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문제 정의
- 방사선치료의 목적은 암을 완치시키고 치료에 따른 부작용을 극소로 하는 데에 있다. 이처럼 이상적인 방사선치료는 충분한 양의 방사선을 종양 부위에만 조사하고 주변의 정상 장기나 조직에는 방사선조사가 되지 않도록 하는 것이다.
- 이에 저자들은 방사선조사에 의해 발생된 식도염을 sucralfate가 완화내지는 예방할 수 있는지 알아보고자 본 실험을 시행하였다.
제안 방법
- 1 : 정상 식도, 2 : 정상상피와 경도의 점막하 층 부종, 3 : 정상상피와 중등도 또는 고도의 점 막하층 부종, 4 : 정상 기저세포층과 광범위한 상 피세포의 미란, 5 : 광범위한 상피세포의 소실과 점막하층의 출혈, 염증소견으로 나누었다.
- 1-a ). 10 Gy 및 20 Gy 방사선 단독조사군에서 방사선 조사후 7일째부터 식도전장에 걸쳐 식도 내강이 좁아지고 경직성을 보였으며 방사선 조사후 14일째는 더욱 진행된 소견이 관찰하였다 ( Fig. 1-b ). 10 Gy 및 20 Gy 방사선조사 -sucralfate병용군에 있어서 정상 대조군과 유사한 소견이 10 Gy 방사선조사 -sucralfate병용군에서 관찰되었으며 (Fig.
- 실험에 사용한 sucralfate는 팩에 들어있는 현탁액으로 흰쥐 30마리에 특수 제작한, 주사기를 이용하여 식도 내에 흰쥐 체중 kg당 500 mg을 경구 투여하였다. sucralfate투여는 실험시작후 희생시킬 때까지 매일 일정한 시간에 동일량을 1회씩 투여하였다. 정상대조군과 sucralfate군은 일정에 따라 희생시켰고 나머지 실험군은 흰쥐를 방사선 조사후 3일, 7일, 14일, 28일째에 각 군당 3 마리씩 희생시켰다.
- 각 군별로 방사선조사후 계획에 따라 경추 탈구로써 희생시킨 다음 부검을 실시하였다. 흉강 및 복강내 병변 발생유무를 확인하되 특히 식도 전장을 적출하여 세밀하게 외관과 점막의 육안적 소견을 관찰하고 절개하여 코르크판에 고정시킨 후 10% 중성 포르말린에 고정하였다.
- 식도 손상의 정도를 객관적으로 평가하기 위하여 Lillemoe들 [15] 이 제시한 방법을 근거로 광학현미경을 이용한 병리조직학적 소견을 평가지 표로 삼았다. 광학현미경에 의한 병리조직학 소견은 두명의 판독의사가 실험과정을 모른 채 모든 조직변화에 대한 손상등급으로 분류하고 이 손상 등급을 통계 처리하였으며 병변의 정도에 따라 5 등급으로 분류한 후 점수화하였다.
- 특히 10 Gy 방사선조사 -sucralfate병용군을 방사선 단독조사군과 비교할 때 sucralfate의 방사선보호 효과를 확인할 수 있었다. 다만 본 연구에서는 단일방사선조사 후에 나타난 체중, 식도조영술 및 조직학적 변화만을 관찰함으로써 sucralfate의 효과를 알아보았다. 그러므로, 향후 이를 임상적으로 적용하기 위해서는 다양한 방사선조사량, 조사방법, sucralfate의 투여 방법, 시기, 용량 등에 대한 다각적인 연구가 이루어져야 할 것으로 사료된다.
- 방사선 조사는 흰쥐를 마취시킨 후( Ketamine®, 2㎎/㎏ ) 앙와위로 흰쥐의 몸체에 맞는 특수 제작한 고정틀에 고정시키고 납 차폐를 제작하여 머리, 복부와 사지를 방사선으로부터 제외시켜 식도가 지나가는 흉부에만 방사선 조사를 받도록 하였다. 방사선 조사는 6 MV 선형가속기 ( Simens, Mevatron MX-2, USA )를 이용하고 선원 중심축 거리는 100 cm, 분당 선 량율 200 cGy로 1회 흉부 전면 ( anteroposterior ) 1문 조사하였다. 흰쥐 체중의 변화를 비교하기 위하여 방사선 조사 전일부터 격일로 흰쥐를 희생 시킬 때까지 체중을 측정하였다 (Table 1).
- 방사선 조사량과 sucralfate 투여량은 임상적용을 가상하여 결정하였으며, 예비실험을 통하여 실험방법의 적합여부를 확인하였다 [13, 14] . 방사선 조사는 흰쥐를 마취시킨 후( Ketamine®, 2㎎/㎏ ) 앙와위로 흰쥐의 몸체에 맞는 특수 제작한 고정틀에 고정시키고 납 차폐를 제작하여 머리, 복부와 사지를 방사선으로부터 제외시켜 식도가 지나가는 흉부에만 방사선 조사를 받도록 하였다. 방사선 조사는 6 MV 선형가속기 ( Simens, Mevatron MX-2, USA )를 이용하고 선원 중심축 거리는 100 cm, 분당 선 량율 200 cGy로 1회 흉부 전면 ( anteroposterior ) 1문 조사하였다.
- 정상대조군과 sucralfate군은 일정에 따라 희생시켰고 나머지 실험군은 흰쥐를 방사선 조사후 3일, 7일, 14일, 28일째에 각 군당 3 마리씩 희생시켰다. 방사선 조사량과 sucralfate 투여량은 임상적용을 가상하여 결정하였으며, 예비실험을 통하여 실험방법의 적합여부를 확인하였다 [13, 14] . 방사선 조사는 흰쥐를 마취시킨 후( Ketamine®, 2㎎/㎏ ) 앙와위로 흰쥐의 몸체에 맞는 특수 제작한 고정틀에 고정시키고 납 차폐를 제작하여 머리, 복부와 사지를 방사선으로부터 제외시켜 식도가 지나가는 흉부에만 방사선 조사를 받도록 하였다.
- 정상대조군은 방사선조사나 약물을 투여하지 않고 생리식염수를 sucralfate투여군과 동일한 방법으로 투여하였다. 방사선조사-sucralfate병용군은 sucralfate ( Ulcermin®, 중외제약, 한국 ) 투여후 30분이내에 방사선 조사를 시행하였고 모든 흰쥐는 실험 시작전 6시간동안 공복상태를 유지하였다. 실험에 사용한 sucralfate는 팩에 들어있는 현탁액으로 흰쥐 30마리에 특수 제작한, 주사기를 이용하여 식도 내에 흰쥐 체중 kg당 500 mg을 경구 투여하였다.
- 방사선조사후 7일, 14일, 28일째에 barium sulfate ( Solotop®, 태준제약, 한국 )를 동일 방법으로 먹인 후 식도촬영을 실시하여 정상대조군, sucralfate군, 10 Gy와 20 Gy 실험군 ( 방사선 단독조사군, 방사선조사-sucralfate병용군 )을 각각 비교하였다.
- 정상대조군, sucralfate군, 실험군 ( 방사선 단독 조사군, 방사선조사-sucralfate병용군 ) 으로 구분하였다. 실험군은 다시 방사선조사량에 따라 10 Gy와 20 Gy군으로 나누었다 (Table 1). 실험동물은 정상대조군과 sucralfate군의 경우 6마리씩, 그리고 나머지 실험군은 각각 12마리씩 배정하였다.
- 실험동물은 암수 구별없이 생후 4-5개월된 체중 200-250 gm의 건강한 흰쥐 Sprague-Dawley 60마리를 이용하였다. 실험동물은 실험 1주일 전부터 온습도가 조절된 동일한 사육조건에서 적응시킨 후 실험을 실시하였다.
- 흉강 및 복강내 병변 발생유무를 확인하되 특히 식도 전장을 적출하여 세밀하게 외관과 점막의 육안적 소견을 관찰하고 절개하여 코르크판에 고정시킨 후 10% 중성 포르말린에 고정하였다. 이들 채취 된 조직은 파라핀에 포매하여 절편을 만든 다음 hematoxylin-eosin 염색을 한 후 현미경 관찰을 하였다. 필요에 따라 periodic acid-Schiff와 같은 특수 염색을 하여 조직변화를 관찰하였다.
- 정상대조군, sucralfate군, 실험군 ( 방사선 단독 조사군, 방사선조사-sucralfate병용군 ) 으로 구분하였다. 실험군은 다시 방사선조사량에 따라 10 Gy와 20 Gy군으로 나누었다 (Table 1).
- sucralfate투여는 실험시작후 희생시킬 때까지 매일 일정한 시간에 동일량을 1회씩 투여하였다. 정상대조군과 sucralfate군은 일정에 따라 희생시켰고 나머지 실험군은 흰쥐를 방사선 조사후 3일, 7일, 14일, 28일째에 각 군당 3 마리씩 희생시켰다. 방사선 조사량과 sucralfate 투여량은 임상적용을 가상하여 결정하였으며, 예비실험을 통하여 실험방법의 적합여부를 확인하였다 [13, 14] .
- 실험동물은 정상대조군과 sucralfate군의 경우 6마리씩, 그리고 나머지 실험군은 각각 12마리씩 배정하였다. 정상대조군은 방사선조사나 약물을 투여하지 않고 생리식염수를 sucralfate투여군과 동일한 방법으로 투여하였다. 방사선조사-sucralfate병용군은 sucralfate ( Ulcermin®, 중외제약, 한국 ) 투여후 30분이내에 방사선 조사를 시행하였고 모든 흰쥐는 실험 시작전 6시간동안 공복상태를 유지하였다.
- 이들 채취 된 조직은 파라핀에 포매하여 절편을 만든 다음 hematoxylin-eosin 염색을 한 후 현미경 관찰을 하였다. 필요에 따라 periodic acid-Schiff와 같은 특수 염색을 하여 조직변화를 관찰하였다.
- 각 군별로 방사선조사후 계획에 따라 경추 탈구로써 희생시킨 다음 부검을 실시하였다. 흉강 및 복강내 병변 발생유무를 확인하되 특히 식도 전장을 적출하여 세밀하게 외관과 점막의 육안적 소견을 관찰하고 절개하여 코르크판에 고정시킨 후 10% 중성 포르말린에 고정하였다. 이들 채취 된 조직은 파라핀에 포매하여 절편을 만든 다음 hematoxylin-eosin 염색을 한 후 현미경 관찰을 하였다.
- 방사선 조사는 6 MV 선형가속기 ( Simens, Mevatron MX-2, USA )를 이용하고 선원 중심축 거리는 100 cm, 분당 선 량율 200 cGy로 1회 흉부 전면 ( anteroposterior ) 1문 조사하였다. 흰쥐 체중의 변화를 비교하기 위하여 방사선 조사 전일부터 격일로 흰쥐를 희생 시킬 때까지 체중을 측정하였다 (Table 1).
대상 데이터
- 실험동물은 암수 구별없이 생후 4-5개월된 체중 200-250 gm의 건강한 흰쥐 Sprague-Dawley 60마리를 이용하였다. 실험동물은 실험 1주일 전부터 온습도가 조절된 동일한 사육조건에서 적응시킨 후 실험을 실시하였다.
- 실험군은 다시 방사선조사량에 따라 10 Gy와 20 Gy군으로 나누었다 (Table 1). 실험동물은 정상대조군과 sucralfate군의 경우 6마리씩, 그리고 나머지 실험군은 각각 12마리씩 배정하였다. 정상대조군은 방사선조사나 약물을 투여하지 않고 생리식염수를 sucralfate투여군과 동일한 방법으로 투여하였다.
- 방사선조사-sucralfate병용군은 sucralfate ( Ulcermin®, 중외제약, 한국 ) 투여후 30분이내에 방사선 조사를 시행하였고 모든 흰쥐는 실험 시작전 6시간동안 공복상태를 유지하였다. 실험에 사용한 sucralfate는 팩에 들어있는 현탁액으로 흰쥐 30마리에 특수 제작한, 주사기를 이용하여 식도 내에 흰쥐 체중 kg당 500 mg을 경구 투여하였다. sucralfate투여는 실험시작후 희생시킬 때까지 매일 일정한 시간에 동일량을 1회씩 투여하였다.
데이터처리
- 실험결과에 따른 통계 처리로 체중의 변화는 다변량분석을 통한 반복측정자료 통계를 이용하였으며, 병리조직학적 소견의 결과는 비모수적 검정 방법으로 분석하였으며 분석에는 Wilcoxon rank-sum test를 이용하였다. p값이 0.
이론/모형
- 식도 손상의 정도를 객관적으로 평가하기 위하여 Lillemoe들 [15] 이 제시한 방법을 근거로 광학현미경을 이용한 병리조직학적 소견을 평가지 표로 삼았다. 광학현미경에 의한 병리조직학 소견은 두명의 판독의사가 실험과정을 모른 채 모든 조직변화에 대한 손상등급으로 분류하고 이 손상 등급을 통계 처리하였으며 병변의 정도에 따라 5 등급으로 분류한 후 점수화하였다.
성능/효과
- 65 gm이였으며 두 군 간의 통계학적 차이는 없었다. 10 Gy 및 20 Gy 방사 선 단독조사군의 평균 체중 증가는 각각 3.1 gm 과 1.6 gm이였으며 이는 정상대조군에 비하여 체중 증가가 매우 떨어진 차이를 보였다 ( p=0.03, p=0.02 ). 또한 10 Gy 및 20 Gy 방사선조사 -sucralfate병용군간의 평균 체중 증가는 각각 4.
- 10 Gy 및 20 Gy 방사선 단독조사군의 식도 병리조직학적 중간 손상등급이 정상군에 비교하여 각각 높았으며 통계학적으로 유의한 차이를 보였다 ( p=0.03, p=0.008 ). 또한 10 Gy 및 20 Gy 방사선조사-sucralfate병용군에서 정상군과 비교시 각각 중간 손상등급이 높았으며 유의한 차이를 보였다 ( p=0.
- 02 ). 10 Gy 방사선 단독조 사군과 10 Gy 방사선조사-sucralfate병용군간의 중간 손상등급을 비교시 방사선 조사후 3일 및 7 일째는 유의한 차이를 보였으나 ( p=0.03, p=0.04 ) 14일 및 28일째는 차이가 없었다. 그리고, 20 Gy 방사선조사후 식도의 중간 손상등급은 20 Gy 방사선 단독조사군과 20 Gy 방사선조사 -sucralfate병용군간에는 방사선 조사후 3일, 7일, 14일, 28일째 모두 차이가 없었다.
- 2) 20 Gy 방사선조사시 방사선 조사후 3일째부터 중등도 또는 고도의 점막하부종 및 점막하출혈, 상피세포의 소실, 염증반응 등이 관찰되었으며 이러한 소견은 방사선 조사후 28일째까지 지속되어 관찰되었다 ( Fig. 2-4a ). 20 Gy 방사선 조사-sucralfate병용군에는 방사선 조사후 3일째부터 20 Gy 방사선 단독조사군과 유사한 조직소견을 보였으며 방사선 조사후 28일째까지 지속적으로 관찰되었다 ( Fig.
- 02 ). 그리고, 10 Gy 및 20 Gy 모두 방사선단독 조사군과 방사선-sucralfate병용군 사이에 있어서는 체중 증가의 차이는 없었다.
- 02 ). 또한 10 Gy 및 20 Gy 방사선조사 -sucralfate병용군간의 평균 체중 증가는 각각 4.1 gm과 2, 8 gm이였으며 정상대조군과 비교시 체중 증가가 떨어지는 차이를 보였다 ( p=0.04, p=0.02 ). 그리고, 10 Gy 및 20 Gy 모두 방사선단독 조사군과 방사선-sucralfate병용군 사이에 있어서는 체중 증가의 차이는 없었다.
- 008 ). 또한 10 Gy 및 20 Gy 방사선조사-sucralfate병용군에서 정상군과 비교시 각각 중간 손상등급이 높았으며 유의한 차이를 보였다 ( p=0.04, p=0.02 ). 10 Gy 방사선 단독조 사군과 10 Gy 방사선조사-sucralfate병용군간의 중간 손상등급을 비교시 방사선 조사후 3일 및 7 일째는 유의한 차이를 보였으나 ( p=0.
- 본 연구에서 10 Gy 방사선 단독조사군과 방사선조사-sucralfate병용군을 비교할 때 방사선에 의한 식도손상 정도가 방사선조사-sucralfate병용군에서 작았으며 방사선조사후 3일과 7일째에는 통계학적인 차이를 나타냈는데 ( p=0.04, 0.03 ) 이는 앞에서 설명한 sucralfate의 다양한 세포 보호 기전에 의해 이루어진 것으로 볼 수 있었다. 즉 방사선조사-sucralfate병용군이 방사선 단독조사군에 비해 비교적 점막의 파괴가 작아 점막재생이 가능하였다고 본다.
- 본 연구의 결과를 살펴볼때 sucralfate는 20 Gy 이하의 한계선량이내에서 흉부 방사선조사시 식 도에 대한 방사선보호제로서 사용이 가능할 것으로 생각되었다. 특히 10 Gy 방사선조사 -sucralfate병용군을 방사선 단독조사군과 비교할 때 sucralfate의 방사선보호 효과를 확인할 수 있었다.
- 이는 양 군간의 조직학적 변화가 비슷했던 것으로 추정할 때 방사선에 의한 점막하부종, 염증세포의 침윤 등의 변화를 sucralfate가 막을 수 없었던 것으로 생각되었다. 특히 식도조영술에서 관찰되었던 7일과 14일째에 방사선 식도염의 소견이 양 군에서 관찰되었던 것과 조직소견 및 조직손상 등급에서도 차이가 없었던 것에서도 알 수 있었다.
후속연구
- 다만 본 연구에서는 단일방사선조사 후에 나타난 체중, 식도조영술 및 조직학적 변화만을 관찰함으로써 sucralfate의 효과를 알아보았다. 그러므로, 향후 이를 임상적으로 적용하기 위해서는 다양한 방사선조사량, 조사방법, sucralfate의 투여 방법, 시기, 용량 등에 대한 다각적인 연구가 이루어져야 할 것으로 사료된다.
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