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문제 정의
- 최근에 저자들은 입원기간을 줄여 환자의 치료협조을 도모하고 복합치료에 따른 전신합병증을 최소화하며, 뇌혈액 장벽의 손상에 의한 항암제 도달에 제한이 적도록 방사선조사 전에 위의 세가지 항암제로 구성된 복합요법을 시행하고 있다. 이에 저자들은 본 교실에서 기존의 치료법이었던 절제술 후의 방사선단독치료법과 최근의 정위적생검에 의한 조직진단 후 항암제-방사선 복합요법에 의한 반응정도와 생존기간을 분석하여 본 치료법의 단기효과와 가능성을 살펴보고자 한다.
제안 방법
- 진단 당시의 요추부 뇌척수액의 세포검사 결과에 관계없이 척수강내 MTX을 주입하였고 치료중 또는 재발시에는 재차확인하였다. MTX 정주와 척추주사 후에는 3~4일간 leucovorin rescue을 주사 또는 경구투여하였고 신독성을 예방하고자 충분한 수분 공급과 소변을 알칼리화하였고 신기능, 간기능, 전해질, 백혈구, 혈소판등의 혈액검사를 주기적으로 모니터링하였다. 심한 종괴효과나 뇌부종이 없고 환자상태가 안정된 경우에 스테로이드는 조직확진시까지 투여하지 않았으며, 항암치료와 방사선치료시에는 필요에 따라 감량 조절하였다.
- 2)에서 균일하고 강하게 조영증강되는 다발성 종괴 병변이 소뇌반구, 안상, 기저핵과 시상에서 관찰되었다. 기저핵 부위의 병변에 대한 정위적생검을 시행한 후 스테로이드와 만니톨로 뇌압을 조절하였고 면역이상이나 전신의 임파종침범 증거는 없었다. 병리조직(Fig.
- 항암치료중 신경학적으로 호전되는 환자는 치료 5주째와 10주째 추적뇌자기공명영상으로 치료반응을 확인하였고, 전뇌방사선치료는 항암요법에 대한 반응과 전신적인 환자상태를 고려하여 곧바로 시행함을 윈칙으로 하였다. 방사선 치료는 일회 180cGy의 선량으로 5주간 25회에 걸쳐 총 4500 cGy를 조사하였고 필요에 따라 원발종양부위에 추가하였다.
- 기저핵 부위의 병변에 대한 정위적생검을 시행한 후 스테로이드와 만니톨로 뇌압을 조절하였고 면역이상이나 전신의 임파종침범 증거는 없었다. 병리조직(Fig. 4)상 악성도가 높은 large cell 유형의 B-림프종으로 확진되어 10주 계획으로 전신항암요법을 시행하였다. 치료시작 약 1주경부터 증상이 호전되었고 5주후의 추적뇌자기공명영상(Fig.
- 치료경험이 적었던 초기에는 8명이 개두술과 종양적출술을 받았으나 최근의 5례는 뇌정위적 생검으로 조직진단하였으며, 면역조직화학 검사로 림프구형을 확인하지 않았던 1례를 제외한 12례가 B-세포 림프종이었다. 병리조직학적 진단상 11례가 악성도가 높은 high grade diffuse large cell의 B-세포 림프종이었고 2명은 diffuse small cell로 판명되었으며, 초기에 각각 비특이적만성염증과 악성희돌기신경세포종으로 진단되었던 2례는 병리조직 슬라이드 재검이 필요하였다. 8명에서 뇌척수액 세포검사를 시행하였으나 측뇌실, 소뇌 및 요추신경근을 동시에 침범한 1례에서만 악성세포가 확인되었다.
- MTX 정주와 척추주사 후에는 3~4일간 leucovorin rescue을 주사 또는 경구투여하였고 신독성을 예방하고자 충분한 수분 공급과 소변을 알칼리화하였고 신기능, 간기능, 전해질, 백혈구, 혈소판등의 혈액검사를 주기적으로 모니터링하였다. 심한 종괴효과나 뇌부종이 없고 환자상태가 안정된 경우에 스테로이드는 조직확진시까지 투여하지 않았으며, 항암치료와 방사선치료시에는 필요에 따라 감량 조절하였다. 항암치료중 신경학적으로 호전되는 환자는 치료 5주째와 10주째 추적뇌자기공명영상으로 치료반응을 확인하였고, 전뇌방사선치료는 항암요법에 대한 반응과 전신적인 환자상태를 고려하여 곧바로 시행함을 윈칙으로 하였다.
- 초기의 원발성 중추신경계 림프종의 치료는 종양절제 후 전뇌방사선 또는 ProMACE-Cytabom(cyclophsphamide, doxorubicin, etoposide, cystosine arabinoside, bleomycin, vincristine, methotrexate, prednisone) 전신항암요법 단독으로 치료하였다. 증례가 많아진 최근에는 임상 및 방사선학적 소견상 의심되면 정위적생검으로 조직진단을 한 후 방사선치료전 정맥 및 척수강내 MTX-based 전신항암요법(Fig.
- 치료반응은 다섯가지로 구분하였는데 조영증강 병소와 뇌척수액 종양세포가 소실되고 스테로이드 투여를 중지한 경우에 완전관해(complete response；CR), 50% 이상의 종양이 사라지고 환자상태가 안정되거나 스테로이드 감량이 가능하면 부분관해(partial response；PR)로 하였으며, 미세반응(minor response；MR)은 종양이 50%미만으로 소실되었으나 스테로이드 감량 가능한 상태이며, 질병안정(stable disease；SD)은 병변의 객관적인 변화가 없는 경우이고 질병악화(progressive disease；PD)는 종양이 커지거나 새로운 병변이 생기는 경우이다.
- 심한 종괴효과나 뇌부종이 없고 환자상태가 안정된 경우에 스테로이드는 조직확진시까지 투여하지 않았으며, 항암치료와 방사선치료시에는 필요에 따라 감량 조절하였다. 항암치료중 신경학적으로 호전되는 환자는 치료 5주째와 10주째 추적뇌자기공명영상으로 치료반응을 확인하였고, 전뇌방사선치료는 항암요법에 대한 반응과 전신적인 환자상태를 고려하여 곧바로 시행함을 윈칙으로 하였다. 방사선 치료는 일회 180cGy의 선량으로 5주간 25회에 걸쳐 총 4500 cGy를 조사하였고 필요에 따라 원발종양부위에 추가하였다.
대상 데이터
- 1991년 6월부터 2000년 3월까지 개두술 및 정위적생검으로 조직진단된 원발성 중추신경계림프종 환자는 13명으로 임상 및 검사실 소견상 면역장애는 없었으며, 병리진단 후 전신임파종 유무확인을 위한 흉복부 및 골반 전산화 단층촬영, 전신골주사, 안과검사 및 골수생검상 정상이었다.
- 62세의 남자로 최근 약 2개월 동안 점차 심해지는 두통, 의식혼돈, 우측반신마비를 호소하여 촬영한 뇌자기공명영상(Fig. 2)에서 균일하고 강하게 조영증강되는 다발성 종괴 병변이 소뇌반구, 안상, 기저핵과 시상에서 관찰되었다. 기저핵 부위의 병변에 대한 정위적생검을 시행한 후 스테로이드와 만니톨로 뇌압을 조절하였고 면역이상이나 전신의 임파종침범 증거는 없었다.
- 2. A 62-year-old immunocompetent man with primary central nervous system lymphoma in the basal ganglia, suprasellar, and cerebellum. Gadolinium-enhanced transaxial T1-weighted images obtained before stereotactic biopsy showing homogenous strong enhancing multiple lesions with minimal mass effect.
이론/모형
- 병리조직학적 진단은 R.E.A.L(Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasm) 분류기준에 따랐고 림프종 세포의 T 또는 B-아형은 leukocyte common antigen(LCA), Pan-T, Pan-B에 대한 단클론항체를 이용한 세포면역화학염색으로 구분하였다.
- 따라서 복합치료법의 시도에서는 무엇보다 효과적이고 독성이 덜한 약제의 선택이 필요한 것으로 보인다. 저자들의 시도는 이런 난점에 초점을 두어 Freilich등이 고령 환자에서 시도하였던 프로토콜을 토대로 하였다.원발성 중추신경계 림프종의 치료예후는 조직학적 등급, 림프종 유형, Karnofsky performance status, 나이, 총 방사선선량, 병변의 다발성 여부, 화학요법유무, 면역상태등에 의존된다8)9)20)23).
성능/효과
- 방사선단독 치료군 중 종양부위에 선량을 추가하였던 1례에서 뇌실 주변의 미만성 백색변성이 관찰되었으나 가장 오래 생존하였다. 복합치료군에서 1례는 항암치료 중 심한 과립구 감소를 보여 치료간격을 연장하였고 방사선 조사후에는 무월경과 청력소실이 있었으며, 1례에서는 일과성의 간염소견이 관찰되었고, 1례는 대퇴골두의 무혈성괴사가 병발하였으나 5례 모두 신기능은 정상으로 유지되었다.
- 그 동안 과소평가되었던 방사선신경독작용은 약 30%로 높게 추정되나 방사선학적 뇌위축 및 백질변성과 임상증상과의 일치는 확실하지 않다10). 본 연구에서는 조직진단 후 방사선 단독치료만을 받은 5례의 경우 평균 20개월의 생존기간을 보여 기존의 보고와 비슷하였으며 원발병소에 추가선량을 조사한 1례가 가장 오랫동안 재발하지 않았으나 미만성 뇌백질변성을 보였다. 특히 미만성 뇌백질변성의 경우 MTX 항암치료와 병합시에는 빈도가 많아지므로 보다 주의를 요한다.
- 생검에 의한 조직진단 후 추가치료를 거부하여 스테로이드에만 의존하였던 1례는 폐렴이 합병되어 5개월만에 사망하였다. 수술 후 방사선치료를 완료한 5명의 생존기간은 평균 20(2~40)개월이었으며 3명은 완전관해 2명은 부분관해에 도달하였으나 모두 일차종양부위에서 재발하였다.
- 생검에 의한 조직진단 후 추가치료를 거부하여 스테로이드에만 의존하였던 1례는 폐렴이 합병되어 5개월만에 사망하였다. 수술 후 방사선치료를 완료한 5명의 생존기간은 평균 20(2~40)개월이었으며 3명은 완전관해 2명은 부분관해에 도달하였으나 모두 일차종양부위에서 재발하였다. 초기에 ProMACE-Cytabom 항암치료를 받았던 2명은 도중 치료를 포기하였으며 종양이 진행되어 진단 후 8개월과 9개월간 생존하였다.
- 2(22~72)세였다. 입원시 주증상은 두개강내압상승에 의한 의식장애와 두통, 국소신경학적 결손증상, 간질발작이었고 평균 증상지속기간은 3.1(1~10)개월이었으며 치료 시작전 중앙 KPS(Karnofsky Performance Scale)는 70이었다 (Table 1).
- 1)을 시행하고 있다. 진단 당시의 요추부 뇌척수액의 세포검사 결과에 관계없이 척수강내 MTX을 주입하였고 치료중 또는 재발시에는 재차확인하였다. MTX 정주와 척추주사 후에는 3~4일간 leucovorin rescue을 주사 또는 경구투여하였고 신독성을 예방하고자 충분한 수분 공급과 소변을 알칼리화하였고 신기능, 간기능, 전해질, 백혈구, 혈소판등의 혈액검사를 주기적으로 모니터링하였다.
- 3A)에서 종양은 거의 소실되었으며 척수강내 MTX 주입은 8주째에 1회만 실시하였다. 치료도중 일시적인 간효소치의 증가, 백혈구의 감소, 구강진균증이 있었으나 치료종결 후의 촬영(Fig. 3B)에서 완전관해를 보았으며 바로 전뇌방사선 치료를 시작하였다. 5주간의 전뇌방사선치료 후 재발없이 통원중이다.
- 4)상 악성도가 높은 large cell 유형의 B-림프종으로 확진되어 10주 계획으로 전신항암요법을 시행하였다. 치료시작 약 1주경부터 증상이 호전되었고 5주후의 추적뇌자기공명영상(Fig. 3A)에서 종양은 거의 소실되었으며 척수강내 MTX 주입은 8주째에 1회만 실시하였다. 치료도중 일시적인 간효소치의 증가, 백혈구의 감소, 구강진균증이 있었으나 치료종결 후의 촬영(Fig.
- 그러나 위 시도는 많은 합병증을 가지고 있어 개선이 요구되고 있다. 항암-방사선 병합치료로 중앙생존기간이 평균 42개월로 과거의 다른 치료법보다 훨씬 늘어났고 재발기간도 연장되었다. 그러나 병합치료에 따른 후기지연성 신경독작용의 위험성이 높아 항암제재와 방사선용량의 결정이 어렵고 전신장기, 뇌내, 신경축등에 재발시에는 다른 치료법의 선택이 용이하지 않은 난점이 있다2)5)6)14)19).
후속연구
- 임상양상과 방사선학적 소견상 원발성 중추신경계 림프종의 가능성이 높은 경우에는 조기에 정위적생검에 의한 병리조직진단을 시행하고 항암제 및 전뇌방사선조사에 의한 복합요법으로 적극 치료한다면 재발까지의 시간과 생존기간을 연장할 수 있을 것이다. 동시에 본 치료법의 효과와 합병증에 대한 결과는 보다 많은 경험과 장기적인 임상추적이 필요할 것으로 판단되며 재발한 경우의 치료적 접근에 대한 임상연구가 필요할 것으로 보인다.
- 재발시의 주치료는 항암제이며 약물선택은 이전의 치료에서 사용된 약물과 재발부위에 따라 결정해야 한다. 본 연구에서도 방사선단독 치료군에서 짧은 기간내에 종양재발이 문제가 되었으며 병합치료군에서는 질병의 진행지연과 생존이 보다 길 것으로 생각되나 장기적인 효과와 예후는 세심한 추적관찰을 요할 것이다.
- 특징적으로 뇌량, 뇌실주위의 심부백질, 시상, 기저핵등에 경계가 명확하고 균일하게 조영증강되며 부종과 종괴효과가 경한 병변으로 나타나나 면역상태, 조직학적 유형, 종양의 괴사정도등에 따라 비특이적이거나 다발성으로도 생기므로 방사선학적 감별진단에 주의해야 한다13)14)18)20). 본 연구에서처럼 임상적경과나 방사선학적 소견이 다발성경화증, 급성탈수초성질환, 결핵종, 바이러스성 뇌염, 전이성뇌종양, 뇌경색, 만성육아종성 등으로 오인될 수 있으므로 조기진단과 치료에 주의를 요하며, 특히 타장기의 악성종양으로 치료를 받은 환자에서 조직학적 확인없이 쉽게 전이암으로 판단하여 치료를 포기하는 일이 없어야 할 것이다.
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