In clinical setting, treatment-refractoriness, medication induced tardive dyskinesia and amenorrhea in chronic schizophrenia are frequently problematic. However, there are few guideline solving these problem available to clinicians. The goal of this study was collecting clinical data on clinical eff...
In clinical setting, treatment-refractoriness, medication induced tardive dyskinesia and amenorrhea in chronic schizophrenia are frequently problematic. However, there are few guideline solving these problem available to clinicians. The goal of this study was collecting clinical data on clinical effectiveness and predictors of response of switching to olanzapine. We attempted to switch to olanzapine from risperidone and clozapine in chronic 31(risperidone 17, clozapine 14) schizophrenia and schizoaffective disorder patients suffering from sustained symptoms, weekly blood monitoring, medication induced tardive dyskinesia and amenorrhea. Previous antipsychotics dosage was gradually decreased for 2 or 3weeks, at the same time olanzapine dosage was gradually increased. At baseline, after 1 week, after 2 weeks and after 4 weeks we checked Brief Psychiatric Rating Scale, Clinical Global Impression Scale, Sympson-Angus Rating Scale, Barnes Akathisia Rating Scale and followed up after 12 months. Successful switch after 4 weeks was achieved in 25 patients(clozapine 9(64.2%), risperidone 16(94.1%)). Overall, mean BPRS and CGI scores increased significantly. Successful maintenance after 12 months was achieved in 17 patients(clozapine 5(35.7%), risperidone 12(70.5%)). Overall, mean BPRS and CGI scores increased significantly too. Switching to olanzapine from other atypical antipsychotics is recommendable in chronic schizophrenia with treatment refractoriness and drug induced side effect.
In clinical setting, treatment-refractoriness, medication induced tardive dyskinesia and amenorrhea in chronic schizophrenia are frequently problematic. However, there are few guideline solving these problem available to clinicians. The goal of this study was collecting clinical data on clinical effectiveness and predictors of response of switching to olanzapine. We attempted to switch to olanzapine from risperidone and clozapine in chronic 31(risperidone 17, clozapine 14) schizophrenia and schizoaffective disorder patients suffering from sustained symptoms, weekly blood monitoring, medication induced tardive dyskinesia and amenorrhea. Previous antipsychotics dosage was gradually decreased for 2 or 3weeks, at the same time olanzapine dosage was gradually increased. At baseline, after 1 week, after 2 weeks and after 4 weeks we checked Brief Psychiatric Rating Scale, Clinical Global Impression Scale, Sympson-Angus Rating Scale, Barnes Akathisia Rating Scale and followed up after 12 months. Successful switch after 4 weeks was achieved in 25 patients(clozapine 9(64.2%), risperidone 16(94.1%)). Overall, mean BPRS and CGI scores increased significantly. Successful maintenance after 12 months was achieved in 17 patients(clozapine 5(35.7%), risperidone 12(70.5%)). Overall, mean BPRS and CGI scores increased significantly too. Switching to olanzapine from other atypical antipsychotics is recommendable in chronic schizophrenia with treatment refractoriness and drug induced side effect.
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문제 정의
본 연구는 DSM-Ⅵ 진단 기준에 의거 정신분열병과 분열형 정동 장애의 진단으로 risperidone과 clozapine을 복용하고 있는 만성적 경과의 환자들 중 치료반응이 부분적이거나 정기적인 혈액 검사, 지연성 운동장애, 무월경 등으로 약물 순응도에 문제가 있는 환자들을 대상으로 olanzpaine으로 교체를 시도한 연구이다.
제안 방법
교체 당시 clozapine 복용량이 300mg/day 이상인 경우는 제 1 주에 clozapine 용량을 1/2로 감량하고 olanzapine을 5mg/day을 투여하였고, 제 2 주에 clozapine 용량을 다시 1/2로 감량하여 본래 용량의 1/4을 투여하고 olanzapine은 10mg/day을 투여하였으며, 제 3 주부터는 olanzapine만 20mg/day을 투여하였다.
교체 당시 clozapine 복용량이 300mg/day 이하인 경우는 제 1 주에 clozapine 용량을 1/2로 감량하고 olanzapine을 5mg/day을 투여하였고, 제 2 주에 clozapine 용량을 다시 1/2로 감량하여 본래 용량의 1/4을 투여하고 olanzapine은 10mg/day을 투여하였으며, 제 3 주부터는 olanzapine 10mg/day을 투여하고 환자의 증상에 따라 증감을 고려하도록 하였다.
교체 당시 risperidone 복용량이 4mg/day 이상인 경우는제 1 주에 risperidone 용량을 1/2로 감량하고 olanzapine을 5mg/day을 투여하였고, 제 2 주에는 olanzapine 10mg/day, 그리고 제 3 주부터는 olanzapine 20mg/day을 투여하였다.
교체 당시 risperidone 복용량이 4mg/day 이하인 경우는 제 1 주에 risperidone 용량을 1/2로 감량하고 olanzapine을 5mg/day을 투여하였고, 제 2 주부터는 olanzapine 10mg/day을 투여 유지하도록 하였으며, 제 3 주부터는 환자의 증상에 따라 증감을 고려하도록 하였다.
약물 교체에 따른 임상 증상의 변화 및 부작용의 평가는 첫 방문시 기준 평가를 시행하고 1주, 2주, 4주 후와 약 12개월 후에 실시하였다. 교체 반응을 평가하기 위해서 각 항목당 0점에서 6점을 부여하는 BPRS와 1점에서 7점을 부여하는 CGI를 사용하였다. 교체 이후의 부작용을 평가하기 위해서는 Barnes 좌불안석 평가척도(Barnes Akathisia Rating Scale), Simpson-Angus 평가척도(Simpson-Angus Rating Scale)를 사용하였고, 이와 함께 주관적으로 환자가 호소하는 문제를 따로 보고하도록 하였다.
교체 방법은 기존의 약물을 감량하면서 olanzapine을 추가, 증량하는 방법을 사용하였다. Ahmed등(1998)은 clozapine 투여를 갑자기 중단하여 운동장애가 나타난 증례를 보고하면서 이와 함께 자율신경계 이상과 기존 증상의 악화를 주의할 것 등을 제안하였으나, 아직까지 비정형 항정신병약물의 효과적인 감량과 교체 방법에 대한 연구는 결론적이지 못하다.
약물 교체에 따른 임상 증상의 변화 및 부작용의 평가는 첫 방문시 기준 평가를 시행하고 1주, 2주, 4주 후와 약 12개월 후에 실시하였다. 교체 반응을 평가하기 위해서 각 항목당 0점에서 6점을 부여하는 BPRS와 1점에서 7점을 부여하는 CGI를 사용하였다.
부분적인 약물 반응의 기준은 단순정신과적 평가척도[0∼6](Brief Psychiatric Rating Scale:BPRS)에서 25점 이상인 경우와 전반적 임상양상[1∼7](Clinical Global Impression:CGI) 3점 이상인 경우로 하였는데, 이는 Jaeger 등의 연구에서 외래 환자의 평균과 표준편차를 참고한 것이다(김창윤 1988). 약물 부작용과 순응도면에 있어서는 정기적인 혈액검사, 진정, 타액분비, 지연성 운동장애 등의 문제에 관한 환자의 주관적인 호소와 임상가의 판단에 따라 결정하였다.
이에 저자들은 clozapine과 risperidone을 사용하고 있는 만성정신분열병 환자 중에서 약물 치료 반응이 부분적인 환자, 정기적인 혈액검사, 지연성 운동장애, 무월경 등의 약물 부작용으로 인해 약물 순응도에 문제가 있는 환자들을 대상으로 olanzapine으로 교체를 시도하고, 12개월간 추적 관찰하여 그 효과와 내약성을 평가하였다.
대상 데이터
1999년 12월부터 2000년 5월까지 고려대학교 구로병원 정신과에서 정신장애 진단통계편람 제 4 판(DSM-Ⅳ)(American psychiatric Association 1994)기준에 의거 정신분열병과 분열정동장애의 진단으로 외래 통원 치료나 입원 치료한 18세 이상의 환자 중 clozapine과 risperidone에 반응이 부분적이거나 약물 부작용으로 인해 약물 순응도에 문제가 있는 환자 31명을 대상으로 하였다. 부분적인 약물 반응의 기준은 단순정신과적 평가척도[0∼6](Brief Psychiatric Rating Scale:BPRS)에서 25점 이상인 경우와 전반적 임상양상[1∼7](Clinical Global Impression:CGI) 3점 이상인 경우로 하였는데, 이는 Jaeger 등의 연구에서 외래 환자의 평균과 표준편차를 참고한 것이다(김창윤 1988).
7%인 21명의 환자는 치료불응성이 교체의 이유였다. 6명의 환자는 무월경, 2명은 지연성 운동장애의 부작용을 가지고 있는 환자였으며 두 경우 모두 risperidone을 복용하던 환자였다(표 2).
대상환자의 71.9%인 23명이 정신분열병, 편집형으로 진단된 환자였고, 평균 유병기간은 9.7±4.9년이였다.
환자 군 중 clozapine을 복용하던 환자는 14명, risperidone을 복용하던 환자는 17명이였다. 각 약물 군간을 비교해보면 risperidone을 사용한 군이 유의하게 여자 대상자가 많았다.
데이터처리
0을 이용하였다. 분석방법은 clozapine 군과 risperidone을 비교함에 있어서는 independent-samples t-test중 비모수적 방법인 Mann-WhitneyU-test를 사용하였으며, BPRS와 CGI를 평가함에 있어 기준점과 교체완료 시점인 4주 후, 기준점과 12개월 후를 각각 paired-samples t-test 중 비모수적 방법인 Wilcoxon Signed Ranks test를 이용하여 비교하였다. 성공적으로 교체한 군과 실패한 군을 Chi-square test를 통하여 그 예측인자가 있는지 찾아보았다.
성공적으로 교체 및 유지가 이루어진 환자 군과 실패한 군에 대하여 Chi-square test를 통한 교차분석으로 그 예측인자가 있는지 확인하였다. 교체 전 진단, 유병 기간, 교체 이유, 교체 전 약물 사용 기간과 약물의 용량을 분석하였으나 본 연구에서 통계적으로 유의한 예측인자를 찾지 못하였다.
분석방법은 clozapine 군과 risperidone을 비교함에 있어서는 independent-samples t-test중 비모수적 방법인 Mann-WhitneyU-test를 사용하였으며, BPRS와 CGI를 평가함에 있어 기준점과 교체완료 시점인 4주 후, 기준점과 12개월 후를 각각 paired-samples t-test 중 비모수적 방법인 Wilcoxon Signed Ranks test를 이용하여 비교하였다. 성공적으로 교체한 군과 실패한 군을 Chi-square test를 통하여 그 예측인자가 있는지 찾아보았다. 유의 수준은 p-value를 0.
이론/모형
교체 반응을 평가하기 위해서 각 항목당 0점에서 6점을 부여하는 BPRS와 1점에서 7점을 부여하는 CGI를 사용하였다. 교체 이후의 부작용을 평가하기 위해서는 Barnes 좌불안석 평가척도(Barnes Akathisia Rating Scale), Simpson-Angus 평가척도(Simpson-Angus Rating Scale)를 사용하였고, 이와 함께 주관적으로 환자가 호소하는 문제를 따로 보고하도록 하였다.
성능/효과
12개월 추적한결과 clozapine 군 5명(35.7%), risperidone 군 12명(70.5%)이 유지되고 있었다.
12개월 후 다시 대상 환자들을 추적한 결과 olanzapine으로 유지되고 있는 환자는 54.8%인 17명이였다. clozapine 군은 35.
13명 중 8명은 교체 후 유지에 성공한 경우로 risperidone 군이 5명, clozapine 군이 3명이였으며, 모두 Simpson Angus평가척도과 Barnes 좌불안석 평가척도에서 이전 약물 사용 복용시 보다 감소되는 경향이였다(그림 1, 2).
55로서 통계적으로 의미 있게 감소하였다(표 3, 4). BPRS 변화는 2주째부터 유의한 호전을 보인 risperidone 군이 clozapine 군에 비해서 분명하였고, 같은 clozapine 군에서도 CGI가 BPRS에 비해서 뚜렷이 호전되었다.
Clozapine 군 14명, risperidone 군 17명, 모두 31명의 환자에서 교체가 시도되었으며, clozapine 군 9명(64.2%), risperidone 군 16명(94.1%)이 4주간의 일정을 완료하였다.
68 이였다. 각각의 척도는 교체 직후와 교체 12개월 모두 기준점에 비하여 통계적으로 유의한 변화를 보였다. risperidone 군 12명과 clozapine 군 5명의 척도 점수 변화는 모두 기준점에 비하여 유의한 수준이였다(표 5, 6).
결론적으로 clozapine과 risperidone에 반응이 부분적이고 부작용으로 인해 순응도가 떨어지는 환자에서 olanzapine은 좋은 반응을 기대할 수 있는 항정신병 약물이다.
5%인 12명이 유지되고 있었다. 교체 완료 후 12개월 간 clozapine 군과 risperidone 군 각각 4명씩이 olanzapine을 유지하여 안정된 상태로 지내는데 실패하였다.
교체에 성공한 환자군의 BPRS와 CGI는 의미 있게 감소하였으며, BPRS 변화는 risperidone 군이 clozapine 군에 비해서 분명하였고, 같은 clozapine 군에서도 CGI가 BPRS에 비해서 뚜렷이 호전되었다. 한편 Henderson등(1998)과 Sanders 등(1999)은 clozpaine에서 교체하는 경우 BPRS가 기대보다 호전되지 않는다고 하였는데, 본 연구와는 반응군을 판단에 있어 차이가 있어 나타난 결과로 보인다.
교체에 성공한 환자군의 기준점과 4주 후의 BPRS 점수는 각각 30.45±8.12와 27.00±6.44였으며, 같은 시점의 CGI 점수는 4.68±2.07, 3.16±0.55로서 통계적으로 의미 있게 감소하였다(표 3, 4).
Risperidone과 olanzapine은 이전의 많은 연구들에서 비슷한 정도의 효과와 내약성을 갖는 것으로 보고되고 있으며, 오히려 비용 면에서 risperidone이 유리하다는 연구도 있다(Rabinowitz등 2000). 본 연구에서 두 약물의 직접 비교는 이루어지지 않았으나, risperidone 군 17명 중 8명(47%)이 무월경과 지연성 운동장애 등의 약물학적 부작용으로 인하여 교체를 시도하여 12개월 후 유지된 12명(70.5%)의 환자에서 임상효과의 유의성을 확인함으로써 risperidone에 치료 불응적이거나 부작용으로 인한 순응도에 문제가 있을 때 olanzapine으로 교체가 대안이 될 수 있음을 보여주었다고 할 수 있다.
예측인자 분석에서는 뚜렷한 결론을 도출할 수 없었으나 risperidone에서 olanzapine으로 교체하는 것이 clozapine에서 olanzapine으로 교체보다 성공할 가능성이 높음을 간접적으로 확인할 수 있었다.
후속연구
성공적으로 교체 및 유지가 이루어진 환자 군과 실패한 군에 대하여 Chi-square test를 통한 교차분석으로 그 예측인자가 있는지 확인하였다. 교체 전 진단, 유병 기간, 교체 이유, 교체 전 약물 사용 기간과 약물의 용량을 분석하였으나 본 연구에서 통계적으로 유의한 예측인자를 찾지 못하였다. 다만 교체 전 사용한 약물의 종류는 경계역의 유의성(p=0.
Simpson-Angus 평가척도과 Barnes 좌불안석 평가척도에서는 전반적으로 감소되는 결과를 보였다. 그러나 3명의 경우 교체 및 유지 실패의 원인이 되었는데 이는 이전 약물의 감량 효과인지 olanzapine의 영향인지 명확하지 않아 더욱 연구가 필요하다.
교체에 실패한 clozapine 군의 경우 증상의 악화가 주된 원인이였으며, 이는 Littrell등(2000)과 Henderson등(1998)의 연구와 일치되는 소견이다. 이는 clozapine 감량에 의한 효과로 생각되며, olanzapine 용량을 빠르게 증량하는 교체방법이 보다 나은 교체율을 보일 가능성이 있으므로 추가연구가 필요하다고 하겠다.
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