[논문]Butolphanol tartrate 함유 구강점막 점착성 [P(AA-co-PEGMM)] 공중합체 필름의 평가

김준식; 한건

doi:10.4333/kps.2002.32.1.001

Butolphanol tartrate 함유 구강점막 점착성 [P(AA-co-PEGMM)] 공중합체 필름의 평가
Evaluation of buccal mucoadhesive [P(AA-co-PEGMM)] copolymer films containing butorphanol tartrate 원문보기

藥劑學會誌 = Journal of Korean pharmaceutical sciences, v.32 no.1, 2002년, pp.1 - 6

Abstract ▼ AI-Helper

The mucoadhesive characteristics of [P(AA-co-PEGMM)] films by estimating the glass transition temperature $(T_g)$, analyzing surface energy and studying FT-IR was previously reported. In this study, the possibility of buccal mucoadhesive dosage form of [P(AA-co-PEGMM)] films by mucoadhesive force measurements and dissolution tests were also investigated. Mucoadhesiveness of [P(AA-co-PEGMM)] films was compared with cr-PAA and cr-PEGMM films crosslinked with 3% ethyleneglycol dimethacrylate (EGDMA). The buccal mucoadhesive force of [P(AA-co-PEGMM)] films increased with increasing content of PEGMM. [P{AA-co-PEGMM (18 mole%)}] films showed a significantly greater mucoadhesiveness than cr-PAA and cr-PEGMM films. The mucoadhesive force measured in normal saline (pH 5.0) was higher than that measured in phosphate buffer (pH 6.8) because of the pH dependence of hydrogels with carboxyl ions within the PAA. Moreover, the mucoadhesive force of [P{AA-co-PEGMM (18 mole%)}] films was at maximum after 2 hr attachment of buccal mocosa and it was maintained over $1\;N/cm^2$ for up to 10 hr. In dissolution studies, the release of butorphanol tartrate from [P(AA-co-PEGMM)] films increased with increasing PEGMM content, and films prepared with 18 mole% PEGMM gave almost zero order release kinetics.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

본 연구에서는 opioid receptor의 Kappa 수용체에 작용하여 진통효과가 있으며 morphine 유도체 중 탐닉성이 적어 널리 사용되고 있는 butorphanol tartrate의 구강점막 점착성[P(AA-co-PEGMM)] 필름제에 대한 연구를 수행하였다. 즉 전보⁷⁾에서 유리전이온도측정, 접촉각 측정, 수화시험 및 ATR-FTIR를 통해 [P(AA-co-PEGMM)] copolymer film의 점막점착 특성을 규명한 데 이어 본 연구에서는 이들의 구강점막 점착제제로의 이용 가능성을 점착력 시험 및 약물 방출시험을 통하여 검토하였다.
즉 전보⁷⁾에서 유리전이온도측정, 접촉각 측정, 수화시험 및 ATR-FTIR를 통해 [P(AA-co-PEGMM)] copolymer film의 점막점착 특성을 규명한 데 이어 본 연구에서는 이들의 구강점막 점착제제로의 이용 가능성을 점착력 시험 및 약물 방출시험을 통하여 검토하였다.

제안 방법

Butorphanol tartrate 필름의 제조-[P(AA-co-PEGMM)]필름과 cr-PAA 필름 1 g을 10μg/n외 butorphanol tartrate 용액 5ml에서 10시간 동안 팽윤시킨 후 실온에서 24간동안 건조시켜 필름 1 g당 약 30μg의 butorphanol tartrate를 함유하도록 했다. 단, cr-PEGMM 필름은 수화력이 낮기 때문에 butorphanol tartrate 용액의 농도를 높여 20μg/ml에서 팽윤시켰다.
그중 75μl를 취하여 HPLC로 정 량하여 butorphanol tartrate의 용출률을 계산하였다. [P(AA-co-PEGMM)] 필름 (3O㎍/g films)로부터 약물의 방출은 PEGMM의 농도를 3~18 mole%로 변화시켜[P(AA-co-PEGMM)] 필름을 제조하고, PEGMM의 함량 변화에 따른 butorphanol tartrate의 방출을 관찰하였다. 또한 [P(AA-co-PEGMM)] 필름으로부터 약물 방출에 대한 시험액의 pH의 영향을 관찰하기 위해 PEGMM의 함량을 18 mole%로 고정하고 용출시험액의 pH가 1.
[P(AA-co-PEGMM)], cr-PAA 및 cr-PEGMM 필름의 구강 점막 점착력 비교-착력 측정은 지름 2 cm의 원형 아크릴판 두개에 cyanoacrylate 접착제를 사용하여 구강점막을 각각 접착시킨 후 필름을 사이에 끼워 INSTRON^®(Model 4400, Instron Co., U.S.A)을 사용하여 측정하였다. 즉 구강 점막은 미리 실험 전에 5분 동안 pH 6.
구강점막점착력에 미치는 점착 매개용매 pH의 영향-필름의 점막점착력에 대한 매개 용매 pH의 영향을 검토하기 위해 다양한 pH(pH 1.5, pH 3.0, pH 5.0, pH 6.8)의 인산염 완충액에서 미리 수화시킨 [P(AA-co-PEGMM(18 mole%)}] 필름의 구강점막 점착력을 측정하여 비교하였다.
시험액은 시간별로 200μl를 채취하여 멤브레인 필터로 여과하였다. 그중 75μl를 취하여 HPLC로 정 량하여 butorphanol tartrate의 용출률을 계산하였다. [P(AA-co-PEGMM)] 필름 (3O㎍/g films)로부터 약물의 방출은 PEGMM의 농도를 3~18 mole%로 변화시켜[P(AA-co-PEGMM)] 필름을 제조하고, PEGMM의 함량 변화에 따른 butorphanol tartrate의 방출을 관찰하였다.
[P(AA-co-PEGMM)] 필름 (3O㎍/g films)로부터 약물의 방출은 PEGMM의 농도를 3~18 mole%로 변화시켜[P(AA-co-PEGMM)] 필름을 제조하고, PEGMM의 함량 변화에 따른 butorphanol tartrate의 방출을 관찰하였다. 또한 [P(AA-co-PEGMM)] 필름으로부터 약물 방출에 대한 시험액의 pH의 영향을 관찰하기 위해 PEGMM의 함량을 18 mole%로 고정하고 용출시험액의 pH가 1.5, 4.0 및 6.8 인산염완충액에서 약물 용출율을 측정, 비교하였다. 이외에도 cr-PAA 및 cr-PEGMM 필름으로부터 butor phanol taitiate(30 gg/g films)의 용출시험을 pH 6.
5N의 힘과 5 mm/min의 속도로 5분 동안 접촉시키고 48시간 동안 시간 경과에 따른 필름의 점막점착력 변화를 측정하였다. 또한 필름의 수화시간이 점막점착력에 미치는 영향을 알아보기 위해[P{AA-co-PEGMM(18 mole%))] 필름을 구강점막에 부착하기 전 pH 6.8 인산염완충액에서 수화시간을 5분에서 120분까지 다양하게 하여 점착력을 측정한 후 점착력 세기를 비교하였다.
8 인산염완충액에서 10분 동안 수화시킨 후 아크릴판에 부착한 구강점막 사이에 넣고 점착력을 측정하였다. 이때 초기압력은 0.5N/cm², 초기접촉시간은 5 min, 속도는 5mm/min으로 하였으며 필름의 점막 점착력은 점막과 필름의 점착을 떼어내는 데 필요한 힘으로 평가하였다.⁹⁾
8 인산염완충액에서 약물 용출율을 측정, 비교하였다. 이외에도 cr-PAA 및 cr-PEGMM 필름으로부터 butor phanol taitiate(30 gg/g films)의 용출시험을 pH 6.8 인산염 완충액 (37℃)에서 시행하고 [P{AA-co-PEGMM(18 mole%))] 필름의 경우와 비교 검토하였다.
A)을 사용하여 측정하였다. 즉 구강 점막은 미리 실험 전에 5분 동안 pH 6.8 인산염 완충액에 담가두었다가 사용하였으며, 전보⁷⁾의 방법으로 제조한 두께 1 cm의 [P(AA-co-PEGMM)], cr-PAA 및 cr-PEGMM 필름은 미리 37℃, pH 6.8 인산염완충액에서 10분 동안 수화시킨 후 아크릴판에 부착한 구강점막 사이에 넣고 점착력을 측정하였다. 이때 초기압력은 0.
필름으로부터 butorphanol tarhate의 용출시함-필름으로부터 butorphanol tartrate의 용출시험은 대한약전 제7 개정의 용출시험 규정에 따라 회전검체통법을 써서 시행하였으며, 시험조건은 37±0.5℃, lOOrpm에서 필름 1 g을 pH 6.8 인산염 완충액 500 ml에 넣고 용출시험을 하였다. 시험액은 시간별로 200μl를 채취하여 멤브레인 필터로 여과하였다.
필름의 구강점막 점착력의 지속성-막점착력 효과의 지속성을 알아보기 위해 PEGMM 함유 [P{AA-co-PEGMM (18 mole%)}] 필름을 실온에서 일정기간 (1일, 1주, 2주, 5 주, 8주) 동안 방치 후 점착력 변화를 측정하였다.
필름의 점막점착 후 시간 경과에 따른 점착력의 변화[P(AA-co-PEGMM(18 mole%)}] 필름을 0.5N의 힘과 5 mm/min의 속도로 5분 동안 접촉시키고 48시간 동안 시간 경과에 따른 필름의 점막점착력 변화를 측정하였다. 또한 필름의 수화시간이 점막점착력에 미치는 영향을 알아보기 위해[P{AA-co-PEGMM(18 mole%))] 필름을 구강점막에 부착하기 전 pH 6.

대상 데이터

Butorphanol tartrate(경동제약, Korea)는 약전품을 사용하였다. 또한 tetramethyl ammonium hydroxide(TMAH, Aldrich Chem.

이론/모형

Butorphanol tartrate의 HPLC에 의한 정량-Butor phanol tartrate의 정량은 Willey¹⁰⁾의 HPLC에 의한 정량법을 개량하여 사용하였다. HPLC는 Jasco Co.
유속은 l.OmVmin, 파장은 excitation =223 nm, emission=329 nm로 하였고 정량은 절대검량선법을 이용하여 구했으며 이때 butorphanol tartrate의 유지시간은 약 11.2분이었다.
단, cr-PEGMM 필름은 수화력이 낮기 때문에 butorphanol tartrate 용액의 농도를 높여 20μg/ml에서 팽윤시켰다. 필름내로 약물의 봉입은 필름 합성시 고온에 의한 약물의 파괴를 방지하기 위하여 필름 합성후 soaking 방법을 썼다.

성능/효과

1. [P(AA-co-PEGMM)] 필름의 구강점막 점착력은 PEGMM이 증가할수록 증가하였으며 특히, [P{AA-co-PEGMM(18 mole%)에 필름의 점착력은 cr-PAA보다 3.2배 높았으며 cr- PEGMM에 비해 약간 높게 나타났다.
11) [P(AA-co-PEGMM)] 필름에 있어 PEGMM의함량이 낮을수록 수화는 높아지고 점막점착력은 감소하며, PEGMNI의 함량이 증가함에 따라 팽윤은 감소하며 점착력은 증가하는 것으로 나타났다. 이는 높은 수화의 경우 필름의 지나친 팽창으로 인해 점막점착 결합에 있어 점착력에 기여하는 AA내의 COCF 이온이 점막내의 glycoprotein 등과 결합하지 못해 점막점착 성질이 감소하기 때문으로 생각된다.
2. [P(AA-co-PEGMM)J 필름의 점막점착력은 PAA를 함유한 hydrogel내의 COO~에 의한 pH 의존성 때문에 pH 6.8 인산염완충액에서 보다 pH 5.Q의 생리식염수에서 더 높았다.
3. [P(AA-co-PEGMM)] 필름의 용출실험에서 butorphanol tartrate의 용출은 PEGMM의 함량이 증가함에 따라 늦어지는 경향을 나타내었으며, [P{AA-co-PEGMM(18 mole%)}] 필름으로부터 용출은 0차방출 특성을 나타내어 6시간 동안 약 78%의 용출률을 보였다.
[P(AA>co-PEGMM)] 필름의 PEGMM 함량비율의 영향-Figure 6은 pH 6.8 인산염완충액(37℃)에서 6시간 동안 [P(AA-co-PEGMM)] 필름으로부터 PEGMM 함량변화에 따른 butorphanol tartrate(30 ㎍/g patch)의 방출 양상을 나타낸 것으로 PEGMM 함량이 증가함에 따라 약물의 방출이 지연되는 것으로 나타났으며 PEGMM 함량이 18 mole % 의 경우 0차 방출의 양상을 나타냈으며 방출율은 6시간 동안 약 78%였다.
함량을 산출하였다. 또한 건조된 필름을 일정량 취하여 24시간 동안 용출 시킨후 용출시험액 중의 약물의 함량을 측정하여 전자와 비교시 약물 함량에 유의적인 차이가 없음을 확인하였다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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