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문제 정의
- 따라서, TECA를 주성분으로 니오 좀을 이용하여 약물을 피부에 표적화시키고, 다중유제 시스템(Niosome/W/O system)의 유상과 수상으로 피부에 적용 시 유연성과 보습을 유지하며 또한 니오좀 에 봉입된 약물의 피부투과 증진 및 피부층의 지속 작용을 꾀함으로써, 피부의 팽창선조(strekhing mark) 생성을 예방하고 치료할 수 있는 외용제제를 개발하는 것을 목적으로 하고 있다.
- p data-page="1">의약품제제 개발의 연구 목적은 약물을 투여할 때 표적 부 위에 선택적으로 수송시키고 그 부위에서 원하는 시간 동안 작용하도록 하여 최대의 치료 효과를 발현하도록 하고 다른 부위나 조직으로는 약물의 송달을 최소화시켜 부작용을 적게할 수 있는 약물 수송체를 개발하는데 있다. 표적 지향, 지속작용, 부작용의 경감을 위한 제제화의 연구 중 하나로 인지질 등에 의한 지질 미립자 운반체를 이용하는 리포좀을 들 수 있다.
제안 방법
- 303 ㎠의 원을 그려 각 제제(처방 A-2, A-3 및 니오좀 현탁액) 200 mg을 원안에 고르게 바른 후, 6시간 후에 피부에 남은 약물을 메탄올로 완전히 씻은 다음 피부를 적출하였다.16) 적출한 피부를 작게 자 른 다음 메탄올 10 ㎖를 가하고 5분간 교반하여 하룻밤 방치하고, 30분간 sonication한 다음 조직연마기로 10분간 분쇄하여 15000 rpm으로 원심분리한 후, 상징액을 취하여 여과한 여액을 HPLC에 직접 주입하여 약물을 측정하였다. 또한 in vitro 실험으로, 적출 피부에서 약물의 투과실험을 12시간 동안 하고 이 실험에 사용한 피부를 in vivo 침적 실험과 같은 조작으로 처리하여 적출피부내의 약 물량을 정량 하였다.
- 제제 적용 8주 후에 무모마우스의 복부 쪽 피부를 적출하여 Bouins solution에 담가 피부를 고정시키고 적절한 크기로 피부를 잘라 paraffin embedding을 한 다음 5 ㎛ 정도의 수직단면으로 잘라슬라이드를 만든 후, Massons Trichrome 염색법 17-18)으로 염색하여 광학현미경으로 관찰하고 영상판독기로 결과를 분석하였다. 8 주령의 무모마우스와 제제를 발라주지 않은 16주령의 대조군에 대해서도 같은 조작과정으로 처리하여 비교 실험하였다.
- In vitro 피부 투과 시험-Table I의 처방중에서 점도의 변화에 따른 처방(처방 A, A-l, A-2)과 세라마이드 농도에 따른 처방(처방A, A-3, A-4) 및 니오좀 현탁액으로부터 TECA의 피부투과 실험은 8주령 웅성무모 마우스의 피부를 적출하여 Franz형 확산셀을 사용하여 37±0.5℃에서 600 rpm으로 교반하면서 측정하였다. 이때 크림을 투여한 피부의 면적은 2.
- TECA N/W/O cream의 피부조직에 대한 평가-8 주령의 웅성무모 마우스 5마리를 각군으로 하여 복부 전체에 약물이 없는 대조기제 크림 및 TECA N/W/O cream(처방 A-3) 을 각각 200 mg씩 8주 동안 하루에 한번 고루 발라주었다. 제제 적용 8주 후에 무모마우스의 복부 쪽 피부를 적출하여 Bouins solution에 담가 피부를 고정시키고 적절한 크기로 피부를 잘라 paraffin embedding을 한 다음 5 ㎛ 정도의 수직단면으로 잘라슬라이드를 만든 후, Massons Trichrome 염색법 17-18)으로 염색하여 광학현미경으로 관찰하고 영상판독기로 결과를 분석하였다.
- 8 ㎖로 채웠다. TECA cream 0.5 g을 피부 표면에도포하고 12시간까지 일정 시간마다 0.2 ㎖의 receptor phase를 채취하여 HPLC에 직접 주입하여 약물을 정량하였다. 채취된 양은 즉시 동온동량의 pH 7.
- TECA의 유수분 배계수 측정-미리 유상으로 포화시킨 pH 4, 5, 6 및 7.4(0.01 M) 완충액에 TECA를 IxW4 M의 농도로 용해시켜 이를 수상으로 하였으며 미리 수상으로 포화시킨 옥탄올을 유상으로 하였다. Kakemi 등15)의 방법에 따라 마개 달린 시험관에 수상과 유상을 각각 10 ml씩 넣어 37 ±0.
- TECA의 토코페롤에 의한 안정성 시험- 1% TECA 함유 메탄올 용액에 1, 2 및 3%의 토코페롤을 가하여 40℃의 가혹 조건에서 10, 30 및 50일에 잔존하는 TECA의 양을 HPLC로 측정하였다. 이때 컬럼은 |iBondapakTM(C18, 3.
- TECA N/W/0 cream의 제조-수상으로는 5% 폴록사머188 수용액과 프로필렌 글리콜을 함께 사용하였고, 유상으로는 올리브유, 백색바셀린, 세라마이드를 혼합용해하여 사용하였다. Table I의 조성에 따라 세틸 알코올과 세라마이드의 농도를 1.5, 3 및 4.5%와 0.1, 0.5 및 1%로 변화시켜 TECA N/W/0 cream을 scheme Ⅱ의 방법으로 제조하였다.
- 니오좀의 봉입률 측정- 한외여과장치(MWCO 300, 000)에 일정량의 물을 가한 니오 좀 현탁액을 넣고 질소가스 압력으로 한외 여과시키는 조작을 3회 반복하여 봉입되지 않은 TECA를 제거하여 니오좀 현탁액을 바이알에 넣고 질소로 충진시켜 냉장 보관하였다. 남아있는 니오좀 현탁액 0.5 g에 메탄올 2.0 g을 가하여 혼합한 후, 여과하여 여얙 100 ㎕를 취하여 메탄올 400㎕로 희석하여 HPLC로 봉입된 약물의 함량을 측정하였다.
- 니오 좀 제조-니오 좀은 Baillie 등4)의 빙법을 변형하여 계면활성제와 콜레스테롤의 총량을 500μmol/㎖로 고정시키고, Span 60과 콜레스테롤을 1:1과 2:1의 몰비로 칭량하고 TECA와 토코페롤을 각각 1 g씩 칭량한 후, 메탄올과 클로로 포름 혼합액(1:1 v/v) 20㎖에 용해시켜 scheme 의 제조방법에 따라 니오좀 현탁액을 제조하였다.
- 니오 좀 형성의 관찰-제조된 니오좀 현탁액을 100배 희석하여 slide에 떨어뜨린 후, 건조하여 영상판독기(Image analyzer, Leika Q600)로 니오 좀의 성상을 관찰하였다.
- 니오좀의 봉입률 측정- 한외여과장치(MWCO 300, 000)에 일정량의 물을 가한 니오 좀 현탁액을 넣고 질소가스 압력으로 한외 여과시키는 조작을 3회 반복하여 봉입되지 않은 TECA를 제거하여 니오좀 현탁액을 바이알에 넣고 질소로 충진시켜 냉장 보관하였다. 남아있는 니오좀 현탁액 0.
- 16) 적출한 피부를 작게 자 른 다음 메탄올 10 ㎖를 가하고 5분간 교반하여 하룻밤 방치하고, 30분간 sonication한 다음 조직연마기로 10분간 분쇄하여 15000 rpm으로 원심분리한 후, 상징액을 취하여 여과한 여액을 HPLC에 직접 주입하여 약물을 측정하였다. 또한 in vitro 실험으로, 적출 피부에서 약물의 투과실험을 12시간 동안 하고 이 실험에 사용한 피부를 in vivo 침적 실험과 같은 조작으로 처리하여 적출피부내의 약 물량을 정량 하였다.
- 병풀 정량 추출물의 물리화학적 성질을 측정하여 니오솜을 이용한 TECA N/W/O cream을 제조한 후, 세틸알코올과세라마이드의 농도 변화에 따른 점도, 피부투과시험, 피부 침적 시험 및 피부조직에 대한 평가를 실시하여 다음과 같은 결론을 얻었다.
- 봉입율은 계면활성제와 콜레스테롤 간의 조성비에 따라서 약간 차이가 있어 asiaticoside는 계면활성제와 콜레스테롤의 몰비 2:1일 경우에 몰 비1:1일 경우보다 낮았지만 madecassic acid와 asiatic acid는 몰비 2:1일 경우 더 높았다. 수상에서 안정한 asiaticoside는 니오 좀에의 봉입율이 적어도 안정성에 영향이 적지만 수상에서의 안정성이 떨어지는 madecassic acid와 asiatic acid는 니오 좀 내로의 봉입율이 많을수록 안정성이 향상될 수 있으므로 계면활성제 Span 60과 콜레스테롤의 조성을 몰비 2:1로 하여 제제 설계에 이용하였다.
- 5 g을 사용하였으며, 측정 온도는 25±1℃를 유지하고 측정 전에 0점 조절을 하였다. 전단 속도를 0~153.6 sec-1로 변화를 주어 겉보기점도를 측정하여 제제의 레오그램을 작성하였다.
- TECA N/W/O cream의 피부조직에 대한 평가-8 주령의 웅성무모 마우스 5마리를 각군으로 하여 복부 전체에 약물이 없는 대조기제 크림 및 TECA N/W/O cream(처방 A-3) 을 각각 200 mg씩 8주 동안 하루에 한번 고루 발라주었다. 제제 적용 8주 후에 무모마우스의 복부 쪽 피부를 적출하여 Bouins solution에 담가 피부를 고정시키고 적절한 크기로 피부를 잘라 paraffin embedding을 한 다음 5 ㎛ 정도의 수직단면으로 잘라슬라이드를 만든 후, Massons Trichrome 염색법 17-18)으로 염색하여 광학현미경으로 관찰하고 영상판독기로 결과를 분석하였다. 8 주령의 무모마우스와 제제를 발라주지 않은 16주령의 대조군에 대해서도 같은 조작과정으로 처리하여 비교 실험하였다.
- 피부 내 약물 침적 시험-Tn vivo 실험으로, 8주령의 웅성무모 마우스의 복부에 면적 2.303 ㎠의 원을 그려 각 제제(처방 A-2, A-3 및 니오좀 현탁액) 200 mg을 원안에 고르게 바른 후, 6시간 후에 피부에 남은 약물을 메탄올로 완전히 씻은 다음 피부를 적출하였다.16) 적출한 피부를 작게 자 른 다음 메탄올 10 ㎖를 가하고 5분간 교반하여 하룻밤 방치하고, 30분간 sonication한 다음 조직연마기로 10분간 분쇄하여 15000 rpm으로 원심분리한 후, 상징액을 취하여 여과한 여액을 HPLC에 직접 주입하여 약물을 측정하였다.
대상 데이터
- 시약 및 기기-시약은 Titrated Extract of Centella Asiatica(TECA, asiaticoside가 약 40%, madecassic acid가 약 30%, asiatic acid 약 30% 함유)는 동국제약(주)으로부터 공급받았고, 세라마이드와 phytosphingosinee 두산(주)에서, 토코페롤은 태경(주)에서 공급받아 사용하였다. Span 60, 백색 바셀린 및 세틸 알코올은 덕산(주)에서 구입하여 사용하였고, 콜레스테롤은 Shinyo Pure Chemicals사에서, 폴록사머188은 BASF사(Germany)에서, 프로필렌 글리콜과 올리브유는 Junsei사(Japan)에서 구입하여 시용하였다.
- TECA N/W/0 cream의 제조-수상으로는 5% 폴록사머188 수용액과 프로필렌 글리콜을 함께 사용하였고, 유상으로는 올리브유, 백색바셀린, 세라마이드를 혼합용해하여 사용하였다. Table I의 조성에 따라 세틸 알코올과 세라마이드의 농도를 1.
- 기기는 HPLC(Waters 2690 alHence, Waters 996 Photodiode Array Detector, Waters, U.S.A), 점도계 (Brookheld Engineering Labs Inc., U.S.A), Franz형 확산셀(Bull Co. Ltd., Korea), 영상판독기 (Leika Q600, Leika, England), 진 탕배양기(Changsin Sci., Korea), 증발농축건조기(Buchi RotavaporR 110, Switzerland), 고압진공펌프(vacuum pump DD4), Precision Scientific, U.S.A.), ultra sonicator (Branson Co., U.S.A.), vortex mixer(Model 1801, Dong Yang Science Co., Korea), high shear homogenizer(IKA-Werke, Junke & Kunkel GmbH & CoKG, Germany) 등을 사용하였다.
- 즉 asiaticoside는 유의성 있는 차이가 없었으며, madecassic acid와 asiatic acide 50일에서 토코페롤의 농도가 1%일 때가 2 및 3%에 비하여 안정성이 더 낮았으나 유의성 있는 차이는 보이지 않았다. 따라서 토코페롤의 함량이 많아지면 니오 좀의 형성에 영향을 줄 수 있으므로 1% 토코페롤의 농도로 실험에 사용하였다.
- 시약 및 기기-시약은 Titrated Extract of Centella Asiatica(TECA, asiaticoside가 약 40%, madecassic acid가 약 30%, asiatic acid 약 30% 함유)는 동국제약(주)으로부터 공급받았고, 세라마이드와 phytosphingosinee 두산(주)에서, 토코페롤은 태경(주)에서 공급받아 사용하였다. Span 60, 백색 바셀린 및 세틸 알코올은 덕산(주)에서 구입하여 사용하였고, 콜레스테롤은 Shinyo Pure Chemicals사에서, 폴록사머188은 BASF사(Germany)에서, 프로필렌 글리콜과 올리브유는 Junsei사(Japan)에서 구입하여 시용하였다.
- 실험동물은 4-8 주령 웅성무모마우스를 (주)샘타코(오산, Korea)에서 구입하여 온도 20~23℃, 상대 습도 55±5%, 명암교대 시간 12시간의 동물사육조건에서 1주일간 적응시킨 후에 사용하였다.
이론/모형
- 01 M) 완충액에 TECA를 IxW4 M의 농도로 용해시켜 이를 수상으로 하였으며 미리 수상으로 포화시킨 옥탄올을 유상으로 하였다. Kakemi 등15)의 방법에 따라 마개 달린 시험관에 수상과 유상을 각각 10 ml씩 넣어 37 ±0.5℃에서 1시간 동안 200rpm으로 진탕하여 평형에 도달시킨 후 1시간 방치하고, 유상을 분취하여 HPLC로 측정하여 유수분 배계수(Ko/w)를 계산하였다.
- TECA N/W/O cream의 유동학적 성질-점도는 Brookfield 점도계를 사용하여 측정하였다. 이때 셀은 cp-50 type, 시료의 양은 0.
- TECA N/W/O cream의 피부조직에 대한 평가-무모 마우스의 복부에 각각의 제제를 8주 동안 적용한 후, 복부 피부를 적출하여 Bouins solution에 고정하고 절편하여 만든 피부조직 슬라이드를 Massons Trichrome 염색법으로 염색하여 광학현미경으로 관찰한 결과를 Figure 4에 photo- micrograph로 나타내었고, 각진피층의 두께를 측정한 값을 Figure 5에 나타내었다.
성능/효과
- 1. TECA의 유수분 배계수는 pH 5에서 가장 높아 asiati- coside, madecasic acid 및 asiatic acid는 각각 0.079, 1.841 및 1.842이었다.
- 2. TECA N/W/O creame 모두 원점을 통과하는 이력 고리를 형성하며 요변성을 가지는 유사 소성 흐름을 나타내었다.
- 이러한 문제점을 개선하고자 안정성이 좋고, 보다 경제적인 양친매성물질을 이용하여 약물 수송 체를 개발하려는 연구의 일종으로 리포좀과 구조가 유사하며 비이온성계면활성제를 사용하여 이중막을 형성하는 니오좀이 연구되었다.3) 니오좀은 극성 및 비극성 물질을 봉입할 수 있고, 안정하고 또한 제조시 사용되는 계면활성제가 보관과 취급시에 특별한 조건이 필요하지 않다는 장점을 가지고 있다.4) 니오좀의 제조방법은 리포좀 제조방법과 같으며, 4) 이중층의 수에 따라 multilamellar vesicles, small unilamellar vesicles, 5) large unilamellar vesicles6-8) 등으로 분류되고 있다.
- 3. 모든 처방의 TECA N/W/O creame 피부투과가 없었으며 약물 침적량은 세틸알코올의 함량이 높을수록 낮았고 세라마이드에 의해서는 영향을 받지 않았다.
- 4. TECA N/W/O (처방 A-3) cream을 8주 동안 처리한 후, 진피층의 두께는 16주령대 조군의 증가율에 비해 3.2배가 증가되어 유의성 있는 증가를 보였다.
- 피부 내 약물 침적-In vitro 실험으로 적출 피부에서 12시간 동안 침적된 약물양과 in vivo 실험으로 무모마우스의 복부 쪽 피부에 6시간 동안 침적된 약물양을 측정하여 Table V와 VI에 나타내었다. In vitro 실험에서, 세틸알코올의 함량이 각각 2배와 3배 많이 함유된 처방 A-1과 A-2 제제 중의 약물의 피부 침적량이 매우 낮게 나타나 세틸 알코올의 함량에 따른 제제의 점도 증가가 약물의 피부투과를 억제함을 확인할 수 있었다. 일반적으로 세라마이드는 피부의 라멜라 구조를 회복시켜 피부 정상화를 유지하게 하고 피부의 수분 유지 기능은 하지만 함량이 피부 투과율에 영향을 주는 것으로 알려져 있지만, 20) 본 실험에서는 피부투과율에 유의성 있는 차이가 없었으므로 세라마이드의 함량과 약물의 침적에 영향을 주지 않았다.
- In vitro 약물의 피부투과-처방 A, A-l, A-2, A-3, A-4 및 니오솜 현탁액의 피부투과 실험 결과 모든 처방에서 asiaticoside, madecassic acid 및 asiatic acid 세 성분 모두 검출되지 않았다.
- 일반적으로 세라마이드는 피부의 라멜라 구조를 회복시켜 피부 정상화를 유지하게 하고 피부의 수분 유지 기능은 하지만 함량이 피부 투과율에 영향을 주는 것으로 알려져 있지만, 20) 본 실험에서는 피부투과율에 유의성 있는 차이가 없었으므로 세라마이드의 함량과 약물의 침적에 영향을 주지 않았다. In vivo 실험에서, 처방 A-2와 A-3의 asiaticoside 침적량이 각각 1286와 1386 ㎍/㎠로 니오 솜 현탁액의 침적량 439㎍/㎠ 비하여 현저히 높은 값을 나타냈는데, 이는 니오솜 현탁액의 경우 보습작용이 적어 피부가 빨리 건조되었고, 처방제제의 경우 외부의 오일상에 의해 피부의 보습상태가 유지되고 내상의 니오솜 시스템이 약물의 투과를 촉진시켰기 때문에 나타난 결과라고 생각된다.
- 약물의 유수 분배계슈-pH에 따른 약물의 유수 분배계수는 pH 5일 때 가장 높았으나 유의성 있는 차이는 나타내지 않았다. Madecassic acid와 asiatic acid가 asiaticoside 보다 유수분 배계수가 높아 지용성이 큰 것으로 나타났으며 madecassic acid와 asiatic acid 두 성분 간에는 유의성 있는 차이는 없었다(Table II).
- TECA-2/ 토코페롤에 의한 안정성-토코페롤1, 2 및 3% 농도에서의 TEC의 안정성 시험은 50일 동안 잔존량을 일정 기간마다 측정하여 Figure 1에 나타내었다. TECA의 안정성에는 토코페롤의 농도가 큰 영향을 주지 않는 것으로 나타났다. 즉 asiaticoside는 유의성 있는 차이가 없었으며, madecassic acid와 asiatic acide 50일에서 토코페롤의 농도가 1%일 때가 2 및 3%에 비하여 안정성이 더 낮았으나 유의성 있는 차이는 보이지 않았다.
- 처방제제 중에서 세틸알코올의 함량이 가장 높은 A-2의 겉보기 점도가 높게 나타났고 세라마이드의 함량이 가장 많은 A-3의 겉보기점도가 낮게 나타났다. 각각의 레오그램은 상향 곡 선의 모양이 부푼 듯한 곡선(bulged curve)을 형성하였고, 하향곡선이 상향 곡선의 좌측으로 이동되어 이력 고리를 형성하여 요변성이 있음이 확인되었으므로 제제의 물리적 안정성이 좋을 것이라는 예측을 할 수 있었다.
- 7)과 콜레스테롤을 병용 사용하여 니오좀의 안정성을 확보할 수 있었으며 이때 계면활성제와 콜레스테롤 간의 조성비에 따른 약물봉입율을 측정하여 Table Ⅲ에 나타내었다. 봉입율은 계면활성제와 콜레스테롤 간의 조성비에 따라서 약간 차이가 있어 asiaticoside는 계면활성제와 콜레스테롤의 몰비 2:1일 경우에 몰 비1:1일 경우보다 낮았지만 madecassic acid와 asiatic acid는 몰비 2:1일 경우 더 높았다. 수상에서 안정한 asiaticoside는 니오 좀에의 봉입율이 적어도 안정성에 영향이 적지만 수상에서의 안정성이 떨어지는 madecassic acid와 asiatic acid는 니오 좀 내로의 봉입율이 많을수록 안정성이 향상될 수 있으므로 계면활성제 Span 60과 콜레스테롤의 조성을 몰비 2:1로 하여 제제 설계에 이용하였다.
- 일반적으로 피부의 진피층은 무모 마우스가 성장함에 따라 콜라겐 및 엘라스틴 섬유가 생성되므로 증가되는 경향이 있는데 제제를 발라주지 않은 16주령의 대조군의 진피층은 8주령의 대조군의 진피층에 비해 진피층 두께가 25.46 증가하였고, 약물이 없는 대조기제 크림을 발라준 군의 진피조직은 약물을 바르지 않은 16주령의 대조군과 거의 같은 증가 양상을 보여서 기제 자체에는 콜라겐과 엘라스틴 섬유의 생성에 영향을 미치지 않음을 알 수 있었다(p>0.05).제 제 설계에 의한 외용제(처방 A-3)는 8주령 대조군보다 80.
- 05).제 제 설계에 의한 외용제(처방 A-3)는 8주령 대조군보다 80.74± 10.50 ㎛(n=4) 증가 되어 16주령 대조군의 증가율에 비해 약 3.2배가 더 증가된 것으로 TECA N/W/O 크림이 진피층의 두께를 유의성 있게 증가시키는 것을 확인하였다 (p<0.01). 최근에는 팽창선조의 치료에 있어 콜라겐 및 엘라스틴의 합성을 증가시키는 방법을 많이 이용하고 있으므로 피부 진피조직의 콜라겐 및 엘라스틴 섬유의 생성을 유의성 있게 증가시키는 TECA N/W/O 크림은 치료제로서의 우수한 효과뿐만 아니라 팽창선조의 생성을 예방할 수 있을 것으로 기대되므로 효용가치가 매우 크다고 할 수 있다.
- TECA의 안정성에는 토코페롤의 농도가 큰 영향을 주지 않는 것으로 나타났다. 즉 asiaticoside는 유의성 있는 차이가 없었으며, madecassic acid와 asiatic acide 50일에서 토코페롤의 농도가 1%일 때가 2 및 3%에 비하여 안정성이 더 낮았으나 유의성 있는 차이는 보이지 않았다. 따라서 토코페롤의 함량이 많아지면 니오 좀의 형성에 영향을 줄 수 있으므로 1% 토코페롤의 농도로 실험에 사용하였다.
- TECA N/W/O cream의 유동성은 비뉴턴계 중에서 원점을 통과하면서 거의 직선성이 없는 유사 소성 흐름을 나타내었다. 처방제제 중에서 세틸알코올의 함량이 가장 높은 A-2의 겉보기 점도가 높게 나타났고 세라마이드의 함량이 가장 많은 A-3의 겉보기점도가 낮게 나타났다. 각각의 레오그램은 상향 곡 선의 모양이 부푼 듯한 곡선(bulged curve)을 형성하였고, 하향곡선이 상향 곡선의 좌측으로 이동되어 이력 고리를 형성하여 요변성이 있음이 확인되었으므로 제제의 물리적 안정성이 좋을 것이라는 예측을 할 수 있었다.
후속연구
- 이상의 실험으로부터 TECA N/W/O creame 피부 팽창선조의 예방 및 치료제제로서의 개발 가능성을 보여 주었다.
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