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문제 정의
- 본 논문에서는, 미생물 유전체 프로젝트의 결과인 유전체 서열을 입력받아, 두 유전체를 핵산이나 단백질 서열의 수준에서 비교하는 비교 유전체 계산과 그 인터페이스를 포함한 기능을 하나의 도구로 통합하여 수행하는 프로그램으로 GComp를 개발하였다. 생물학 연구자의 일반적인 실행환경을 고려하여 VisualC++을 사용하여 윈도우즈상의 실행 프로그램으로 개발하였으며, 기존의 동일 목적 프로그램들의 기능을 최대한 반영하도록 설계하고 구현하였다.
가설 설정
- (G): The steps like (D) to (E) are iterated for group 2. (H): The steps like (F) to (G) are iterated until no other group is found. And the final covered regions are drawn.
제안 방법
- 두 개의 유전체 서열을 국부 상동성 수준으로 비교하기 위해 BLAST나 FASTA를 실행한다. BLAST나 FASTA에 의한 상 동성 분석 결과를 파싱하여, 일정 수준 이상의 유사성을 보이는 것을 상동성으로 판정하여, 이들에 대한 위치와 표시 리스트를 작성한다. 작성된 리스트를 그래프로 표현한다(Fig.
- BLAST를 수행한 결과를 분석하고 정렬하여 percent identity plot (pip)와 유사한 정도를 화면에 출력하고 이와 함께 각 유전자의 위치를 같이 표시해 주고 있다. PipMaker는 인터넷상의 웹 서버를 통해서만 서비스를 제공하는데, 화면출력은 PDF 파일로 만들어서 사용자에게 보내어준다.
- BS의 유전체 서열로 FASTA DB로 구축하고 K12의 유전체서열을 20Kb 단위로 나누어 다수 개의 질의어로 입력한 FASTA의 결과를 BLASTN 결과와 비교해 보았다. FASTA의 경우에는 질의어 길이에 제한이 있기 때문에 이러한 처리를 하였다.
- FASTA의 경우에는 현재, 질의어 서열의 크기가 20Kb 정도로 제한되어 있어 BLAST와의 계산 결과 비교용으로만 사용하였다. FASTA 결과의 대한 파싱을 위해 FASTA 결과 분석용 파생 프로그램을 별도로 구현하였다.
- Intel Pentium Ⅲ 750의 CPU와 256 Mbyte의 메모리를 장착한 Windows98/SE를 수행 환경으로 해서 유전체 비교 쌍에 대해서 GComp의 수행 속도를 측정하였다(Table 5). 유사성이 매우 높은 K12_O157의 경우를 제외하고는 수행속도가 거의 유사하게 나온 것을 알 수 있다.
- 각 contig에 대해 정렬의 리스트를 별도의 윈도우를 통해 출력할 수 있는 기능을 구현하였다. 한편, 전체 contig 들에 대한 리스트를 하나의 텍스트 파일을 통해 출력할 수 있는 기능도 구현하였다.
- 4%로 나타났다. 높은 E-value를 가지는 정렬들이 cover ratio에 영향을 주는 정도를 알아보기 위해서 cuff off E-value를 다양하게 설정해 보았다. cutoff E-value를 10, 1.
- BLAST 는 FASTA와는 달리 별도의 양식으로 미리 전처리된 검색 데이터베이스 파일을 필요로 한다. 두 가지 프로그램에서 사용하는 알고리즘은, 각각 옵션으로 입력한 통계치나 상동성 값을 필터로 하여 국부 상동성을 보이는 서열 부분을 계산 및 검색해 준다. 한편, 두 프로그램은 모두 gap을 포함한 정렬을 검색해 주므로, 유전체 정렬 계산을 위해 사용하는 부분 서열 정렬의 모듈 프로그램으로 적합하게 활용할 수 있다.
- 두 개의 유전체 서열 중 완성된 유전체 서열을 가진 하나의 유전체 서열에 대해 BLASTS] formatdb를 사용해서 BLAST DB로 구축하고, 다른 하나의 유전체 서열의 완성된 유전체 서열 또는 contig들을 질의어로 해서 BLASTN 계산을 실시한다(전체유전체 서열을 입력으로 하는 경우에도 특정 길이 이하로 분할하여 질의어를 구성하므로, 이하 contig 서열들을 입력으로 하는 경우로 설명한다). 단백질 수준의 비교를 위해서 TBLASTX를사용한다.
- 두 개의 유전체 서열을 국부 상동성 수준으로 비교하기 위해 BLAST나 FASTA를 실행한다. BLAST나 FASTA에 의한 상 동성 분석 결과를 파싱하여, 일정 수준 이상의 유사성을 보이는 것을 상동성으로 판정하여, 이들에 대한 위치와 표시 리스트를 작성한다.
- 생물학 연구자의 일반적인 실행환경을 고려하여 VisualC++을 사용하여 윈도우즈상의 실행 프로그램으로 개발하였으며, 기존의 동일 목적 프로그램들의 기능을 최대한 반영하도록 설계하고 구현하였다. 상동성 비교의 효율을 위해 MUMmer 에서 사용하는 알고리즘 대신 보다 효율적인 BLAST와 FASTA 프로그램을 활용하여, 그 결과를 비교에 반영하였다.
- 생물학 연구자의 일반적인 실행환경을 고려하여 VisualC++을 사용하여 윈도우즈상의 실행 프로그램으로 개발하였으며, 기존의 동일 목적 프로그램들의 기능을 최대한 반영하도록 설계하고 구현하였다. 상동성 비교의 효율을 위해 MUMmer 에서 사용하는 알고리즘 대신 보다 효율적인 BLAST와 FASTA 프로그램을 활용하여, 그 결과를 비교에 반영하였다.
- 리스트를 따로 작성한다. 하나의 contig가 유전체의 여러 부분과 정렬되는 경우를 처리하기 위해, 정렬을 그룹으로 묶어서 처리하였다. 하나의 contig에 대해 유전체 내의 특정 거리 내의 유사한 위치에 있으면서 같은 방향을 갖는 정렬들의 집합을 하나의 그룹이라고 하였다.
- 수 있는 기능을 구현하였다. 한편, 전체 contig 들에 대한 리스트를 하나의 텍스트 파일을 통해 출력할 수 있는 기능도 구현하였다.
대상 데이터
- 개발된 프로그램의 시험과 실제의 미생물 유전체에 대한 비교 유전체 데이터 생성을 위해, Bacillus halodurans C-125(BH) (20), Bacillus subtilis (BS) (14), Escherichia coli K-12 MG1655 (K (2)(6), Escherichia coli O157:H7 (0157) (12), Vibrio cholerae (VC) (13), 그리고 현재 아직 contig 단계에서 진행 중인 미생물의 유전체(CS)를 대상으로 계산을 수행하였다. 비교 쌍은 BH_BS, K12 O157, CS VC, BS_K12로 하였고 cutoff E- value는 10을 defaults.
데이터처리
- FASTA를 사용했을 때의 비교 결과를 BLAST 실행 결과와 비교해 보기 위해, K12_BS 비교 쌍을 대상으로 계산을 수행하였다. BS의 유전체 서열로 FASTA DB로 구축하고 K12의 유전체서열을 20Kb 단위로 나누어 다수 개의 질의어로 입력한 FASTA의 결과를 BLASTN 결과와 비교해 보았다.
이론/모형
- 설명한다). 단백질 수준의 비교를 위해서 TBLASTX를사용한다. 두 가지의 경우 별도의 파싱 프로그램을 사용한다.
성능/효과
- BH BS 비교에서 BS sequence length인 4, 214, 814 bp 중 1, 913, 524 bp가 BH에 의해서 covered 영역으로 나타나서 cover ratio (전체 유전체 서열 길이에 대한 covered 서열의 길이 비율) 는 45.4%로 나타났다. 높은 E-value를 가지는 정렬들이 cover ratio에 영향을 주는 정도를 알아보기 위해서 cuff off E-value를 다양하게 설정해 보았다.
- 01 로 두었다. BLASTN의 결과는 19.2%로 나타났지만 FASTA의 결과는 12.7%로 나타났다. 이는 두 프로그램이 갖고 있는 알고리즘의 차이이기도 하지만, 파라메터를 동일 조건으로 둘 수 없는 프로그램 상의 차이이기도 하므로, BLAST의 실행 결과에 영향을 주는 파라메터를 다양하게 바꾸면 FASTA와 유사한 결과를 보이는 결과가 얻어질 수 있을 것으로 예측된다.
- 214, 814 bp이다. BS를 DB로 구축하고 K12를 질의어로 한 K12_BS 비교 쌍의 경우 cover ratio는 19.2%로 나타났고, K12 를 DB로 구축한 BS_K12 비교 쌍의 경우는 17.1%로 나타났다.
- 나타내었다. GenBank의 annotation된 K12 유전체 데이터에서 K12의 유전체서열의 879%를 차지하는 coding region들을 아미노산 서열로 translation하고, BS를 대상으로 TBLASTN을 이용해서 상동성 계산을 처리하여 비교를 수행한 결과, 47.1%라는 높은 cover ratio를 보였다.
- TBLASTX나 TBLASTN으로 전처리한 결과의 계산을 통해, 핵산 수준의 비교와 단백질 수준의 비교가 큰 차이를 보이고 있음(Table 4)을 볼 수 있는데, coding region과 non-coding region 의 차이뿐만 아니라' coding region에 대해서도 핵산 수준의 비교와 단백질 수준에서의 비교가 큰 차이를 보이고 있음을 나타내고 있다.
- 이는 두 프로그램이 갖고 있는 알고리즘의 차이이기도 하지만, 파라메터를 동일 조건으로 둘 수 없는 프로그램 상의 차이이기도 하므로, BLAST의 실행 결과에 영향을 주는 파라메터를 다양하게 바꾸면 FASTA와 유사한 결과를 보이는 결과가 얻어질 수 있을 것으로 예측된다. 따라서 본 연구개발 결과를 포함하여 현재의 비교 유전체 분석 프로그램들은 파라메터에 대해 대단히 민감한 결과를 낼 수 있음을 알 수 있다. BLAST의 경우, 파라메터에 대한 결과의 차이에 대한 분석이 추후 연구에서 이루어질 것이며, 이를 기반으로 비교 유전체 분석 방법의 다양화나 표준화 및 결과 해석에 대한 기준 등에 대한정보를 구할 수 있을 것이다.
- 이 프로그램의 시험을 통해 여러 미생물 유전체에 대한 비교를 수행하여, 핵산과 단백질 수준의 비교에 대한 뚜렷한 차이를 볼 수 있었으며, 두 가지 비교에서 모두 일반적으로 예상할 수 있는 것보다 훨씬 낮은 수준의 유사성이 미생물의 유전체에서 보이는 것을 알 수 있었다.
- 0으로 나타났다. 이처럼 한 유전체의 자체 상동성 분석에 응용하기 위해 이 프로그램을 유용하게 사용할 수 있음을 볼 수 있었다.
- 핵산과 단백질 서열의 상동성의 결과 차이점을 고려해서 BS와 K12의 서열을 대상으로 TBLASTX로 상동성 계산을 처리하여 비교한 결과, BLASTN보다 다소 높은 cover ratio를 나타내었다. GenBank의 annotation된 K12 유전체 데이터에서 K12의 유전체서열의 879%를 차지하는 coding region들을 아미노산 서열로 translation하고, BS를 대상으로 TBLASTN을 이용해서 상동성 계산을 처리하여 비교를 수행한 결과, 47.
후속연구
- 따라서 본 연구개발 결과를 포함하여 현재의 비교 유전체 분석 프로그램들은 파라메터에 대해 대단히 민감한 결과를 낼 수 있음을 알 수 있다. BLAST의 경우, 파라메터에 대한 결과의 차이에 대한 분석이 추후 연구에서 이루어질 것이며, 이를 기반으로 비교 유전체 분석 방법의 다양화나 표준화 및 결과 해석에 대한 기준 등에 대한정보를 구할 수 있을 것이다.
- BLAST의 파라메터에 따른 분석결과의 차이점에 대한 추후 분석은, 비교 쌍의 특성에 대해 파라메터를 설정하는 방법과 일반적인 비교에서의 파라메터 표준화 내지 최적화에 대한 정보를 제공해 줄 것이다. Coding region과 non-coding region에 대한 별도의 분석과 구역별 상동성의 특징 분석을 통해, 유전체 비교 방법에 대한 일반적인 프로토콜과 표준 데이터에 대한 정보를 구할 수 있을 것이다.
- 줄 것이다. Coding region과 non-coding region에 대한 별도의 분석과 구역별 상동성의 특징 분석을 통해, 유전체 비교 방법에 대한 일반적인 프로토콜과 표준 데이터에 대한 정보를 구할 수 있을 것이다. 한편, 이를 위해 gene prediction 프로그램과의 연계 및 통합을 통해 보다 효과적이고 통합적인 도구를 개발할 수 있을 것이다.
- 본 연구의 개발 결과 분석과 유전체 사례 분석 연구를 통해, 초기에 설계했던 프로그램의 기능 외에 인터페이스와 분석의 종류 면에서 추후 연구를 통해 개발할 부분의 필요성과 방향에 대해 설계를 할 수 있었다. 비교 유전체를 위한 도구의 요구사항이 현재 뚜렷하지 않고 개발의 여지가 많아, 유전체 연구에 대한 심도 있는 분석을 통해 이러한 도구의 사양과 이를 해결하는 알고리즘에 대한 개발할 필요가 많을 것으로 생각된다.
- 본 프로그램은 유전체 비교 분석 뿐 아니라 하나의 유전체에 대한 분석을 위해서도 활용될 수 있다. 즉, repeat region이나, gene의 분포나 gene의 cluster 분포 등을 위해서 활용될 수 있을 것이므로, 이를 직접적으로 처리할 수 있는 기능을 구현하면, 보다 효과적이고 활용도가 높은 비교유전체 분석도구로 활용될 수 있을 것이다.
- 분석을 위해서도 활용될 수 있다. 즉, repeat region이나, gene의 분포나 gene의 cluster 분포 등을 위해서 활용될 수 있을 것이므로, 이를 직접적으로 처리할 수 있는 기능을 구현하면, 보다 효과적이고 활용도가 높은 비교유전체 분석도구로 활용될 수 있을 것이다. 한편, 미생물 유전체 프로젝트 수행용 도구와 통합하여, 미생물 프로젝트의 수행 도중에 이 도구를 보다 효율적으로 활용할 수 있도록 할 수 있을 것이다.
- 따라서 Windows 인터페이스를 통해 Unix 상의 BLAST와 FASTA를 실행할 수 있는 기능을 개발하는 것이 주요한 사항일 것이다. 한편, 대상 유전체의 길이에 제한이 있는 FASTA의 제한점을 간접적으로 보완하여 실질적으로 FASTA를비교유전체 분석에 활용하기 위해, 유전체 서열을 다수의 서열로 자동 분할하여 계산하고 그 결과를 자동 통합하여, 비교 유전체 분석 결과에 반영하는 기능을 구현할 필요가 있을 것이다.
- 즉, repeat region이나, gene의 분포나 gene의 cluster 분포 등을 위해서 활용될 수 있을 것이므로, 이를 직접적으로 처리할 수 있는 기능을 구현하면, 보다 효과적이고 활용도가 높은 비교유전체 분석도구로 활용될 수 있을 것이다. 한편, 미생물 유전체 프로젝트 수행용 도구와 통합하여, 미생물 프로젝트의 수행 도중에 이 도구를 보다 효율적으로 활용할 수 있도록 할 수 있을 것이다.
- Coding region과 non-coding region에 대한 별도의 분석과 구역별 상동성의 특징 분석을 통해, 유전체 비교 방법에 대한 일반적인 프로토콜과 표준 데이터에 대한 정보를 구할 수 있을 것이다. 한편, 이를 위해 gene prediction 프로그램과의 연계 및 통합을 통해 보다 효과적이고 통합적인 도구를 개발할 수 있을 것이다.
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