유기주석화합물이 명주조개 (Coelomactra antiquata)의 약물대사효소계에 미치는 영향 Effects of Trialkyltin in vitro on the Microsomal Monooxygenase System of Digestive Gland in the Clam, Coelomactra antiquata원문보기
강원 북부연안에 많이 서식하는 명주조개 (C. antiquafa)를 대상으로 중장선의 미크로좀을 in vitro로 유기주석화합물 (TBTO, TBTC, TPTC)과 배양하여 약물대사효소계의 cytochrome P450 (CYP)과 7-ethoxyresorufin-O-deethylase (EROD)의 변화를 조사하였다. 그 결과, 이들 화합물은 모두 명주조개의 약물대사효소계를 짧은 시간 내에 저해한다는 것을 확인하였다. 즉,미크로좀을 0.4 mM 농도의 TBTC, TBTO 및 TPTC와 20분간 배양한 후의 CYP 함량은 첨가하기 전에 비해 각각 $52\%$, $72\%$ 및 $40\%$로 줄었는데, 이것으로 화합물의 종류에 따라서 저해 정도는 차이가 있었고 butyltin화합물보다는 phenyltin화합물의 저해 정도가 더 컸다. 그리고 EROD 활성의 경우도 0.4 mM의 TBTC, TBTO 및 TPTC와 20분 간 배양하였더니 각각 $100\%$, $92\%$ 및 $85\%$로 butyltin 화합물보다 는 phenyltin 화합물의 저해가 더 컸다. 한편, TBTC, TBTO 및 TPTC 모두는 패류 중장선의 CYP와 EROD 활성을 농도의존적으로 저해하였으며, 그리고 두 효소는 모두 오염물질에 노출된 패류의 좋은 생체지표 (bioindicator)로 활용할 수 있을 것이라 여겨진다.
강원 북부연안에 많이 서식하는 명주조개 (C. antiquafa)를 대상으로 중장선의 미크로좀을 in vitro로 유기주석화합물 (TBTO, TBTC, TPTC)과 배양하여 약물대사효소계의 cytochrome P450 (CYP)과 7-ethoxyresorufin-O-deethylase (EROD)의 변화를 조사하였다. 그 결과, 이들 화합물은 모두 명주조개의 약물대사효소계를 짧은 시간 내에 저해한다는 것을 확인하였다. 즉,미크로좀을 0.4 mM 농도의 TBTC, TBTO 및 TPTC와 20분간 배양한 후의 CYP 함량은 첨가하기 전에 비해 각각 $52\%$, $72\%$ 및 $40\%$로 줄었는데, 이것으로 화합물의 종류에 따라서 저해 정도는 차이가 있었고 butyltin화합물보다는 phenyltin화합물의 저해 정도가 더 컸다. 그리고 EROD 활성의 경우도 0.4 mM의 TBTC, TBTO 및 TPTC와 20분 간 배양하였더니 각각 $100\%$, $92\%$ 및 $85\%$로 butyltin 화합물보다 는 phenyltin 화합물의 저해가 더 컸다. 한편, TBTC, TBTO 및 TPTC 모두는 패류 중장선의 CYP와 EROD 활성을 농도의존적으로 저해하였으며, 그리고 두 효소는 모두 오염물질에 노출된 패류의 좋은 생체지표 (bioindicator)로 활용할 수 있을 것이라 여겨진다.
This study was carried out to measure the in vitro interaction of trialkyltin with the microsomal monooxygenase (MFO) system of the clam, Coelomactra antiquata. Cytochrome P450 (CYP) level and 7-ethonvesorufin-O-deethylase (EROD) activity were invetigated in the microsome isolated from digestive gla...
This study was carried out to measure the in vitro interaction of trialkyltin with the microsomal monooxygenase (MFO) system of the clam, Coelomactra antiquata. Cytochrome P450 (CYP) level and 7-ethonvesorufin-O-deethylase (EROD) activity were invetigated in the microsome isolated from digestive gland of the clam (C. antiquata) exposed to tributyltin chloride (TBTC), bis-tributyltinoxide (TBTO) and triphenyltin chloride (TPTC). The specific contents of CYP in clam microsome exposedto 0.4 mM TBTC, TBTO and TPTC for 20 minutes were decreased 52, 72 and $40\%$, respectively, compared to control group. The EROD activities also were inhibited by exposure to TBTO ($92\%$) and TPTC ($85\%$) except for TBTC, The level of CYP and the EROD actintles were decreased according to the OTC exposure concentrations. The toxic effects on the level of CYP and the EROD activities were in order of TPTC>TBTC>TBTO in this study. The measurement of CYP level and EROD activity could be applied as a biomarker for environmental study.
This study was carried out to measure the in vitro interaction of trialkyltin with the microsomal monooxygenase (MFO) system of the clam, Coelomactra antiquata. Cytochrome P450 (CYP) level and 7-ethonvesorufin-O-deethylase (EROD) activity were invetigated in the microsome isolated from digestive gland of the clam (C. antiquata) exposed to tributyltin chloride (TBTC), bis-tributyltinoxide (TBTO) and triphenyltin chloride (TPTC). The specific contents of CYP in clam microsome exposedto 0.4 mM TBTC, TBTO and TPTC for 20 minutes were decreased 52, 72 and $40\%$, respectively, compared to control group. The EROD activities also were inhibited by exposure to TBTO ($92\%$) and TPTC ($85\%$) except for TBTC, The level of CYP and the EROD actintles were decreased according to the OTC exposure concentrations. The toxic effects on the level of CYP and the EROD activities were in order of TPTC>TBTC>TBTO in this study. The measurement of CYP level and EROD activity could be applied as a biomarker for environmental study.
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문제 정의
국내 연안에 대한 OTC 오염은 특히 항구나 조선소가 위치한 만 안쪽에서 높 았고 (서울대학교, 1996), 거의 모든 지역의 대수리, 참굴, 진주담 치 등의 패류는 OTC에 노출되었으며, 신복족류인 대수리의 임포 섹스 발현 정도는 TBT 농도와 직접적인 상관관계가 있음이 한국 해양연구소 (1996)의 연구로 밝혀졌다. 따라서 본 연구는 이러한 상황 하에서, OTC가 패류에 미치는 영향을 살펴 보고자 동해 북 부연안의 사질에 많이 서식하는 명주조개 (Coelomactra anti- quata)를 대상으로 중장선의 미크로좀을 OTC와 함께 in 协ro적 으로 배양하여 미 크로좀 중 MFO 효소계의 CYP와 7-ethoxyreso- rufin-O-deethylase(EROD)활성의 변화를 조사한 것이다.
본 실험에서는 강원 북부 연안에 많이 서식하는 명주조개(C. antiquata) 가 OTC에 의해 받는 영향을 조사하는 연구의 일환으로 이들 OTC가 조개의 약물대사효소인 CYP와 EROD 활성에 in vi- tro적으로 미치는 영향을 조사하였다.
제안 방법
OTC 배양구와 비교하기 위하여 미크로좀만의 대조구와 미크로 좀에 DMSO나 생리식염수를 첨가한 sham구를 설정하였으며, OTC 배양구는 미크로좀에 TBTC, TBTO 또는 TPTC를 각각 0.1~1.0mM의 농도가 되도록 첨가하였다. 이들 각 실험구는 30t 의 수조에서 30분까지 배양하면서 '4)약물대사효소의 측정'에 기술된 방법에 따라 CYP 함량과 EROD 활성을 측정하였으며, 각 실험별로 3반복 실시하였다.
이때는 sham구를 기준으로 설정하였는데, 즉 미크로좀에 OTC를 희석하 는데 사용하였던 DMSO만 2% 농도로 첨가하여 30℃에서 0~20 분간 배양하였다. Sham구와 모든 노출구에서는 DMSO와 OTC를 첨가하기 전의 EROD 활성을 측정하여 이들 값을 100%로 하였고, OTC를 첨가하여 배양하면서 측정한 효소활성을 상대비로 나타내었다.
강원 북부연안에 많이 서식하는 명주조개 (C. amiquata)를 대상으로 중장선의 미크로좀을 in vitro로 유기주석화합물(TBTO, TBTC, TPTC)과 배양하여 약물대사효소계의 cytochrome P450 (CYP)과 7-ethoxyresorufin-O-deethylase(EROD)의 변화를 조사 하였다.
이들 각 실험구는 30t 의 수조에서 30분까지 배양하면서 '4)약물대사효소의 측정'에 기술된 방법에 따라 CYP 함량과 EROD 활성을 측정하였으며, 각 실험별로 3반복 실시하였다. 그리고 각 노출구는 OTC를 첨가하기 전의 CYP 농도를 측정하여 이를 100%로 하고, 노출시약과 함께 배양하면서 측정한 CYP 농도를 상대비로 나타내었다.
antiquata)는 강릉시 주문진의 패 류시장에서 2001년 8월에 구입하였으며, 살아있는 것을 연구실로 옮겨 여과해수가 담긴 수조에서 충분히 통기하면서 1일간 안정화 시켰다. 그리고는 명주조개의 내장낭 부위를 적출한 다음 불필요한 조직을 가위로 충분히 떼어내고 중장선 (digestive gland) 조직 의 일부를 사용하여 미크로좀을 만들었다. 즉, 중장선을 모아 인 산완충액(0.
명주조개 (C. antiquata) 중장선 미크로좀의 약물대사효소의 변화를 조사하기 위해서 일정량의 미크로좀에 TBTC, TBTO 및 TPTC를 각각 0.1 mM~0.8mM의 농도로 첨가하여 30t에서 0, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20분간 배양하여 CYP 농도의 변화를 조사한 결과는 Figs. 1~3과 같다.
어류의 경우에는 간장, 아가미, 신장 등 여러 조직에 MFO 효 소계가 분포하지만 특히 활성이 강한 조직은 간장이다. 본 연구에서는 MFO 효소계의 활성과 농도가 가장 강하다 (Livingstone, 1991)고 알려진 중장선을 사용하여 미크로좀을 만들었다.
0mM의 농도가 되도록 첨가하였다. 이들 각 실험구는 30t 의 수조에서 30분까지 배양하면서 '4)약물대사효소의 측정'에 기술된 방법에 따라 CYP 함량과 EROD 활성을 측정하였으며, 각 실험별로 3반복 실시하였다. 그리고 각 노출구는 OTC를 첨가하기 전의 CYP 농도를 측정하여 이를 100%로 하고, 노출시약과 함께 배양하면서 측정한 CYP 농도를 상대비로 나타내었다.
CYP 농도의 측정은 Omura and Sato (1964)의 방법을 따랐으며, EROD 활성의 측정은 Burke and Mayer (1974)의 방법을 따랐다. 즉, CYP 농도는 미크로좀에 환원제로 sodium dithionite를 소량 첨가한 다음에 CO 가스를 약 30초간 통기하고 나서 UV/VIS 분 광광도계 (Shimadzu 1601-PC, Japan)를 사용하여 450과 490 nm 의 차이스펙트럼 (difference spectrum)을 측정하였으며, 분자흡광 계수는 91cn「'mMT으로 정량하였다. 한편, EROD 활성의 측정 은 미크로좀에 NADPH 재생계 용액(0.
그리고는 명주조개의 내장낭 부위를 적출한 다음 불필요한 조직을 가위로 충분히 떼어내고 중장선 (digestive gland) 조직 의 일부를 사용하여 미크로좀을 만들었다. 즉, 중장선을 모아 인 산완충액(0.1 M KH2PO4/K2HPO4-2O% glycerol, pH 7.4)으로 균질화 한 다음에 원심분리(8, 000Xg, 20minutes, 4t)를 하고 상 등액을 모아 초원심분리 (100,000Xg, 120minutes, 4℃)하여 원심 관 하부에 가라앉은 pellet을 상기한 인산완충액 (pH 7.4)으로 재 현탁 하였다. 이렇게 만든 미크로좀을 합쳐 균일하게 하고는 여러 개의 microtube에 소량씩 분주하여 -150t의 초저온냉동고에 보 관하여 두고 실험에 사용하였다.
한편, 어류를 비롯한 척추동물에서 CYP1A1의 특이효소로 알려진 EROD의 활성 변화를 조사하기 위해 미크로좀에 TBTC, TBTO 및 TPTC를 0.1mM~L0mM의 농도로 첨가하여 30℃에서 0, 5, 10, 20, 30분간 배양하여 EROD 활성을 측정하였다. 이때는 sham구를 기준으로 설정하였는데, 즉 미크로좀에 OTC를 희석하 는데 사용하였던 DMSO만 2% 농도로 첨가하여 30℃에서 0~20 분간 배양하였다.
대상 데이터
노줄시약으로는 TBTC (tributyltin chloride), TBTO (tributyltin oxide) 및 TPTC (triphenyltin chloride)를 사용하였으며 모두 Al- drich사에서 구입하였고, 이들을 희석하는데 사용한 DMSO (di- methylsulfoxide)를 비롯하여 미크로좀의 제조나 효소 측정에 사용한 모든 시약은 Sigma사의 특급시약을 사용하였다.
실험에 사용한 명주조개 (C. antiquata)는 강릉시 주문진의 패 류시장에서 2001년 8월에 구입하였으며, 살아있는 것을 연구실로 옮겨 여과해수가 담긴 수조에서 충분히 통기하면서 1일간 안정화 시켰다. 그리고는 명주조개의 내장낭 부위를 적출한 다음 불필요한 조직을 가위로 충분히 떼어내고 중장선 (digestive gland) 조직 의 일부를 사용하여 미크로좀을 만들었다.
4)으로 재 현탁 하였다. 이렇게 만든 미크로좀을 합쳐 균일하게 하고는 여러 개의 microtube에 소량씩 분주하여 -150t의 초저온냉동고에 보 관하여 두고 실험에 사용하였다.
이론/모형
그리고 미크로좀의 단백질 농도는 Lowry et al.(1951)의 방법으로 정량 하였다.
CYP 농도의 측정은 Omura and Sato (1964)의 방법을 따랐으며, EROD 활성의 측정은 Burke and Mayer (1974)의 방법을 따랐다. 즉, CYP 농도는 미크로좀에 환원제로 sodium dithionite를 소량 첨가한 다음에 CO 가스를 약 30초간 통기하고 나서 UV/VIS 분 광광도계 (Shimadzu 1601-PC, Japan)를 사용하여 450과 490 nm 의 차이스펙트럼 (difference spectrum)을 측정하였으며, 분자흡광 계수는 91cn「'mMT으로 정량하였다.
성능/효과
8 mM 에서는 탁도가 심하여 CYP 한량을 측정할 수가 없었는데, 이처럼 TPTC는 일정 농도 이상에서 탁도가 심해져서 스펙트럼의 기준선 이 흔들린다는 것이 Fent and Bucheli (1994)에 의해서도 관찰된 바 있다. Trialkyltin의 저해 효과를 CYP를 얼마나 저해하는지에 따라 비교하였더니 TPTOTBTOTBTO 순이어서 butyltin 화합 물보다는 phenyltin 화합물이 더 강하게 저해 작용을 보인다는 것을 알 수 있었다. 이처럼 OTC간에 CYP의 저해효과에 차이가 있는 것은 이들 화합물의 옥탄올-물 분배계수 (n-octanol/water partition coefficient, Kg)에 차이가 있는 것과도 관련이 있을 것이다.
그 결과, 이들 화합물은 모두 명주조개의 약물대사효소계를 짧 은 시간 내에 저해한다는 것을 확인하였다. 즉, 미크로좀을 0.
1 mM 농도구가 배양 초 기인 2분 후부터 82%로 급격히 감소하였고 이후에도 점차 감소 하여 노출 20분 후에는 64%까지 감소하였다. 그리고 0.2mM로 배양한 것은 1분 후에 86%로 줄었고 이후에도 크게 줄어 20분 후에는 48%까지 함량이 감소하였으며, 0.4mM 농도구는 1분 후에 76%로 급속하게 감소하였고 10분 후에는 47%, 20분 후에는 40% 로 되어 가장 크게 줄었다. 그러나 0.
4mM 농도의 TBTC, TBTO 및 TPTC와 20분간 배양한 후의 CYP 함량은 첨가하기 전에 비해 각각 52%, 72% 및 40%로 줄었는데, 이 것으로 화합물의 종류에 따라서 저해 정도는 차이가 있었고 butyltin 화합물보다는 phenyltin 화합물의 저해 정도가 더 컸다. 그리고 EROD 활성의 경우도 0.4 mM의 TBTC, TBTO 및 TPTC와 20분 간 배양하였더니 각각 100%, 92% 및 85%로 butyltin 화합물보다 는 phenyltin 화합물의 저해가 더 컸다. 한편, TBTC, TBTO 및 TPTC 모두는 패류 중장선의 CYP와 EROD 활성을 농도의존적 으로 저해하였으며, 그리고 두 효소는 모두 오염물질에 노출된 패 류의 좋은 생체지표 (bioindicator)로 활용할 수 있을 것이라 여 겨진다.
그 결과, 이들 화합물은 모두 명주조개의 약물대사효소계를 짧 은 시간 내에 저해한다는 것을 확인하였다. 즉, 미크로좀을 0.4mM 농도의 TBTC, TBTO 및 TPTC와 20분간 배양한 후의 CYP 함량은 첨가하기 전에 비해 각각 52%, 72% 및 40%로 줄었는데, 이 것으로 화합물의 종류에 따라서 저해 정도는 차이가 있었고 butyltin 화합물보다는 phenyltin 화합물의 저해 정도가 더 컸다. 그리고 EROD 활성의 경우도 0.
한편, 척추동물의 CYP1A1에 특이적으로 작용한다고 알려진 탈 알킬화 효소인 EROD 활성 (Gokseyr, 1995)에 대한 OTC의 저 해정도를 조사한 결과 (Figs. 4~6), EROD 활성도 역시 OTC에 의해 저해되는 것으로 관찰되었다. 그러나 TBTC와 TBTO로 배양 한 경우에는 배양 농도나 시간에 따른 저해 정도가 CYP 함량에 서처럼 크지 않았고, 다만 TPTC 배양구는 배양 시간과 농도에 따른 감소경향이 뚜렷하기는 하였다.
, 1998a, 1998b; Morcillo and Porte, 1997; Sole, 2000)와도 일치한다. 한편, 패류 CYP 함량은 TBTC, TBTO, TPTC에 의해서 수 분~수 십분 간의 짧은 노출로도 함량이 상당히 감소함으로서 단시간에 저해를 받는다는 것을 확인하였는데, 저해되는 정도는 실험에 사용한 모든 OTC에서 배양 농도가 높을수록 커져 농도 의존적인 경향을 보였다. 그리고 TPTC 첨가시 0.
후속연구
패류는 조직에 축적된 OTC의 농도에 따라 생식이 영향을 받게 되고 결국에는 패류 자 원의 감소로도 이어질 수가 있으므로, 앞으로는 우리나라에서도 각종 오염물질이 해양생물에 미치는 영향에 관하여 더욱 깊이 있게 연구할 필요가 있겠다. 그리고 본 연구에서 OTC에 노출된 패 류에서 명확하게 감소경향을 보였던 CYP와 EROD 활성은 오염 에 노출된 패류에서 좋은 생체지표로 활용될 수 있을 것이다.
따라서 이들 효소계와의 상호반응은 해당 동물의 오염물질 처리능 력과 번식능력의 차원에서도 중요하다. 패류는 조직에 축적된 OTC의 농도에 따라 생식이 영향을 받게 되고 결국에는 패류 자 원의 감소로도 이어질 수가 있으므로, 앞으로는 우리나라에서도 각종 오염물질이 해양생물에 미치는 영향에 관하여 더욱 깊이 있게 연구할 필요가 있겠다. 그리고 본 연구에서 OTC에 노출된 패 류에서 명확하게 감소경향을 보였던 CYP와 EROD 활성은 오염 에 노출된 패류에서 좋은 생체지표로 활용될 수 있을 것이다.
4 mM의 TBTC, TBTO 및 TPTC와 20분 간 배양하였더니 각각 100%, 92% 및 85%로 butyltin 화합물보다 는 phenyltin 화합물의 저해가 더 컸다. 한편, TBTC, TBTO 및 TPTC 모두는 패류 중장선의 CYP와 EROD 활성을 농도의존적 으로 저해하였으며, 그리고 두 효소는 모두 오염물질에 노출된 패 류의 좋은 생체지표 (bioindicator)로 활용할 수 있을 것이라 여 겨진다.
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