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문제 정의
- 목적: 본 연구는 저신장 소아 중 성장호르몬 약물자극검사에서는 정상반응을 나타낸 특발성 저신장 소아들을 대상으로 야간의 수면 양상과 성장호르몬 분비가 정상 신장의 아동과 차이가 있는지 알아보고자 하였다.
- 이에 저자들은 성장호르몬 약물자극검사에서는 정상반응을 보인 특발성 저신장 소아들을 대상으로 polysomnography를 이용하여 야간의 수면 양상의 변화를 관찰하고 동시에 성장호르몬 분비를 측정하여 정상 신장의 아동과 차이가 있는지 알아보고자 하였다.
제안 방법
- 야간의 수면기록은 바뀐 수면 환경에 대한 “first night effect”를 최소화하기 위하여 1일째는 “adaption night”으로 수면 검사실에서 야간수면기록만 하고 실제 자료는 2일째의 야간수면기록을 이용하였다. 각각의 대상자는 음식 섭취에 의한 호르몬의 영향을 최소화하기 위하여 검사를 시작하기 최소 4시간 전에 식사하도록 하였다. 수면기록은 Respironics사의 ALICE 4 model의 computerized polysomnographic system을 이용하여 진행 하였고, 수면 진행에 따른 뇌파의 단계 분석은 Rechtschaffen과 Kales12)의 표준기준에 의하여 30초 판독단위(epoch)를 기준으로 숙련된 자에 의하여 분석되었다.
- 대상 저신장 및 정상신장 아동들의 야간 수면 중 분비되는 성장호르몬을 측정하고 동시에 polysomnography를 이용하여 수면기록을 시행하였다. 이들은 또한 혈액검사 및 생화학검사와 혈중 인슐린양 성장인자(insulin-like growth factor-I, IGF-I) 및 제3형 인슐린양 성장인자 결합단백(IGF binding protein-3, IGFBP-3)을 측정하였다.
- 총 수면 시간(total sleep time, TST)은 수면 시작부터 아침에 기상까지의 시간으로 정의하였으며, 수면 효율(sleep efficiency)은 총 수면 시간/총 기록 시간(time in bed, TIB)×100으로 정의하였다. 또한 각각의 수면 단계 분석을 위하여, 수면단계를[wake, stage 1, stage 2, stage 3, stage 4와 rapid eye movement(REM)]으로 분류하였으며, 서파 수면(slow wave sleep, SWS)은 수면단계 3과 4의 합으로 정의하였다. slow sleep latency는 수면 시작부터 stage 3의 처음 판독단위(first epoch) 시작까지로 정하였다.
- 방법: 성장호르몬 약물자극검사에서 정상반응을 보인 신장이 3 백분위수 이하인 특발성 저신장 아동 12명과 정상 신장 아동 9명을 대상으로 30분 간격으로 야간수면 동안의 자발적 성장호르몬 분비를 측정하고 동시에 polysomnography로 수면양상을 비교 분석하였다.
- 2000년 1월부터 2001년 1월까지 고려의대 안산병원 소아과에 저신장을 주소로 내원하여 동일 연령 및 성별과 비교시 신장이 3 백분위수 이하이며 사춘기발달 이전(7-13세)의 저신장 소아중 성장호르몬 약물자극검사에서 정상반응을 보인 특발성 저신장 12명과 정상 신장의(25-75 백분위수) 소아 9명, 총 21명을 대상으로 하였다. 성장호르몬 약물자극검사는 공복상태에서 clonidine(4 µg/kg)과 L-dopa(250 mg : 13.5-31.5 kg, 500 mg :>31.5 kg)를 경구 투여한 후 0, 60, 90, 120분에 성장호르몬을 측정하였으며 1회 이상에서 7 ng/mL 이상의 분비를 보일 때 정상으로 하였다. 대상자들은 모두 검사에 영향을 미칠 수 있는 약물을 복용하거나 수면 장애가 없는 아동이었다.
- 골연령은 좌측 수부를 방사선 촬영하여 Greulich와 Pyle 방법11)으로 구하였다. 수면 검사 및 혈액 채혈은 야간 수면(22:00-06:30) 동안 진행하였으며 카테터 삽입의 부담감에 의한 호르몬의 영향을 최소화하기 위하여 검사 시작 2시간 전에 indwelling 카테터를 삽입하였다. 혈액은 30분 간격으로 heparinized된 indwelling 카테터를 통하여 채혈하였고, 채혈 후 3시간 이내에 원심분리하여 측정하기 전까지 -70℃ 에 냉동 보관하였다.
- 야간의 수면기록은 바뀐 수면 환경에 대한 “first night effect”를 최소화하기 위하여 1일째는 “adaption night”으로 수면 검사실에서 야간수면기록만 하고 실제 자료는 2일째의 야간수면기록을 이용하였다. 각각의 대상자는 음식 섭취에 의한 호르몬의 영향을 최소화하기 위하여 검사를 시작하기 최소 4시간 전에 식사하도록 하였다.
- 연속 채혈한 혈중 GH은 단클론항체를 이용한 시판되는 RIA(Nichols Institute Diagnostic, CA., USA) kit를 이용하여 측정하였으며, 측정의 민감도는 0.02 ng/mL였다. IGF-I의 측정은 commercial kits(Diagnostic Systems Laboratories, CA.
- 수면기록은 Respironics사의 ALICE 4 model의 computerized polysomnographic system을 이용하여 진행 하였고, 수면 진행에 따른 뇌파의 단계 분석은 Rechtschaffen과 Kales12)의 표준기준에 의하여 30초 판독단위(epoch)를 기준으로 숙련된 자에 의하여 분석되었다. 총 수면 시간(total sleep time, TST)은 수면 시작부터 아침에 기상까지의 시간으로 정의하였으며, 수면 효율(sleep efficiency)은 총 수면 시간/총 기록 시간(time in bed, TIB)×100으로 정의하였다. 또한 각각의 수면 단계 분석을 위하여, 수면단계를[wake, stage 1, stage 2, stage 3, stage 4와 rapid eye movement(REM)]으로 분류하였으며, 서파 수면(slow wave sleep, SWS)은 수면단계 3과 4의 합으로 정의하였다.
대상 데이터
- 2000년 1월부터 2001년 1월까지 고려의대 안산병원 소아과에 저신장을 주소로 내원하여 동일 연령 및 성별과 비교시 신장이 3 백분위수 이하이며 사춘기발달 이전(7-13세)의 저신장 소아중 성장호르몬 약물자극검사에서 정상반응을 보인 특발성 저신장 12명과 정상 신장의(25-75 백분위수) 소아 9명, 총 21명을 대상으로 하였다. 성장호르몬 약물자극검사는 공복상태에서 clonidine(4 µg/kg)과 L-dopa(250 mg : 13.
데이터처리
- 성장호르몬 결핍증을 제외한 저신장 아동군과 정상신장 대조군의 수면동안의 평균 GH치, 시간에 따른 GH 농도의 변화와 두 군 사이의 slow wave sleep time, slow wave sleep latency (SWSL) 및 REM sleep 등 수면양상의 차이를 SPSS 통계 프로그램을 이용하여 Student's t-test 및 Mann- Whitney U test 방법으로 분석하였다.
이론/모형
- 02 ng/mL였다. IGF-I의 측정은 commercial kits(Diagnostic Systems Laboratories, CA., USA)를 이용하여 non-extraction immunoradiometric assay(IRMA) 방법으로 측정하였으며 측정하기 전 검체를 1 : 100으로 희석하여 측정하였으며, 측정의 민감도는 0.5 ng/mL였다. IGFBP-3도 commercial kits(Diagnostic Systems Laboratories, CA.
- 5 ng/mL였다. IGFBP-3도 commercial kits(Diagnostic Systems Laboratories, CA., USA)를 이용하여 IRMA방법으로 측정하였다.
- 이들은 또한 혈액검사 및 생화학검사와 혈중 인슐린양 성장인자(insulin-like growth factor-I, IGF-I) 및 제3형 인슐린양 성장인자 결합단백(IGF binding protein-3, IGFBP-3)을 측정하였다. 골연령은 좌측 수부를 방사선 촬영하여 Greulich와 Pyle 방법11)으로 구하였다. 수면 검사 및 혈액 채혈은 야간 수면(22:00-06:30) 동안 진행하였으며 카테터 삽입의 부담감에 의한 호르몬의 영향을 최소화하기 위하여 검사 시작 2시간 전에 indwelling 카테터를 삽입하였다.
- 각각의 대상자는 음식 섭취에 의한 호르몬의 영향을 최소화하기 위하여 검사를 시작하기 최소 4시간 전에 식사하도록 하였다. 수면기록은 Respironics사의 ALICE 4 model의 computerized polysomnographic system을 이용하여 진행 하였고, 수면 진행에 따른 뇌파의 단계 분석은 Rechtschaffen과 Kales12)의 표준기준에 의하여 30초 판독단위(epoch)를 기준으로 숙련된 자에 의하여 분석되었다. 총 수면 시간(total sleep time, TST)은 수면 시작부터 아침에 기상까지의 시간으로 정의하였으며, 수면 효율(sleep efficiency)은 총 수면 시간/총 기록 시간(time in bed, TIB)×100으로 정의하였다.
성능/효과
- 1) 야간 수면 중 분비된 성장호르몬의 평균농도는 저신장 아동군이 정상 아동군에 비해 유의하게 낮았으며(2.8±0.2 ng/mL vs 4.7±0.6 ng/mL), 특히 수면개시 후 서파 수면과 동반되는 성장호르몬 최대 분비치가 저신장 아동군이 낮았다.
- 2) 수면 중 성장호르몬 농도가 5 ng/mL 이상인 성장호르몬 분비 최대치의 횟수는 각각 4.1±0.5회, 5.8±0.6회로 저신장군이 유의하게 적었다.
- 3) 전체 수면 시간에 대한 서파 수면 시간의 백분율도 저신장아동군이 정상 아동군에 비해 감소되어 있었다(16.4±1.3% vs 20.8±1.2%).
- 30분마다 연속 채혈한 GH 농도(GH1-GH18) 중에서 수면 개시 60분과 90분에 해당하는 GH3와 GH4치가 저신장 아동군이 정상신장 아동군에 비해 유의하게 낮았다(Table 3)(Fig. 2).
- 결론: 야간 수면 동안의 자발적인 성장호르몬 분비 검사가 약물자극검사에서 정상반응을 보이는 특발성 저신장 아동의 추가적인 진단에 도움을 줄 수 있으며 이들 저신장 아동에서 보이는 야간 성장호르몬 분비 감소는 수면구조의 차이와 일부 관련이 있는 것으로 생각된다.
- 본 연구에서 성장호르몬 약물자극 검사에서는 정상반응을 보인 저신장 아동의 야간 수면시 자발적 GH 분비가 정상 신장의 아동에 비해 저하되어 있으며 수면구조 또한 차이가 있는 것으로 나타났다.
- IGF-I은 GH의 자극을 받아 주로 간에서 생성되는 성장인자로 직접 골격의 성장을 유도하고, IGFBP3는 IGF-I과 결합하는 단백 중 가장 주된 것으로 모두 GH과 밀접한 관계를 갖기 때문에 성장호르몬 결핍증의 선별검사로 유용하다20, 21). 본 연구에서 저신장군의 IGF-I과 IGFBP-3가 정상군보다 다소 낮았으나 유의한 차이는 없었는데 이는 저신장군으로 분류한 아동들이 일단 GH 자극검사에서 정상을 보인 전형적인 성장호르몬 결핍증 환아가 아니었으며 일부 정상적인 가족성 저신장증이 포함되었다는 점과 IGF-I은 연령에 따라 큰 차이를 보이는데 본 연구의 대상을 사춘기 전 아동으로 국한하였으나 적은 대상수에 비해 7세부터 13세 사이로 비교적 연령 분포가 커서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않은 것으로 추측된다. 이에 대해서는 더 많은 환아수를 대상으로 하는 연구가 필요하리라 본다.
- 그러나 Astrom과 Lindholm26)은 성장호르몬 결핍증이 있는 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서 정상군에 비해 서파 수면이 적었다고 하였으며 또한 GH으로 치료를 하여 혈중 GH을 정상으로 하면 서파수면이 증가하였다고 보고하였다. 본 연구에서도 전체 수면에 대한 서파 수면 시간의 비율이 대조군에 비해 저신장 아동군이 유의하게 적게 나타났는데 GH 분비와 서파 수면과의 밀접한 관계를 비추어보면 앞서 기술한 수면시의 GH 농도의 저하와 부분적인 연관이 있을 것으로 추측된다.
- 수면 중의 GH 분비가 서파 수면과 깊은 관계가 있는 것에 비해 REM 수면과의 관계는 아직 분명하지 않다. 성장호르몬 결핍증 환자가 REM 수면이 적으며 GH을 투여하였을 때 서파 수면과 함께 REM 수면 역시 증가한다는 사실은9) REM 수면도 GH 분비와 관계가 있다는 것을 시사하지만 본 연구에서는 저신장군과 대조군 사이에 REM 수면의 차이는 없었다.
- 도 24시간 동안의 통합된 GH 치를 측정하여 성장호르몬 결핍증과 특발성 저신장군이 정상 신장의 아동보다 낮다고 하였다. 이들의 결과와 유사하게 본 연구에서도 약물자극검사에서는 정상을 보였던 특발성 저신장 아동의 야간 수면동안 자발적 GH 분비가 저하되어 있는 것으로 나타났으며 특히 수면 초기의 차이가 현저하였다. 따라서 특발성 저신장 아동의 경우 추가적으로 야간 수면 GH 검사를 하는 것이 바람직하고, 실제적인 검사방법의 어려움을 고려한다면 간략하게 수면 초기 3-4회의 검사라도 실시하는 것이 좋을 것으로 생각된다.
- 이상으로 본 연구의 결과를 요약하면 특발성 저신장 아동이 야간 수면시의 자발적 GH 분비가 정상 신장의 아동에 비해 저하되어 있으며 수면양상 또한 전체 수면 중에서 서파 수면이 적은 것으로 나타났다. 결론적으로 GH 분비와 서파 수면의 직접 적인 상관관계는 확실히 알 수 없으나 GH 분비의 차이가 특히, 수면 초기의 깊은 수면 동안에 현저한 것으로 미루어 야간 수면 중에 분비되는 GH은 신경-호르몬 인자 외에도 수면구조의 차이에 의해서도 영향을 받을 수 있는 것으로 생각되며 향후 성장호르몬 결핍증 환아를 포함한 보다 많은 수의 아동을 대상으로 하는 세부적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.
- 전체수면 시간에 대한 서파 수면 시간의 백분율이 저신장 아동군 16.4±1.3%, 정상신장 아동군 20.8±1.2%로 저신장군의 서파수면이 유의하게 짧았는데, stage 3는 두 군 사이에 차이가 없었으나 stage 4가 저신장 아동군에서 유의하게 짧았다(P<0.05)(Table 4)(Fig. 3).
후속연구
- 이상으로 본 연구의 결과를 요약하면 특발성 저신장 아동이 야간 수면시의 자발적 GH 분비가 정상 신장의 아동에 비해 저하되어 있으며 수면양상 또한 전체 수면 중에서 서파 수면이 적은 것으로 나타났다. 결론적으로 GH 분비와 서파 수면의 직접 적인 상관관계는 확실히 알 수 없으나 GH 분비의 차이가 특히, 수면 초기의 깊은 수면 동안에 현저한 것으로 미루어 야간 수면 중에 분비되는 GH은 신경-호르몬 인자 외에도 수면구조의 차이에 의해서도 영향을 받을 수 있는 것으로 생각되며 향후 성장호르몬 결핍증 환아를 포함한 보다 많은 수의 아동을 대상으로 하는 세부적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.
- 부모의 영향으로 인한 가족성 왜소증의 경우에도 수면 구조와 양상의 차이가 있을 가능성이 있다. 따라서 정상보다 월등히 키가 작은 저신장아를 대상으로 야간 수면동안의 GH 분비를 측정하고 수면구조와의 관계를 분석한다면 가족성 왜소증을 포함한 특발성 저신장증의 원인 규명에 단서를 제공하고 아직 우리나라에는 이에 대한 보고가 없으므로 중요한 기초자료로 활용될 수 있으리라 기대된다.
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