무균성 뇌수막염 소아에서 뇌척수액내 Matrix Metalloproteinase(MMP)-9과 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase(TIMP)-1의 증가 Increased Matrix Metalloproteinase-9 and Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Levels in the Cerebrospinal Fluid from Children with Aseptic Meningitis원문보기
목 적 : 뇌수막염에서 MMP-9은 뇌혈관 내피하 기질막을 분해하여 혈관-뇌장벽을 파괴하는데 주된 역할을 담당하며 TIMP-1은 MMP-9의 전효소와 복합체를 형성하여 MMP-9의 작용을 선택적으로 억제하는 인자로 알려져 있으나 이들의 상호작용은 아직 밝혀진 바가 별로 없다. 최근 세균성 뇌수막염 환자의 뇌척수액에서 MMP-9과 TIMP-1 측정에 대한 연구가 있었고, 특히 세균성 뇌수막염에서 신경학적 합병증의 예후인자와 관련하여 MMP-9의 역할에 대한 보고들이 있었으나 아직 무균성 뇌수막염 환자를 대상으로 한 보고는 별로 없었고 특히 국내에서 보고된 바는 없었다. 이에 저자들은 무균성 뇌수막염 환아의 혈액과 뇌척수액에서 MMP-9과 TIMP-1의 농도를 측정하여 대조군과 비교하고, MMP-9과 TIMP-1 및 다른 뇌수막염 관련인자들 사이의 상관관계를 비교 분석하고자 하였다. 방 법: 2002년 6월부터 7월까지 강북삼성병원 소아과 내원환자 중 발열과 뇌막자극증상을 보인 40명의 환아들을 대상으로 뇌척수액 검사를 시행하여, 무균성 뇌수막염 소견을 보인 25명을 뇌수막염군, 정상소견을 보인 14명을 대조군으로 하였다. 입원당일 혈액과 뇌척수액을 채취하여 혈액에서 백혈구수를 측정하고, 뇌척수액에서 백혈구수와, 당, 단백농도 및 뇌압을 측정하였다. 나머지 혈액 및 뇌척수액 검체는 실온에서 10분간 2,000g으로 원심분리하여 영하 70도에서 보관후 sandwich ELISA 방법을 이용하여 각각의 검체에서 일시에 MMP-9과 TIMP-1의 농도를 정량하였다. 결 과 : 뇌척수액 MMP-9과 TIMP-1 농도는 뇌수막염군에서 의미있게 증가되었고(P<0.05), 혈청 MMP-9과 TIMP-1 농도는 두 군간에 차이가 없었다. 뇌척수액 MMP-9과 TIMP-1은 서로 의미있는 양의 상관관계를 보였으며($r_s=0.42$, P<0.05), 뇌척수액 MMP-9/TIMP-1 비율은 대조군에 비해 무균성 뇌수막염군에서 의미있게 증가되었다(P<0.05). 뇌척수액 MMP-9과 TIMP-1은 뇌척수액 총백혈구수와 양의 상관관계를 보였다($r_s=0.43$, P<0.05, $r_s=0.48$, P<0.05). 뇌척수액 TIMP-1은 뇌척수액 단백 농도와 양의 상관관계를 보였다($r_s=0.43$, P<0.05). 결 론 : 무균성 뇌수막염 환아의 급성기 뇌척수액에서 MMP-9과 TIMP-1이 의미있는 증가를 보였고, 뇌척수액 TIMP-1은 정상군에서 상대적으로 높은 농도를 보이고 있어 MMP-9과 TIMP-1은 각각 뇌혈관장벽의 파괴와 유지에 관여한다고 생각된다.
목 적 : 뇌수막염에서 MMP-9은 뇌혈관 내피하 기질막을 분해하여 혈관-뇌장벽을 파괴하는데 주된 역할을 담당하며 TIMP-1은 MMP-9의 전효소와 복합체를 형성하여 MMP-9의 작용을 선택적으로 억제하는 인자로 알려져 있으나 이들의 상호작용은 아직 밝혀진 바가 별로 없다. 최근 세균성 뇌수막염 환자의 뇌척수액에서 MMP-9과 TIMP-1 측정에 대한 연구가 있었고, 특히 세균성 뇌수막염에서 신경학적 합병증의 예후인자와 관련하여 MMP-9의 역할에 대한 보고들이 있었으나 아직 무균성 뇌수막염 환자를 대상으로 한 보고는 별로 없었고 특히 국내에서 보고된 바는 없었다. 이에 저자들은 무균성 뇌수막염 환아의 혈액과 뇌척수액에서 MMP-9과 TIMP-1의 농도를 측정하여 대조군과 비교하고, MMP-9과 TIMP-1 및 다른 뇌수막염 관련인자들 사이의 상관관계를 비교 분석하고자 하였다. 방 법: 2002년 6월부터 7월까지 강북삼성병원 소아과 내원환자 중 발열과 뇌막자극증상을 보인 40명의 환아들을 대상으로 뇌척수액 검사를 시행하여, 무균성 뇌수막염 소견을 보인 25명을 뇌수막염군, 정상소견을 보인 14명을 대조군으로 하였다. 입원당일 혈액과 뇌척수액을 채취하여 혈액에서 백혈구수를 측정하고, 뇌척수액에서 백혈구수와, 당, 단백농도 및 뇌압을 측정하였다. 나머지 혈액 및 뇌척수액 검체는 실온에서 10분간 2,000g으로 원심분리하여 영하 70도에서 보관후 sandwich ELISA 방법을 이용하여 각각의 검체에서 일시에 MMP-9과 TIMP-1의 농도를 정량하였다. 결 과 : 뇌척수액 MMP-9과 TIMP-1 농도는 뇌수막염군에서 의미있게 증가되었고(P<0.05), 혈청 MMP-9과 TIMP-1 농도는 두 군간에 차이가 없었다. 뇌척수액 MMP-9과 TIMP-1은 서로 의미있는 양의 상관관계를 보였으며($r_s=0.42$, P<0.05), 뇌척수액 MMP-9/TIMP-1 비율은 대조군에 비해 무균성 뇌수막염군에서 의미있게 증가되었다(P<0.05). 뇌척수액 MMP-9과 TIMP-1은 뇌척수액 총백혈구수와 양의 상관관계를 보였다($r_s=0.43$, P<0.05, $r_s=0.48$, P<0.05). 뇌척수액 TIMP-1은 뇌척수액 단백 농도와 양의 상관관계를 보였다($r_s=0.43$, P<0.05). 결 론 : 무균성 뇌수막염 환아의 급성기 뇌척수액에서 MMP-9과 TIMP-1이 의미있는 증가를 보였고, 뇌척수액 TIMP-1은 정상군에서 상대적으로 높은 농도를 보이고 있어 MMP-9과 TIMP-1은 각각 뇌혈관장벽의 파괴와 유지에 관여한다고 생각된다.
Purpose : Matrix metalloproteinase(MMP)-9 is known to breakdown the blood-brain barrier by degrading the extracellular matrix of the subendothelial basement membrane in meningitis. Tissue inhibitor of metalloproteinase(TIMP)-1, a known inhibitor of MMP-9, has been postulated to inhibit the proteolyt...
Purpose : Matrix metalloproteinase(MMP)-9 is known to breakdown the blood-brain barrier by degrading the extracellular matrix of the subendothelial basement membrane in meningitis. Tissue inhibitor of metalloproteinase(TIMP)-1, a known inhibitor of MMP-9, has been postulated to inhibit the proteolytic activity of MMP-9 by bindng to MMP-9, but their interaction has not been fully understood yet. So far, there have been some reports on the relationship of MMP-9 and TIMP-1 in bacterial meningitis, but few reports in viral meningitis. Furthermore, there has been no report on this in Korea. We investigated the concentrations of MMP-9 and TIMP-1 in cerebrospinal fluid (CSF) and serum of patients with viral meningitis and control subjects, and evaluated their relationship with other clinical parameters of meningitis. Methods : CSF and blood were obtained from 25 subjects with viral meningitis and 14 control subjects. After centrifugation, supernatants were stored at $-20^{\circ}C$ and we assayed concentrations of MMP-9 and TIMP-1 by the sandwich ELISA method. Results : Concentrations of CSF MMP-9 and TIMP-1 were significantly elevated in patients with viral meningitis, when compared with those in control subjects. Their serum levels showed no differences between the two groups. MMP-9 levels were closely correlated with TIMP-1 levels in the CSF($r_s=0.42$, P<0.05). CSF MMP-9/TIMP-1 ratios were significantly higher in patients with viral meningitis than those in the control subjects(P<0.05). Both CSF MMP-9 and TIMP-1 levels positively correlated with CSF total leukocyte counts($r_s=0.43$, P<0.05, $r_s=0.48$, P<0.05). TIMP-1 levels positively correlated with total protein concentrations in the CSF($r_s=0.43$, P<0.05). Conclusion : MMP-9 and TIMP-1 may play an important role in the breakdown and maintenance of BBB in viral meningitis, respectively.
Purpose : Matrix metalloproteinase(MMP)-9 is known to breakdown the blood-brain barrier by degrading the extracellular matrix of the subendothelial basement membrane in meningitis. Tissue inhibitor of metalloproteinase(TIMP)-1, a known inhibitor of MMP-9, has been postulated to inhibit the proteolytic activity of MMP-9 by bindng to MMP-9, but their interaction has not been fully understood yet. So far, there have been some reports on the relationship of MMP-9 and TIMP-1 in bacterial meningitis, but few reports in viral meningitis. Furthermore, there has been no report on this in Korea. We investigated the concentrations of MMP-9 and TIMP-1 in cerebrospinal fluid (CSF) and serum of patients with viral meningitis and control subjects, and evaluated their relationship with other clinical parameters of meningitis. Methods : CSF and blood were obtained from 25 subjects with viral meningitis and 14 control subjects. After centrifugation, supernatants were stored at $-20^{\circ}C$ and we assayed concentrations of MMP-9 and TIMP-1 by the sandwich ELISA method. Results : Concentrations of CSF MMP-9 and TIMP-1 were significantly elevated in patients with viral meningitis, when compared with those in control subjects. Their serum levels showed no differences between the two groups. MMP-9 levels were closely correlated with TIMP-1 levels in the CSF($r_s=0.42$, P<0.05). CSF MMP-9/TIMP-1 ratios were significantly higher in patients with viral meningitis than those in the control subjects(P<0.05). Both CSF MMP-9 and TIMP-1 levels positively correlated with CSF total leukocyte counts($r_s=0.43$, P<0.05, $r_s=0.48$, P<0.05). TIMP-1 levels positively correlated with total protein concentrations in the CSF($r_s=0.43$, P<0.05). Conclusion : MMP-9 and TIMP-1 may play an important role in the breakdown and maintenance of BBB in viral meningitis, respectively.
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문제 정의
이와 반대로 본 연구에서는 뇌척수액 단백농도가 MMP-9과는 상관관계가 없었고 TIMP-1과는 의미있는 양의 상관관계를 보이고 있었다. 본 연구에서는 세균성 뇌수막염에 비해 뇌부종이나 신경학적 합병증이 적게 일어나는 무균성 뇌수막염 환아를 대상으로 하였으므로 MMP-9에 의한 혈관-뇌장벽의 파괴가 뇌척수액 단백농도에 영향을 줄만큼 심하지 않았으며, TIMP-1은 혈관-뇌장벽의 투과성 증가에 대해 혈관-뇌장벽을 유지하기 위해 증가되었으리라 생각된다.
이에 저자들은 무균성 뇌수막염 환아의 혈액과 뇌척수액에서 MMP-9과 TIMP-1의 농도를 측정하여 대조군과 비교하고, MMP-9과 TIMP-1 및 다른 뇌수막염 관련인자들과의 상관관계를 비교 분석하고자 하였다.
제안 방법
2002년 6월부터 7월까지 강북삼성병원 소아과 내원 환자 중 발열과 뇌막자극증상을 보인 39명의 환아를 대상으로 입원당일 혈액과 뇌척수액을 채취하여 혈액에서 백혈구수와 CRP를 측정하고, 뇌척수액에서 백혈구수와 분획, 당, 단백농도 및 뇌압을 측정하였다. 뇌척수액 검사상 백혈구 ≥5/mm3이며 라텍스 응집 검사와 배양검사에서 모두 음성을 보이며 뇌척수액 당농도가 혈액보다 2/3 이상인 경우를 무균성 뇌수막염군으로 정의하였고(N=25), 백혈구 <5/mm3인 경우를 대조군으로 하였다(N=15).
2002년 6월부터 7월까지 강북삼성병원 소아과 내원 환자 중 발열과 뇌막자극증상을 보인 39명의 환아를 대상으로 입원당일 혈액과 뇌척수액을 채취하여 혈액에서 백혈구수와 CRP를 측정하고, 뇌척수액에서 백혈구수와 분획, 당, 단백농도 및 뇌압을 측정하였다. 뇌척수액 검사상 백혈구 ≥5/mm3이며 라텍스 응집 검사와 배양검사에서 모두 음성을 보이며 뇌척수액 당농도가 혈액보다 2/3 이상인 경우를 무균성 뇌수막염군으로 정의하였고(N=25), 백혈구 <5/mm3인 경우를 대조군으로 하였다(N=15). 평균연령은 무균성 뇌수막염군이 7.
데이터처리
3. 통계
통계분석은 SPSS(ver. 10.0)를 사용하여 각 군간의 비교는 Mann-Whitney U test로 검정하였고 각 군간의 변수 상관관계는 Spearman's correlation test를 사용하였다. 유의수준은 P값 0.
이론/모형
보관된 혈청 및 뇌척수액 검체는 QuantikineⓇ immunoassay kit(R&D, Minneapolis, MN, USA)을 이용하여 sandwich ELISA 방법으로 전효소형태와 활성형태의 MMP-9과 TIMP-1의 농도를 측정하였다. 이 검사법으로 MMP-9의 측정가능 최저 수준은 0.
성능/효과
뇌척수액 MMP-9 및 TIMP-1 농도는 뇌척수액 총백혈구수와 양의 상관관계를 보였다(Fig. 4A : rs=0.43, P<0.05, Fig. 4B : rs=0.48, P<0.05). 또한 뇌척수액 MMP-9 농도는 뇌척수액 중성백혈구수와 양의 상관관계를 보였다(rs=0.
뇌척수액 MMP-9과 TIMP-1은 서로 의미있는 양의 상관관계를 보였으며(Fig. 3A : rs=0.42, P<0.05), 뇌척수액 MMP-9/TIMP-1 비율은 뇌수막염군과 대조군에서 각각 0.21±0.04, 0.06±0.03으로 뇌수막염군에서 의미있게 증가되었다(Fig. 3B, P<0.05).
5A). 뇌척수액 TIMP-1은 뇌척수액 당농도와 음의 상관관계를 보였다. 뇌압은 뇌척수액 MMP-9 및 TIMP-1 농도와 상관관계가 없었다.
3 mg/dL로 두 군간에 의미있는 차이는 없었다. 뇌척수액 소견에서는 평균 총백혈구수가 무균성 뇌수막염군에서 190±207/mm3, 대조군에서<1/mm3, 단백농도가 무균성 뇌수막염군에서 40±24 g/dL, 대조군에서 27±21 g/dL로 두 군간에 의미있는 차이가 있었고, 당농도는 무균성 뇌수막염군 60.0±8.3 mg/dL, 대조군 66.0±6.2 mg/dL, 뇌압은 무균성 뇌수막염군 11.0±6.3 mmHg, 대조군 9.0±4.7 mmHg로 두 군간에 의미있는 차이는 없었다(Table 1). 혈액 및 뇌척수액 검체는 실온에서 10분간 2,000 g로 원심 분리하여 영하 20도에서 보관하였다.
05). 또한 뇌척수액 MMP-9 농도는 뇌척수액 중성백혈구수와 양의 상관관계를 보였다(rs=0.45, P<0.05). 뇌척수액 TIMP-1은 뇌척수액 단백농도와 양의 상관관계를 보였으며(Fig.
TIMP-1은 정상 뇌척수액에 비해 뇌수막염 환자의 뇌척수액에서 의미있게 증가되었고 정상 뇌척수액에서도 비교적 높은 농도로 검출되었다4, 12). 본 연구 결과에서도 무균성 뇌수막염환자의 뇌척수액에서 MMP-9과 TIMP-1이 의미있는 증가를 보였고 정상 뇌척수액에서도 비교적 높은 농도의 TIMP-1이 검출되어 앞선 연구결과들과 일치하였다. 그러나 본 연구는 무균성 뇌수막염 환아만을 실험군으로 하였고 병의 경과중 뇌부종이나 신경학적 합병증을 동반한 경우가 없었기 때문에 세균성 뇌수막염환자와의 MMP-9 농도 비교나 MMP-9의 농도와 신경학적 합병증사이의 상관관계는 관찰이 불가능하였다.
MMP-9과 TIMP-1 사이의 동적균형은 조직의 통합성(integrity)을 유지하는데 중요하며, 여러 병적 상태에서 증가된 TIMP-1의 농도는 상대적으로 더 많이 증가된 MMP-9의 농도를 보상하지 못하여 조직의 분해가 일어난다24-26). 본 연구에서는 뇌척수액 MMP-9과 TIMP-1 농도 사이에 양의 상관관계를 보이고 뇌척수액 MMP-9/TIMP-1 비율이 대조군에 비해 무균성 뇌수막염군에서 의미있게 증가되어 있으면서 뇌척수액 TIMP-1 농도는 MMP-9에 비해 무균성 뇌수막염군에서 5배, 대조군에서 16배 정도의 증가소견을 보였다. 이상의 소견에서 무균성 뇌수막염군에서 상대적으로 증가된 MMP-9은 혈관-뇌장벽의 파괴에 관여하며, 대조군에서 상대적으로 높은 농도를 보이는 TIMP-1은 혈관-뇌장벽의 통합성유지에 기여하였으리라 생각된다.
뇌척수액에서 MMP-9 농도와 백혈구수 사이에 상관관계가 없다는 보고도 있었으나28) 최근 뇌염증성 질환에서 뇌척수액 MMP-9의 증가가 뇌척수액으로 이동된 백혈구수와 일차적으로 관련이 있다는 여러 연구보고들이 있었으며29, 30) 특히 중성백혈구수가 관련이 있다는 보고가 있었다18). 본 연구에서도 이와 일치하는 소견으로 뇌척수액 MMP-9 농도와 뇌척수액 총백혈구수, 중성백혈구수와 의미있는 양의 상관관계를 보였다. 이상의 소견에서 뇌척수액내로 이동한 백혈구에서 MMP-9이 분비되어 뇌척수액 MMP-9의 증가가 이루어지며, 중성백혈구는 무균성 뇌수막염에서 초기 염증반응에 주로 관여하여 뇌척수액에서 MMP-9을 분비하는 주된 세포임을 유추할 수 있다.
본 연구에서도 이와 일치하는 소견으로 뇌척수액 MMP-9 농도와 뇌척수액 총백혈구수, 중성백혈구수와 의미있는 양의 상관관계를 보였다. 이상의 소견에서 뇌척수액내로 이동한 백혈구에서 MMP-9이 분비되어 뇌척수액 MMP-9의 증가가 이루어지며, 중성백혈구는 무균성 뇌수막염에서 초기 염증반응에 주로 관여하여 뇌척수액에서 MMP-9을 분비하는 주된 세포임을 유추할 수 있다. 또한이 과정에서 Tumor necrosis factor(TNF)-α가 뇌척수액 백혈구수를 증가시키고 MMP-9 분비를 유도하여 뇌혈관장벽 파괴에 관여한다는 여러 실험 결과들이 보고되고 있다5, 19, 31-33).
본 연구에서는 뇌척수액 MMP-9과 TIMP-1 농도 사이에 양의 상관관계를 보이고 뇌척수액 MMP-9/TIMP-1 비율이 대조군에 비해 무균성 뇌수막염군에서 의미있게 증가되어 있으면서 뇌척수액 TIMP-1 농도는 MMP-9에 비해 무균성 뇌수막염군에서 5배, 대조군에서 16배 정도의 증가소견을 보였다. 이상의 소견에서 무균성 뇌수막염군에서 상대적으로 증가된 MMP-9은 혈관-뇌장벽의 파괴에 관여하며, 대조군에서 상대적으로 높은 농도를 보이는 TIMP-1은 혈관-뇌장벽의 통합성유지에 기여하였으리라 생각된다.
. 이와 반대로 본 연구에서는 뇌척수액 단백농도가 MMP-9과는 상관관계가 없었고 TIMP-1과는 의미있는 양의 상관관계를 보이고 있었다. 본 연구에서는 세균성 뇌수막염에 비해 뇌부종이나 신경학적 합병증이 적게 일어나는 무균성 뇌수막염 환아를 대상으로 하였으므로 MMP-9에 의한 혈관-뇌장벽의 파괴가 뇌척수액 단백농도에 영향을 줄만큼 심하지 않았으며, TIMP-1은 혈관-뇌장벽의 투과성 증가에 대해 혈관-뇌장벽을 유지하기 위해 증가되었으리라 생각된다.
후속연구
. 뇌수막염의 보조적인 치료로서 synthetic MMP inhibitor 사용에 대한 좀더 깊은 연구가 필요하리라 생각된다.
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