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문제 정의
- 본 연구에서는 15년 간 흉선종으로 수술을 시행하였던 59예를 새로운 WHO 조직학적분류에 맞추어 재분류하였다. WHO 분류에 따른 임상양상과 추적결과를 분석하여 실제 흉선종의 예후에 영향을 미치는 인자가 무엇인지 알아보고 새로운 WHO 분류가 예후를 예측할 수 있는 지표가 되는지를 알아보고자 하였다.
- 이 연구에서는 59예의 흉선종 환자를 새로운 WHO 분류에 따라서 재분류하고, 임상적인 특성을 분석함으로써 예후에 영향을 미치는 인자를 알아보고 WHO 조직학적 분류가 독립적인 예후인자가 될 수 있는지를 알아보고자 했다.
제안 방법
- 1986년 12월부터 2001년 8월까지 계명대학교 동산의료원에서 흉선종으로 진단받은 후 완전 절제술 및 고식적인(palliative) 치료를 받은 59예를 새로운 WHO 조직학적 분류에 따라 재분류하고 임상적 특성과 예후를 후향적으로 분석하였다.
- Type A는 종양구성의 대부분이 흉선 상피세포로 이루어져 있으며 상피세포의 모양이 방추형 (spindle shape)이거나 타원형 (oval shape)이면서 핵의 이상(nuclear atypia)을 보이지 않는 경우에 해당한다. Type A의 조직유형에 더하여 림프구가 풍부한 흉선피질과 유사한 부분이 관찰될 때 type AB로 분류하였다. Type B1의 형태학적 특징은 정상적인 흉선 피질과 유사하며 부분적으로 수질분화(medullary differentiation)나 Hassall corpuscle이 존재하였다.
- 3%)으로 나타났다. 각각의 분류별로 환자군의 임상적 특성을 조사하였다(Table 1). 이 연구에서 재발의 경우 술 후 추적기간 중 종격동 내부에 국한되어 종괴가 다시 나타난 것을 의미하였고, 전이는 주변장기로의 침범(늑막이나 심낭침범 포함)을 의미하였다.
- 각각의 조직학적 분류별로 나이와 성별, 중증근무력증의 동반유무, 종괴의 크기, 절제의 완전성 유무, 주변조직으로의 침습정도, 재발, 원격전이, 생존율을 조사하였다. 또한 환자군을 Masaoka 임상병기에 따라서 분류하여 WHO 조직학적 분류와의 연관성을 조사하였다.
- 05일 경우 혹은 95% confidence interval이 1을 포함하지 않을 경우 유의성이 있는 것으로 하였다. 다변수분석의 투입변수로는 나이와 성별, 중증근무력증의 동반유무, 종괴의 크기, 절제의 완전성 유무, 주변조직으로의침습 유무, 재발, 원격전이의 8가지를 사용하였다. 단변수 분석으로 Kaplan-Meier Analysis를 통해 WHO 분류와 생존율, 그리고 Masaoka 임상병기와 생존율 사이의 상관관계 분석을 하였으며 역시 pCO.
- 조사하였다. 또한 환자군을 Masaoka 임상병기에 따라서 분류하여 WHO 조직학적 분류와의 연관성을 조사하였다.
- 문헌은 그리 많지 않다. 본 연구에서는 15년 간 흉선종으로 수술을 시행하였던 59예를 새로운 WHO 조직학적분류에 맞추어 재분류하였다. WHO 분류에 따른 임상양상과 추적결과를 분석하여 실제 흉선종의 예후에 영향을 미치는 인자가 무엇인지 알아보고 새로운 WHO 분류가 예후를 예측할 수 있는 지표가 되는지를 알아보고자 하였다.
- 분류법을 제시하였다. 이 새로운 WHO 분류는 기존의 흉선종을 5가지로 세분하고(Type A, AB, Bb B2, B3), 여기에 흉선 악성상피종(Type C)을 추가하여 총 6가지로 분류하였다.
대상 데이터
- 7개월이었다. 사망자를 제외하고 생존자 27명 중 6개월 이상 외래추적이 가능했던 환자는 23명이었다. WHO 조직학적 분류에 따라서 type A는 6명(10.
데이터처리
- 05일 때 유의성이 있다고 판단하였다. WHO 조직학적 분류와 Masaoka 임상병기의 상관관계 분석은 Cross tabulation 방법을 통한 Chi-square test를 사용하였다.
- 다양한 임상 특성과 생존율 사이의 관련성을 분석하기 위해서 Cox Regression 방법을 이용한 다변수 분석을 사용하여 Odds ratio p-value, 95% confidence interval-g- 구하였고 p<0.05일 경우 혹은 95% confidence interval이 1을 포함하지 않을 경우 유의성이 있는 것으로 하였다. 다변수분석의 투입변수로는 나이와 성별, 중증근무력증의 동반유무, 종괴의 크기, 절제의 완전성 유무, 주변조직으로의침습 유무, 재발, 원격전이의 8가지를 사용하였다.
- 다변수분석의 투입변수로는 나이와 성별, 중증근무력증의 동반유무, 종괴의 크기, 절제의 완전성 유무, 주변조직으로의침습 유무, 재발, 원격전이의 8가지를 사용하였다. 단변수 분석으로 Kaplan-Meier Analysis를 통해 WHO 분류와 생존율, 그리고 Masaoka 임상병기와 생존율 사이의 상관관계 분석을 하였으며 역시 pCO.05일 때 유의성이 있다고 판단하였다. WHO 조직학적 분류와 Masaoka 임상병기의 상관관계 분석은 Cross tabulation 방법을 통한 Chi-square test를 사용하였다.
이론/모형
- 모든 조직은 1999년에 새로이 발표된 WHO 분류기준에 의거하여 재분류하였다. Type A는 종양구성의 대부분이 흉선 상피세포로 이루어져 있으며 상피세포의 모양이 방추형 (spindle shape)이거나 타원형 (oval shape)이면서 핵의 이상(nuclear atypia)을 보이지 않는 경우에 해당한다.
성능/효과
- 2). Masaoka 임상병기와 생존율 사이의 연관성분석에서도 Masaoka 임상병기가 예후와 통계적으로 유의하게 연관성이 있는 것으로 나타났다(p<0.001).
- WHO 분류에 따른 5년 생존율은 type A 또는 AB가 92.3%, Bi 또는 Bz가 70.2%, B3 또는 C가 26.1%로 나타났다(Fig. 1). WHO 분류와 생존율 사이의 상관관계분석상 WHO 분류는 예후와 통계적으로 유의하게 연관성이 있는 것으로 나타났다(p<0.
- 기존의 예후인자로 잘 알려진 Masaoka 임상병기에 따른 5년 생존율에서도 병기에 따른 생존율의 차이를 확인할 수 있었다. WHO 분류와 Masaoka 임상병기 사이의 연관성분석상에서도 통계적으로 유의하게 연관이 있는 것으로 나타나 WHO 분류상 type C 쪽으로 갈수록 임상병기도 높아짐을 알 수 있었다.
- 1). WHO 분류와 생존율 사이의 상관관계분석상 WHO 분류는 예후와 통계적으로 유의하게 연관성이 있는 것으로 나타났다(p<0.001). Masaoka 임상병기에 따른 5년 생존율은 I기가 81.
- WHO 조직학적분류에 따른 Masaoka 임상병기는 Table 3과 같이 나타났으며 두 변수가 통계적으로 유의하게 연관성을 가지는 것으로 나타남으로써 (p< 0.001) WHO type이 type C 쪽으로 갈수록 임상병기가 높아지는 것을 알 수 있었다.
- 그리고 WHO 분류와 Masaoka 임상병기 사의 연관성을 직접 비교하였을 때도 상관성이 높게 나타났다. 결국 이 연구를 통해 새로운 WHO 분류는 단순한 초직학적인 구분만이 아라 조직학적 특성과 예후를 반영하는 좋은 지표임을 알 수 있었다. 또한 절제의 완전성과 저침습성이 좋은 예후와 관련이 있음을 알 수 있었다.
- 본 연구에서도 Masaoka 임상병기는 예후인자로서 적합하게 나타났고 WHO 조직학적 분류에 따른 임상특징 중 종양의 침습정도가 예후인자로 나타나 WHO 분류가 종양의 침습성을 갈 반영하며 예후와의 연관성이 높을 것이라는 예측을 가능하게 하였다. 그리고 WHO 분류와 Masaoka 임상병기 사의 연관성을 직접 비교하였을 때도 상관성이 높게 나타났다. 결국 이 연구를 통해 새로운 WHO 분류는 단순한 초직학적인 구분만이 아라 조직학적 특성과 예후를 반영하는 좋은 지표임을 알 수 있었다.
- Type B1의 형태학적 특징은 정상적인 흉선 피질과 유사하며 부분적으로 수질분화(medullary differentiation)나 Hassall corpuscle이 존재하였다. 또한 종양 상피세포는 아주 미미한 비정형(atypia)을 보이며 작거나 중간 크기의 핵과 작은 핵질(nucleolus)을 가지고 있었다. Type B2는 핵의 염색질이 연하고 다각형인 종양 상피세포를 특징으로 하며, 이 림프구 사이에 산재되어 있거나 부분적으로 군집을 형성하고 있었다.
- 각각의 분류에 따른 흉선종의 비율 또한 타 보고와는 많은 차이를 보였다. 본 연구에서는 type C가 가장 많이 나타났으며 이는 AB, B2, B3가 가장 많이 나타난 Chen 등[3]의 보고나, B가 가장 많고 C가 가장 적은 Chalabreysse 등[11] 의 보고와 많은 차이를 보였다. 이는 표본수의 부족으로 인해 모집단을 대표하지 못함으로 인한 결과로 생각되며 이번 연구의 가장 큰 제한점이라 할 수 있겠다.
- 그러나 기존에 진행되어 온연구들의 결과에 따르면 흉선종의 가장 중요한 예후인자는 조직학적인 분류가 아라 종양의 침습성을 반영하는 임상 병기였다. 본 연구에서도 Masaoka 임상병기는 예후인자로서 적합하게 나타났고 WHO 조직학적 분류에 따른 임상특징 중 종양의 침습정도가 예후인자로 나타나 WHO 분류가 종양의 침습성을 갈 반영하며 예후와의 연관성이 높을 것이라는 예측을 가능하게 하였다. 그리고 WHO 분류와 Masaoka 임상병기 사의 연관성을 직접 비교하였을 때도 상관성이 높게 나타났다.
- 한편 Maggi 등[13]에 따르면 중증근무력증의 존재는 좋은 예후와 관련이 있는 것으로 연구결과상 나타났으나 이는 중증근무력증의 증상으로 인해 흉선종이 일찍 진단됨으로 인해 나타나는 결과라고 보고하였다. 본 연구의 경우에 있어서는분류별 임상적 특징과 생존율 간의 상관관계를 분석하였을 때 수술 시 완전하게 절제를 하였을수록, 수술 당시 주변조직으로의 침윤이 적을수록 통계적으로 유의하게 좋은 예후와 연관이 있는 것으로 나타났다. 그 외에 연령이나 성별, 중증근무력증의 유무, 종괴의 크기, 재발, 원격전이는 통계적 유의성을 찾지 못하였다.
- 또한 전이는 술 전과 술 후 모두에서 관찰 가능하였으며 술 전 방사선학적 소견상 전이가 의심되는 경우는 7예가 관찰되었다. 여러가지 임상적 특성 가운데 다변수 분석을 통해서 완전절제 유무(p=0.003)와 주변조직으로의 침습 유무(p=0.001)가 예후와 연관이 있는 것으로 나타났다(Table 2). 완전절제가 가능했던 경우는 41예로 69%에 해당하였고 진행된 병기로 인해 고식적인 수술만 시행하였거나 수술소견상 완전 절제가 불가능하였던 경우는 18예에 해당하였다.
- Chalabreysse등[11]은 90예의 흉선종을 WHO 분류에 따라 분석한 결과 흉선종의 예후에 영향을 미치는 5가지 인자를 보고하였다. 중증근무력증이 동반되거나 젊은 연령일수록, 완전 절제가 이루어졌거나 주변조직으로의 침윤이 적을수록, 그리고 Type C에비해 A나 B일 경우 보다 나은 예후를 보이는 것으로나타났다. 또한 Tomiyama 등[12]은 흉부 단층촬영상 흉선종의 표면이 고르지 못한 (irregular) 경우 type C가 많으며좋지 못한 예후와 연관된다고 보고하였다.
- 가지고 있다. 하지만 단변수 분석상 WHO 분류와 생존간에 유의성이 있었고 예후에 중요한 영향을 미치는 임상병기와도 연관성이 높게 나타나 흉선종의 WHO 조직학적 분류는 지금까지의 다른 분류와 비교하였을 때 임상과 예후 간의 연계성을 잘 반영하는 우수한 분류임을 알 수 있었다. 또한 이를 바탕으로 향후 흉선종의 치료나 예후의분석에 보다 많은 도움을 줄 수 있으리라 생각한다.
후속연구
- 특히 Masaoka 임상 병기 중에서 1기와 2기가 서로 생존율이 비슷한 반면 3기부터 생존율의 차이가 나타나는데도 불구하고[16] 표본수의 제한점 때문에 2기와 3기를 묶어서 통계적 처리를 한 점은 큰 제한점으로 작용한다고 할 수 있다. 그러나 앞으로 보다 많은 환자를 대상으로 전향적인 임의적 (prospective randomized) 연구를 시행한다면 더 나은 결과를 얻을 수 있을 것이라 기대하며 그 결과를 바탕으로 환자의 위험도에 따른 적절한 치료를 통해 향후 흉선종의 치료에 도움을 줄 수 있을 것이라 생각한다.
- 하지만 단변수 분석상 WHO 분류와 생존간에 유의성이 있었고 예후에 중요한 영향을 미치는 임상병기와도 연관성이 높게 나타나 흉선종의 WHO 조직학적 분류는 지금까지의 다른 분류와 비교하였을 때 임상과 예후 간의 연계성을 잘 반영하는 우수한 분류임을 알 수 있었다. 또한 이를 바탕으로 향후 흉선종의 치료나 예후의분석에 보다 많은 도움을 줄 수 있으리라 생각한다.
- 마지막으로 이 연구는 후향적 연구였기 때문에 조직학적 재분류상에 선택오류(selection bias)가 충분히 있을 수 있었고 대상 환자군이 충분하지 못하여 WHO 분류나 Masaoka 임상병기를 분석하는 데 단계별로 환자군을 세분하지 못했다는 제한점을 가지고 있다. 특히 Masaoka 임상 병기 중에서 1기와 2기가 서로 생존율이 비슷한 반면 3기부터 생존율의 차이가 나타나는데도 불구하고[16] 표본수의 제한점 때문에 2기와 3기를 묶어서 통계적 처리를 한 점은 큰 제한점으로 작용한다고 할 수 있다.
- 본 연구는 표본수의 제약 때문에 단계별로 환자군을 세분하지 못한 점과 그로 인해 type B3를 따로 분석하지 못한 점, 생존분석 시 전체 사망을 이용한 점과 같은 제한점을 가지고 있다. 하지만 단변수 분석상 WHO 분류와 생존간에 유의성이 있었고 예후에 중요한 영향을 미치는 임상병기와도 연관성이 높게 나타나 흉선종의 WHO 조직학적 분류는 지금까지의 다른 분류와 비교하였을 때 임상과 예후 간의 연계성을 잘 반영하는 우수한 분류임을 알 수 있었다.
- 때문에 생존분.석 시, 전체사망이 아닌 종양으로 인한 사망(tumor-realted death)을 이용하여 생존 분석을 해야 하지만 이 연구에서는 전체사망을 이용하였기 때문에 이 또한 본 연구의 제한점이라 할 수 있다. 전체 사망자 32명 중 type C가 19명이었고 이는 모두 종양으로 인한 사망이었다.
- 본 연구에서는 type C가 가장 많이 나타났으며 이는 AB, B2, B3가 가장 많이 나타난 Chen 등[3]의 보고나, B가 가장 많고 C가 가장 적은 Chalabreysse 등[11] 의 보고와 많은 차이를 보였다. 이는 표본수의 부족으로 인해 모집단을 대표하지 못함으로 인한 결과로 생각되며 이번 연구의 가장 큰 제한점이라 할 수 있겠다.
- 최근 Suster와 Moran[15]은 형타학적인 특성에 근거한 새로운 조직학적 분류에 근거하여 type B3 흉선종을, 비전형적 흉선종, 으로 분류하며 다른 흉선종이나 흉선 암종과는 다르게 구분하고 있으며 Chalabreysse 등[11]은 따라서 이를 subtype B1-B2 그리고 type C와는 다른 중간단계로 분류되어야 한다고 주장하고 있다. 하지만 본 연구에서는 환자군의 부족으로 type B3를 마로 세분하지 못하였고 그 특성 또한 분석하지는 못하였다.
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