[논문]심장핵의학 분자영상학

이동수; 팽진철

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Molecular nuclear cardiac imaging has included Tc-99m Annexin imaging to visualize myocardial apoptosis, but is now usually associated with gene therapy and cell-based therapy. Cardiac gene therapy was not successful so far but cardiac reporter gene imaging was made possible using HSV-TK (herpes sim...

Molecular nuclear cardiac imaging has included Tc-99m Annexin imaging to visualize myocardial apoptosis, but is now usually associated with gene therapy and cell-based therapy. Cardiac gene therapy was not successful so far but cardiac reporter gene imaging was made possible using HSV-TK (herpes simplex virus thymidine kinase) and F-18 FHBG (fluoro-hydroxymethylbutyl guanine) or I-124 FIAU (fluoro-deoxyiodo-arabino-furanosyluracil). Gene delivery was performed by needic injection with or without catheter guidance. Tk expression did not last longer than 2 weeks in myocardium. Cell-based therapy of ischemic heart or failing heart looks promising, but biodistribution and differentiation of transplanted cells are not known. Reporter genes can be transfected to the stem/progenitor cells and cells containing these genes can be transplanted to the recipients using catheter-based purging or injection. Repeated imaging should be available and if promoter are varied to let express reporter transgenes, cellular (trans)differentiation can be studied. NIS (sodium iodide symporter) or D2R receptor genes are promising in this aspect.

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문제 정의

이 분야의 전망과문제형성이 어려운 것이 한 가지 이유이고, 어렵게 구성한 문제를 풀어낼 인력과 시간이 모자란 것이 또 하나의 이유이다. 이 원고에서 우리는 이 분야 선발연구자들이 심장핵의학 분자영상학 분야에서 다룰 문제라고 제시한 것을 조금 거론하고 앞으로 이 분야에서 다루어야 할 문제를 요약하려 한다.
유전자치료가 동맥질환이나 심장질환의 치료에 응용되기 시작한지는 10여 년이 되었고^4-6) 국내에서도 adeno- associated virus (AAV)를 이용한 유전자 치료가 시도되고 있다." 유전자치료가 가능성이 보였으므로 이 새 치료의 효과와 기전을 조사하여 치료방침을 최적화하려 하게 되었고, 또한 치료효과에 개인차가 생기는 이유에도 관심이 커졌다. 이에 따라 임상응용 단계의 동반자로서 리포터 유전자 영상방법을 고려하게 되었다.

제안 방법

세포치료에서는 리포터유전자를 가진 이식 생쥐가 만들어지면 세포 공여자 모델로서 유용할 것이라는 가정 하에 심근세포 특이 프로모터를 붙인 NIS 유전자를 이입유전자로 만들어 유전자이식생쥐가 제작되었다.¹⁸⁾ 이 생쥐는 다행스럽게도 심근 주변에 위치하고 생리적으로 NIS를 발현하고 있는 위보다도 방사성옥소가 더 많이 섭취되고 섭취된 방사성옥소가 오래 저류되는, 그래서 심근섭취량이 시간이 갈수록 자꾸 증가하는 특성을 보였고, 생쥐가 4개월령에 이르도록 심근 섭취가 변하지 않는 특징을 보였다.

성능/효과

1) 세포 고사(apoptosis) 를 영상화하는 방법 인 Tc-99m Annexin 영상법은 세포고사 영상법이라는 점, Tc-99m 표지방법이라는 점, 펩티드를 이용한 영상법이라는 점에서 새로운 방법이다. 그러나 심장학의 새로운 발견을 이끌어 낼 좋은 방법인가에 대하여 의문이 있고 임상에 널리 쓰이게 되기에는 그 필요성이 불분명하다.
Tc-99m Annexin 영상법은 Tc-99m pyrophosphate, In-111 항미오신항체 스캔, Tc-99m glucarate와 같은 불발한 방법의 연장선상에 있기 때문이다.²⁾ 더욱이 Tc-99m Annexin으로 세포고사와 세포괴사를 감별할 수 있는지에 대한 의문이 제기되어 향후 마치 I-123 BMIPP (beta-methyl iodophenyl pentaacetic acid) 같은 길을 갈 것 같다. 1-123 BMIPP는 원래 지방산의 베타산화를 영상화할 방법으로 개 발되 었으나 사실은 알파산화를 더욱 반영 하며, 심근혈류를 측정한 것과 별 차이가 없으므로 임상응용범위가 제한되어가고 있다.
T2*영상에서 저신호강도로 나타나는 자기공명 영상 조영제 인 iron fluorophore¹⁴⁾나 ferumoxide¹⁵⁾를 사용하였을 때도 같은 문제가 있다. 자기공명영상으로 조사한 결과 세포주입 후 1-3주 후에 105 수의 세포를 보이게 할 수 있었지 만 주입한 원래 세포만 관찰할 수 있을 뿐이고 이들 세포가 작동하는지 증식하였는지 분화할 지는 분간할 수 없었다.
내에서 줄기세포와 이입유전자를 다루는 것, 2) 생체 내에 유전자이입 줄기세포를 주입한 후 줄기세포의 운명을 조사하는 것, 즉 그 자리에 머무는가, 어디로 얼마나 언제 이동하여 가는가, 고사/괴사하는가, 이종 또는 이혈통간 이식하였을 때 생착하나 거부되나, 증식/분화하는가, 공여 줄기세포는 수여 심근세포와 어떤 상호작용을 하는가, niche와 상호작용은 어떤가 등 3) 세포치료(cell-basM therapy)에 유전자영상이 어떤 기여를 할 수 있나 하는 것이다. 이런 것들은 모두 현재는 밝혀져 있지 않지만 세포치료법이 쓰이기 위하여는 꼭 알아내야 하는 것들이다.
치료용 유전자도 리포터 유전자와 유사한 현상을 보일 것이라 생각한다면, 이입한 치료용 유전자가 심근세포에서 지속적으로 발현하여야 효과를 보일 수 있다는 가정 하에서 이런 유전자 치료는 성공가능성이 적다는 것을 이 결과로부터 유주할 수 있다. Bengel 등⁹⁾은 돼지 모델을 이용한 유사한 실험에서, HSV-TK의 활성을 F-18 FHBG 대신 H₂₄ FIAU (fluoro-deox-yiodo-arabino-furanosyluracil) 를 이용하여 동적영상을 촬영하고 정 량하였다.

후속연구

그러나 리포터 유전자를 이용한 핵의학 영상에서는, 동물을 희생하지 않고도 단층영상을 반복하여 얻을 수 있다는 장점이 있으며, microPET을 이용하면 큰 동물뿐만 아니라 작은 동물에서도 유전자 이입여부를 영상화할 수 있다. 다만, 쥐 같은 동물에서는 생물발광(bioluminescence) 영상도 가능하고, 이 방법은 비록 단층영상을 얻기는 어렵지만 민감도가 뛰어나기 때문에, 향후 핵의학 분자영상법은 luciferase와 같은 광학영상법과 경쟁하여야 할 것이다. 또한 이는 작은 동물에서 이중 리포터 유전자 영상방법 비교 연구결과가 자주 보고되는 이유이기도 하다.
이상의 설명을 요약하면 새 유전자 치료를 개발할 때 유전자치료가 작동할지 아닐지, 또는 작동하여 효과가 있다면 그 기전이 유전자의 지속적 발현 때문인지, 혹시 함께 넣은 벡터효과 때문은 아닌지 등을 조사하는데 유전자치료용 리포터 유전자 영상방법이 필요하다. 그러나 리포터 유전자 영상법을 임상에 응용하려면 치료용 유전자와 꼭 같은 안전성, 유효성 검사를 거쳐야 하므로 리포터 유전자 영상법이 임상에 쉽게 사용될 가능성은 높지 않다.
요약하면, 리포터유전자로 줄기/전구 세포를 표지하여 질환심근을 재생하는 것을 분자 영상법으로 조사하려면, 사람이 아닌 동물 모델과 세포주를 이용하여 소동물 영상법이 확립된 환경에서 연구하여 야 한다. 이 런 연구를 통해 추구하여야 할 분야는 1) 시험관 내에서 줄기세포와 이입유전자를 다루는 것, 2) 생체 내에 유전자이입 줄기세포를 주입한 후 줄기세포의 운명을 조사하는 것, 즉 그 자리에 머무는가, 어디로 얼마나 언제 이동하여 가는가, 고사/괴사하는가, 이종 또는 이혈통간 이식하였을 때 생착하나 거부되나, 증식/분화하는가, 공여 줄기세포는 수여 심근세포와 어떤 상호작용을 하는가, niche와 상호작용은 어떤가 등 3) 세포치료(cell-basM therapy)에 유전자영상이 어떤 기여를 할 수 있나 하는 것이다.

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