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문제 정의
- 본 연구에서는 약물 방출속도 조절을 위한 처방의 제제학적 연구를 위하여 의약품의 첨가제 중 수불용성 필름을 형성하는 고분자 물질인 에칠셀룰로오스(Ethylcellulose; 이하 EC)를 사용하여 약물의 reservoir층을 피복 코팅하여 서방성 약물층의 방출조절 제어막을 형성시키고 이를 함유하는 다중약물 방출제제를 제조하여 in vitro 및 in vivo 시험을 통하여 시판품과 약효동등성 여부를 평가하여 새로운 fbrmulation의 제제의 개발 가능성을 확인하였다.
제안 방법
- DTZ 다중 약물방출 펠렛의 제조는 먼저 sugar seed를 core로 흐]여 CF-Coatei에서 주성분 DTZ와 결합제로서 PVP K-30을 사용하여 서방성 약물층을 갖는 펠렛을 제조한 후, 여기에 방출제어막 형성물질인 EC와 가소제인 디에틸 프탈레이트(diethyl phthalate, 이하 DEP)를 사용하여서 방출 성막을 형성시키고, 계속하여 다시 주성분 DTZ와 결합제로서 PVP K-30를 사용하여 피복한 후 최종적으로 속방출성 약물 층을 피복하여 DTZ 180 mg/cap을 함유하고 속방성 및 서방성의 이중방출 양상(dual-release pattern)을 갖는 다중 약물 방출 펠렛를 제조하였다.
- 0ml/min, 주입량은 30 μl이었으며 UV 검출기의 파장은 237nm에서 정량하여 검량선을 작성하였다. DTZ 표준품에 메탄올(methanol, 이하 MeOH)을 가하여 각 농도(20, 50, 100, 250, 500 및 1000ng/ml)로 희석하고, 내부표준물질로 이미프라민(imipramin, 이하 IMP)을 MeOH에 녹여 2μg/mZ로 되도록 제조하였다. 희석한 표준액을 각각 50 μl씩 취하여 시험관에 넣고, 공혈장 100 μl씩을 가하여 교반한 후 디메칠 에테르(dimethyl ether) 3ml를 넣어 혼합교반 후, 냉침 시킨 시료를 2, 000rpm에서 5분간 원심분리 시킨 후 상등액 2.
- In vitro에서의 약효동등성 평가를 위하여 본 연구에서 제조한 다중 약물방출 펠렛(DTZ으로 180mg/cap)을 시험약으로 하고 시판품을 대조약으로 하여 이들 두 제제간의 용출시험을 시행하였다. 즉, 대한약전의 용출시험 제2법에 따라 100 rpm, 36.
- SEM (HITACHI, S-3000N, Japan)을 이용하여 본 연구에서 제조한 방출제어 펠렛과 다중 약물방출 펠렛의 표면을 35배로 펠렛 표면을 관찰하였다.
- 또한 시험 1주일 전부터 어떠한 약물도 복용하지 않은 상태였다. 각 피험자로부터 투여직전, 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24시간에 채혈하여 혈장 내 DTZ의 농도 측정을 위한 시료로 사용하였다.
- 본 연구에서 제조한 다중 약물방출 펠렛을 FT-IR(JASCO 360, Japan)의 샘플 holder에 넣고 2000〜900 cm-1 범위에서 사용된 DTZ 원료와 부형제들의 상호작용 여부를 확인하였다.
- 냉동보관 했던 혈장 시료를 분석 직전에 실온에 방치하여 해동한 후 10초간 진탕한 후 6, 000 g/min에서 원심분리를 시행하였다. 상증액 100 μl를 취하여 내부표준액 50 를 가하고 dimethyl ether 3 ml을 넣어 2, 000 rpm에서 5분간 원심분리한 후 상층액 2.5 mA을 취하여 표준액과 동일한 전처리를 하고 HPLC를 이용하여 정량하여 혈액 중에서의 DTZ의 양을 구하였다.
- 시험약으로 제조한 DTZ의 다중 방출약물 펠렛과 시판품인 대조약과의 약물동태학적인 비교 연구를 통해 제제간 동등성을 확인하기 위하여 27〜35세 사이의 건강한 성인 남성지원자 10명을 대상으로 각각 5명씩 나누어 DTZ로서 180 mg에 해당하는 양으로 제조한 경질 캡슐제를 240 ml의 물과 함께 경구 투여하였다. 이때 피험자는 공복상태(overnight fast)였으며, 약물 투여 후 4시간 동안 절식하였다.
- ) 하여 320 nm의 흡광도를 280 nm의 흡광도에서 감하여 정량하였다. 용출시험 결과는 용출율(%), 용출시간, similarity factor(g) value, 3) 두 제제간의 각 용출 시간에서의 평균 용출율의 차이를 평가하여 시험약과 대조약의 동등성을 확인하였다.
- 5 m/을 취하였다. 이것을 다시 시험관에 넣고 0.0 IN HCl 100μl를 가하여 교반하여 층 분리를 시킨 후 HCl 층의 시료를 취하여 HPLC로 정량하여 검량선을 구하였다. 한편, DTZ의 혈중농도 분석은 피험자에게 DTZ을복용시킨 후 정해진 시간별로 피험자로부터 혈액을 채취하여 혈장을 분리한 후 -2VC에 보관하였다.
- 시행하였다. 즉, 대한약전의 용출시험 제2법에 따라 100 rpm, 36.5℃에서 정제수, pH 1.2, pH 4.0 및 pH 6.8의 용출액 900 ml를 써서 미리 정해진 시간에 샘플 5 ml를 취하여 0.45 μm 멤브레인 필터로 여과하였다. 여액을.
대상 데이터
- Ethylcellulose(EC, SHIN-ITSU Chemical, Japan), Polyvinyl-pyrrolidone(PVP K-30, BASF, Germany), Diethyl phthalate (DEP, SHIN-ITSU Chemical, Japan) 등을 사용하였고, 기타시험에 사용한 원료는 모두 약전급, 또는 특급시약이며 추가정제를 하지 않고 사용하였다. 대조약으로는 헤르벤 서방 캡슐(DTZ로서 180mg/cap, 제조번호 022017, 한일약품)을 사용하였다.
- 하지 않고 사용하였다. 대조약으로는 헤르벤 서방 캡슐(DTZ로서 180mg/cap, 제조번호 022017, 한일약품)을 사용하였다. 연구기기로는 FT-IR(JASCO 360, 일본), HPLC (Waters Brezze Model, 미 국; Pump: Waters 1525 Binary pump; Detector: Waters 2487 Detector; Integrator: Brezze System Software; Injector: Waters 717 plus Autosampler), 용출시험기 (Erweka DT-606, On/Off line Auto System, 독일), CF Coater(Freund, CF-360EX, 일본) 등을 사용하였다.
- 신제품이나 소위 Generic Product의 처방연구에 있어서 하나의 제형으로부터의 약물의 생체이용률은 대조약과의 약물의 최고 혈중농도 Cmax, 약물의 최고 혈중농도 도달 시간 Tmax와 혈중약물농도-시간 곡선하 면적 (AUC)의 측정에 의하여 비교된다. 본 연구에서 제조한 시험약과 시판 대조약과의 약물동력학적 평가를 건강한 성인남성 지원자 각각 5명에서 수행하였다. DTZ으로서 180 mg에 해딩하는 제제를 단회 투여한 후 각 지원자로부터 24시간 채혈하여 분석한 약물의 평균 혈중농도 곡선을 Figure 7에 나타내었고, 각각의 약물의 평균 최고 혈중농도 Cmax와 혈중 약물농도-시간 곡선하 면적 (AUC∞) 및 반감기(t1/2)를 Table Ⅴ에 나타내었다.
- 대조약으로는 헤르벤 서방 캡슐(DTZ로서 180mg/cap, 제조번호 022017, 한일약품)을 사용하였다. 연구기기로는 FT-IR(JASCO 360, 일본), HPLC (Waters Brezze Model, 미 국; Pump: Waters 1525 Binary pump; Detector: Waters 2487 Detector; Integrator: Brezze System Software; Injector: Waters 717 plus Autosampler), 용출시험기 (Erweka DT-606, On/Off line Auto System, 독일), CF Coater(Freund, CF-360EX, 일본) 등을 사용하였다.
- 분석하였다. 이동상으로는 아세토니트릴 : 인산완충액(pH 3) 38:62를 사용하였고, 유속은 1.0ml/min, 주입량은 30 μl이었으며 UV 검출기의 파장은 237nm에서 정량하여 검량선을 작성하였다. DTZ 표준품에 메탄올(methanol, 이하 MeOH)을 가하여 각 농도(20, 50, 100, 250, 500 및 1000ng/ml)로 희석하고, 내부표준물질로 이미프라민(imipramin, 이하 IMP)을 MeOH에 녹여 2μg/mZ로 되도록 제조하였다.
데이터처리
- 각 제제의 혈장중 약물농도-시간곡선하 면적 (AUC∞), 최고 혈장중 농도(Gnax) 및 소실 반감기(t1/2)를 구하였으며 이들 두 제품에서 각각 얻은 값에 대해 AUCs 및 Gnax의 로그변환치를 생물학적 동등성 시험 통계처리용 프로그램인 KBE test를 이용하여 a=0.05에서 분산분석을 실시하여 90% 신뢰한계를 구하였다.
성능/효과
- 1. 다중 약물방출 시스템을 위하여 제조된 펠렛의 주요 구성성분은 각각 방출제어막으로서의 EC의 함량은 0.76%, 가소제로서 DEP의 함량은 0.08%, 결합제로서 PVP K-30의 함량은 1.87%이며 주성분인 DTZ의 함량은 180 mg/cap이 되도록 제조하였다.
- 2. 다중 약물방출 펠렛의 제조시 FTIR 확인결과 주성분 DTZ과 첨가제와는 상호작용이 없는 것으로 확인되어 제제의 안정성에 미치는 영향이 없을 것으로 판단되었다.
- 3. 약효동등성시험을 위한 비교 용출시험 결과 본 연구에서 제조한 시험약과 시판 대조약의 평균 용출율의 차이는 10% 이내로 나타났으며, similarity factor f2의 값이 50-100 사이에 있는 것으로 나타나 두 제제간의 제제학적 동등성이 있음을 확인하였다.
- 4. In vivo 시험에서 시험약과 대조약의 약물동력학적 파라메터인 AUCoo, Cmax 및 t1/2의 값의 유의성 있는 차이가 없고, 또한 통계 처리된 log변환 값이 90% 신뢰구간에 적합하여 두 제제의 생물학적 동등성을 확인하였다.
- Figure 6에 나타내었다. DTZ 피이크(유지시간 : 약 7.1 분) 및 IMP 피이크(유지시간 : 약 10.2분) 분리 상태는 양호하였으며 DTZ의 검량선은 y=0.0015x+0.0363 (r2= 0.991, p<0.01)로 0.02-1.0 μg/ml 범위에서 양호한 직선성을 나타내었으며, Interday 및 Intraday변동계수(C.V.)는 모두 10% 이하로 혈장 중 DTZ에 대한 HPLC 분석법으로 사용하기에 충분한 감도와 정확성 및 정밀성을 가지고 있음을 알 수 있었다. 신제품이나 소위 Generic Product의 처방연구에 있어서 하나의 제형으로부터의 약물의 생체이용률은 대조약과의 약물의 최고 혈중농도 Cmax, 약물의 최고 혈중농도 도달 시간 Tmax와 혈중약물농도-시간 곡선하 면적 (AUC)의 측정에 의하여 비교된다.
- 한편, 본 연구에서 제조한 다중 약물방출 펠렛의 FT-IR 관찰 결과를 Figure 2에 나타내었다. DTZ의 주요 흡수대 파수는 1741 cm-1에서 acethyl 기의 C=O, 1678 cm-1에서 amide의 C=O, 1252 cm-1 및 1025 cm-'에서의 C-OS 나타내며6)본 연구에서 사용된 부형제와의 상호작용에 의한 DTZ의 관능기의 흡수대 파수 변화는 없는 것으로 확인되어 주성분인 DTZ와 사용된 부형제와는 화학적인 상호작용이 없는 것으로 판단된다.
- DTZ으로서 180 mg에 해딩하는 제제를 단회 투여한 후 각 지원자로부터 24시간 채혈하여 분석한 약물의 평균 혈중농도 곡선을 Figure 7에 나타내었고, 각각의 약물의 평균 최고 혈중농도 Cmax와 혈중 약물농도-시간 곡선하 면적 (AUC∞) 및 반감기(t1/2)를 Table Ⅴ에 나타내었다. 또한 개개의 파라미터를 ANOVA(analysis of variance) 통계 처리하여 계산된 AUCeo의 log 변환 값이 0.946, Cmax 는 0.933으로 되어 90% 신뢰 구간 내에서 각각 AUC는 0.76862-1.1667, Cmax는 0.8304〜1.0504의 값이 적합하여야 하는 기준에 맞게 두 제제는 동등한 것으로 판단되었다.
- 본 연구에서 제조한 시험약과 시판품은 DTZ의 용출량이 30, 50, 80%에 도달하는 시간이 정제수, pH 1.2, pH 4.0 및 pH 6.8 완충액에서 별다른 차이 없이 거의 같은 시간대에 도달하는 것으로 나타났으며 (Table Ⅱ), 두 제제 모두 유사한 용출곡선(Figure 3, 4 및 5)을 나타내어 두 제제 간용출양상은 거의 같았으며, 대조약의 평균 용출률이 30, 50, 80%에 도달하는 시점에서의 대조약과 시험약의 평균 용출률의 차이는 Table Ⅲ에 나타낸 것처럼 10% 이내인 것으로 나타났다. 시판 대조약과의 용출 양상을 비교하여 제제 간의 용출 동등성을 확인하기 위하여 각 용출매에서 시험약과 대조약의 similarity factor(f2)를 구하여 Table Ⅳ에 나타내었다.
- Table Ⅰ에 나타내었다. 약물저장층 펠렛 위에 방출조절막인 EC로 코팅된 서방성 펠렛과 다중 약물방출 펠렛의 코팅 표면을 SEM을 사용하여 관찰한 결과 코팅이 진행될수록 고형분의 양이 증가되어 코팅면에 굴곡이 형성되었지만 거칠어지거나 펠렛들이 달라붙는 현상으로 발생되는 필름막의 hole없이 약물의 서방성을 위한 필름 코팅막이 양호하게 형성됨을 볼 수 있었다 (Figure 1). 한편, 다중 약물 방출 펠렛의 코팅 표면은 속방출성층의 고형분 양이 계속적인 증가로 인하여 굴곡이 심하게 형성되었지만, 코어표면에 형성된 속방성 약물층의 결합은 양호하게 이루어졌다.
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