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문제 정의
- 본 연구에서는 AMX와 CLA 약물 자체의 안정성에 대해 연구하였고 기존시판 건조시럽제제의 복용기간 또는 보관기간 중 화학적, 물리적 안정성을 관찰하여 문제점 유무를 평가하고 현탁 정과 비교하여 지견을 얻었기에 발표하고자 한다.
- 본 연구에서는 AW® CLA 약물 자체의 안정성에 대해 연구하였고 기존시판 건조시럽제제의 복용기간 또는 보관기간 중 화학적, 물리적 안정성을 관찰하여 문제점 유무를 평가하고 현탁 정과 비교하여 아래와 같은 결과 및 결론을 얻었다.
제안 방법
- 10, 25, 40, 50℃에서 증류수에 녹인 AMX(Fig. 2A)와 CLA(Fig. 2B)의 경시변화를 측정하였다. AMX와 CLA의 분해반응은 모두 1차 반응이며 온도가 상승함에 따라 분해속도는 빨라졌다.
- 사용하였다.18)고정상으로 C18(5 |im, 4.6X250mm, Shiseido CAPCELL RAK UG 120, JAPAN) 칼럼을 사용하였고 이동상으로는 10 mM pH 6.0 인산염 완충액과 메탄올을 85:15 로 혼합하여 유속 으로 사용 하였으며, 230nm에서 검출하여 얻은 크로마토그램의 피크면적비로부터 정량하였다. 내부표준 용액으로는 안식향산나트륨 수용액 (20mg/mZ)을 사용하였다.
- '» 또한 pH 1~8의 완충액을 제조하였다.2°)AMX는 CLA는 6.25 m以mZ의 농도가 되도록 각각의 완충액에 용해시킨 후 40℃의 항온조에 보관하면서 일정한 시간간격으로 시료를 취하고 앞에 기술한 HPLC 방법으로 분석을 실시하였다. 분석결과로부터 분해속도상수를 구하고 pH-rate profit을 작성한 후 안정한 pH 영역을 구하였다.
- AMX와 CLA를 각각 증류수로 1 mg/m/, 6.25 mg/mZ의 농도가 되도록 녹인 후 일정량을 취하여 conical 튜브에 넣고 각각 10, 25, 40 및 50℃ 항온조에 보관한 후 일정한 시간 간격으로 검액 250 以를 취하고 이동상2로 적절히 희석하여 내부표준물질을 가한 후 HPLC분석을 행하였다. 각각의 온도에서 분해속도상수, 반감기(half life) 및 약물의 함량을 90%까지 유지하는 기간(瑜)을 구하고 Arrhenius plotting을 하였다.
- 각각 제품의 포장을 개봉하여, 시판시럽제제의 분말과 현탁 정을 petri-dish에 올려 놓고 40℃, 상대습도 75%, 즉 가속 조건의 항온항습기에 넣어 보관하면서 안정성을 평가하였다. 미리 정해놓은 시간 간격에 따라 각각의 제제를 잘 혼합하고 일정량을 취하여 물로 현탁한 후 위의 HPLC 방법에 따라 CLA의 함량 변화를 관찰하였다.
- 25 mg/mZ의 농도가 되도록 녹인 후 일정량을 취하여 conical 튜브에 넣고 각각 10, 25, 40 및 50℃ 항온조에 보관한 후 일정한 시간 간격으로 검액 250 以를 취하고 이동상2로 적절히 희석하여 내부표준물질을 가한 후 HPLC분석을 행하였다. 각각의 온도에서 분해속도상수, 반감기(half life) 및 약물의 함량을 90%까지 유지하는 기간(瑜)을 구하고 Arrhenius plotting을 하였다.'» 또한 pH 1~8의 완충액을 제조하였다.
- 각각의 완충액으로부터 얻어진 분해상수 값을 통해 AMX와 CLA의 pH-rate profle을 작성하였다(Fig. 4). AMX는 pH 6.
- 미리 정해놓은 시간 간격에 따라 각각의 제제를 잘 혼합하고 일정량을 취하여 물로 현탁한 후 위의 HPLC 방법에 따라 CLA의 함량 변화를 관찰하였다. 또 제품의 변색 유무를 관찰하기 위해 일정 시간 간격으로 디지털사진기(Coolpix 8800, Nikon, Japan)를 이용하여 사진 촬영을 하였다.
- 이 결과를 바탕으로 분해 속도상수를 구하고 蜘을 산출하였다. 또한 시판 건조시럽의 물리적 안정성을 평가하기 위하여 시판 건조시럽을 정해진 조제 방법에 따라 물에 현탁시킨 후 실온에서 일정한 시간 간격으로 laser particle analyzer를 사용하여 입자도를 즉정한 후 aggregate 가 생성되는 정도로 현탁액의 물리적 안정성을 측정하였다. 기계 조작은 auto-measuring modesL 실시하였다.
- 넣어 보관하면서 안정성을 평가하였다. 미리 정해놓은 시간 간격에 따라 각각의 제제를 잘 혼합하고 일정량을 취하여 물로 현탁한 후 위의 HPLC 방법에 따라 CLA의 함량 변화를 관찰하였다. 또 제품의 변색 유무를 관찰하기 위해 일정 시간 간격으로 디지털사진기(Coolpix 8800, Nikon, Japan)를 이용하여 사진 촬영을 하였다.
- 시판 건조시럽 제제는 AMX와 CLA의 안정성 문제를 고려하여 물에 현탁 후 7일 이상의 복용을 금지하고 있다. 본 실험에서는 현탁한 시판 건조 시럽을 7일간, 4, 25 및 40℃에서 보관하면서 AND® CLA의 함량변화를 관찰하였고 현탁정과 비교하였다(Table n, ni). 물에 현탁한 시판 건조시럽의 경우, 냉장온도인 4℃에서 7일 후의 CLA 함량은 A, B 및 C 제품 순으로 각각 84.
- 제품화한다. 분말상태의 시판 건조시럽과 정제 형태의 현탁정이 습기에 노출될 경우 안정성을 상호 비교하기 위하여 각 제품의 포장을 개봉한 후 가속 조건에서 제품의 안정성을 상호 비교하였다.
- 25 m以mZ의 농도가 되도록 각각의 완충액에 용해시킨 후 40℃의 항온조에 보관하면서 일정한 시간간격으로 시료를 취하고 앞에 기술한 HPLC 방법으로 분석을 실시하였다. 분석결과로부터 분해속도상수를 구하고 pH-rate profit을 작성한 후 안정한 pH 영역을 구하였다.犯
- 세 가지 시판 건조시럽제제의 복용기간 중 입도변화를 측정하였다(Fig. 5). A, B 및 C 제품 순으로 현탁 직후 평균 입자크기는 각각 12.
- 시판제제의 복용기간 중 AMX와 CLA의 화학적 안정성을 알아보기 위해 현탁한 시판 건조시럽을 7일간 보관하면서 AMX와 CLA의 함량변화를 관찰하였고 이를 현탁정과 비교하였다. 현탁한 시판시럽제제의 경우, 여러 온도에서 AMX와 CLA의 함량이 감소하는 것을 확인하였다.
- 안정성 실험을 위한 HPLC 분석은 기존의 보고되었던 방법을 변형하여 사용하였다.18)고정상으로 C18(5 |im, 4.
- 현탁 정도 위와 동일한 온도 조건에서 7일간 보관하면서 미리 정한 일정에 따라분석 전 물에 현탁한 후 검체를 취하였다. 취한 검체는 이동상을 사용하여 40배 희석한 후 위의 HPLC 분석법에 따라서 CLA와 AMX의 농도를 구하였다. 이 결과를 바탕으로 분해 속도상수를 구하고 蜘을 산출하였다.
- 현탁 정도 위와 동일한 온도 조건에서 7일간 보관하면서 미리 정한 일정에 따라분석 전 물에 현탁한 후 검체를 취하였다. 취한 검체는 이동상을 사용하여 40배 희석한 후 위의 HPLC 분석법에 따라서 CLA와 AMX의 농도를 구하였다.
- 화학적 안정성을 평가하기 위하여 시판건조시럽을 정해진 조제 방법에 따라 물에 현탁시킨 후 각각 4, 25 및 40℃에서 보관하면서 7일간, 미리 정한 일정에 따라서 검체를 취하였다. 현탁 정도 위와 동일한 온도 조건에서 7일간 보관하면서 미리 정한 일정에 따라분석 전 물에 현탁한 후 검체를 취하였다.
대상 데이터
- HPLC용 methanole Burdick & Jackson(Muskegon, USA)에서 구입하였고, 증류수는 Milli Q(Millipore Co., Milford, MA, USA)에서 18MQcm로 통과 시킨 것을 사용하였다. 완충액 제조에 쓰인 potassium phosphate, acetic acid, sodium acetate, 이ycine 및 hydrogen chloride와 HPLC분석에 내부표준물질로 쓰인 sodium benzoate는 Sigma(St.
- 0 인산염 완충액과 메탄올을 85:15 로 혼합하여 유속 으로 사용 하였으며, 230nm에서 검출하여 얻은 크로마토그램의 피크면적비로부터 정량하였다. 내부표준 용액으로는 안식향산나트륨 수용액 (20mg/mZ)을 사용하였다. 모든 분석은 실온에서 행하였으며, 데이터 처리장치로는 dsCHROM200(}을 사용하였다.
- 내부표준 용액으로는 안식향산나트륨 수용액 (20mg/mZ)을 사용하였다. 모든 분석은 실온에서 행하였으며, 데이터 처리장치로는 dsCHROM200(}을 사용하였다.
- louis, MO, USA) 에서 구입하였다. 시판 AMX, CLA 복합제제의 안정성 비교를 위하여, 현탁정은 S약품의 SA 현탁정을, 건조시럽은 I신약의 A 건조 시럽, B제약의 B 건조시럽 및 K제약의 C 건조시럽을 사용하였다.
- 약물분석기기로는 HPLC용 펌프(LC-10AT Shimadzu, Kyoto, Japan), UV 검출기 (SPD-10AV Shimadzu, Kyoto, Japan), 자동주입기(SIL-10A Shimadzu, Kyoto, Japan)와 컨트롤러(SCL-10A, Shimadzu, Kyoto, Japan)를 사용하였다. pH meter(Model 420, ThermoOrion, USA)는 완충액 제조시에 사용하였으며 안정성시험을 위하여 Bath circulator(JEIOTECH, Seoul, Korea) 와 항온힝습기 (Platinous Rainbow PR-2G, labai, Japan)를 사용하였다.
- , Milford, MA, USA)에서 18MQcm로 통과 시킨 것을 사용하였다. 완충액 제조에 쓰인 potassium phosphate, acetic acid, sodium acetate, 이ycine 및 hydrogen chloride와 HPLC분석에 내부표준물질로 쓰인 sodium benzoate는 Sigma(St.louis, MO, USA) 에서 구입하였다. 시판 AMX, CLA 복합제제의 안정성 비교를 위하여, 현탁정은 S약품의 SA 현탁정을, 건조시럽은 I신약의 A 건조 시럽, B제약의 B 건조시럽 및 K제약의 C 건조시럽을 사용하였다.
- 재료로 사용한 AMX과 CLA의 표준품은 삼아약품에서 공급받았다. HPLC용 methanole Burdick & Jackson(Muskegon, USA)에서 구입하였고, 증류수는 Milli Q(Millipore Co.
데이터처리
- 취한 검체는 이동상을 사용하여 40배 희석한 후 위의 HPLC 분석법에 따라서 CLA와 AMX의 농도를 구하였다. 이 결과를 바탕으로 분해 속도상수를 구하고 蜘을 산출하였다. 또한 시판 건조시럽의 물리적 안정성을 평가하기 위하여 시판 건조시럽을 정해진 조제 방법에 따라 물에 현탁시킨 후 실온에서 일정한 시간 간격으로 laser particle analyzer를 사용하여 입자도를 즉정한 후 aggregate 가 생성되는 정도로 현탁액의 물리적 안정성을 측정하였다.
이론/모형
- 또한 시판 건조시럽의 물리적 안정성을 평가하기 위하여 시판 건조시럽을 정해진 조제 방법에 따라 물에 현탁시킨 후 실온에서 일정한 시간 간격으로 laser particle analyzer를 사용하여 입자도를 즉정한 후 aggregate 가 생성되는 정도로 현탁액의 물리적 안정성을 측정하였다. 기계 조작은 auto-measuring modesL 실시하였다.
성능/효과
- AMX는 25℃에서 7일 후 의 함량감소를 보였다. 40。(3에서는 4일 후 CLA의 분해가 70-76% 일어나 매우 빠른 분해 속도를 보였으며, AMX도 30-38% 의 분해를 보였다. A제품의 경우 모든 온도에서 물에 현탁 후, 초기 몇 일간 급격한 CLA의 분해가 일어나는데, 그 이유 중의 하나는 다른 두 건조시럽제품의 현탁 직후 pH가 5.
- 5). A, B 및 C 제품 순으로 현탁 직후 평균 입자크기는 각각 12.62 呻, 12.25 |im, 11.31 pm로 시간이 경과함에 따라 입자 크기가 증가하는 경향을 보였다. 7일 이후 입자의 평균 크기는 각각 18.
- 4). AMX는 pH 6.0, CLA는 pH 5.5 부근에서 가장 안정하였으며, 두 약물의 분해반응 기전은 모두 pH가 5 이하에서는 H+ 이온, pH 6 이상에서는 Off 이온 촉매에 의한 1차 반응이며 산 또는 염기가 증가할수록 더 빠르게 분해됨을 알 수 있었다. 이를 토대로 AMX와 CLA의 복합 제제인 소아용 건조시럽을 multiple dose로 투여하기 위하여 물에 현탁시킬 때 복용기간 중 안정성 확보를 위하여 pH 범위가 5.
- 2B)의 경시변화를 측정하였다. AMX와 CLA의 분해반응은 모두 1차 반응이며 온도가 상승함에 따라 분해속도는 빨라졌다. Table I은 위의 데이터를 바탕으로 두 약물의 안정성 파라메터를 정리한 것이다.
- 이는 CLA가 함유된 시판 건조시럽은 물로 현탁하여 보관시, 함량이 급격히 감소되는 문제가 생길 수 있고, 냉장보관하여도 CLA는 6일 이상 보관할 수 없었다. AMX와 CLA의 안정성에 미치는 pH의 영향을 알아보기 위해 AMX와 CLA의 pH-rate profile을 작성하였을 때, AMX는 pH 6 부근에서, CLA는 pH 5.5 부근에서 가장 안정하였으며 산 또는 염기가 증가함에 따라서 그 분해속도가 빨라짐을 알 수 있었다. 이는 AMX와 CLA2] 복합 제제인 소아용 건조 시럽을 multiple dose로 투여하기 위하여 물에 현탁시킬 때 복용 기간 중 안정성 확보를 위하여 pH 범위가 5.
- 그러나 현탁 정은 현탁 후 전량을 즉시 복용하는 unit does로서 복용 기간 중 함량변화를 일으킬 요인이 없으며 보관기간 중에도 건조시럽제 제보다 안정하다. 결론적으로 AMX와 CLA의 복합 제제인 현탁 정은 건조시럽제제의 취약점인 안정성 문제를 극복한 양질의 대체 제형이라고 생각한다.
- 또한 시판 건조시럽제제의 복용기간 중 입도변화를 측정한 결과, 시간이 경과함에 따라 입자크기가 증가됨을 확인하였다. 이는 건조시럽제제의 현탁상태가 시간이 경과함에 따라 물리적으로 불안정해져서 약물입자의 응집 및 침전이 생길 수 있으며, 이러한 경우 현탁액 일정량을 취하였을 때 약의 함량편차가 생겨 투여용량이 일정하지 않는 문제점이 발생할 수 있다.
- 4 이기 때문일 것이다. 모든 온도에서 7일간, 현탁정인 SA는 AMX 및 CLA의 함량감소가 거의 관찰되지 않았다.
- 26일이었다. 수용액 상태에서 AMX와 CLA는 불안정한 약물임을 확인하였으며, CLA는 수용액 중에서 특히 불안정한 약물임을 재차 확인할 수 있었다. 이는 CLA가 함유된 시판 건조시럽은 물로 현탁하여 보관 시 , 함량이 급격히 감소되는 문제가 생길 수 있음을 의미한다.
- 시판건조시럽과 현탁정이 습기에 노출될 경우 안정성을 상호비교하기 위하여 포장을 개봉한 후 가속조건(40龙, RH 75%)에서 건조시럽제제와 현탁정의 함량 및 변색을 관찰한 결과 현탁 정이 건조시럽제제보다 함량 감소율이 매우 적었으며 CLA의 함량 변화와 상호관계가 있는 변색도 매우 느려 공기 중 노출 후에도 건조시럽 제제보다 안정하였다.
- 7을 관련지어 보았을 때 이런 제품의 변색은 CLA의 함량 변화와 상호관계가 있으므로 시판 제제의 경우 변색하면 사용을 금하는 것이 바람직하다. 이상의 결과로 분말상의 건조시럽보다는 정제형태의 현탁정이 보관시 더 안정함을 알 수 있었다.
- 이상의 결과를 종합하면 시판건조시럽제제는 매우 불안정한 제제로서 현탁 후 복용기간 중 AMX 및 CLA의 함량이 급격히 감소하기 때문에 냉장보관하여도 사용기간이 매우 짧다. 그러나 현탁 정은 현탁 후 전량을 즉시 복용하는 unit does로서 복용 기간 중 함량변화를 일으킬 요인이 없으며 보관기간 중에도 건조시럽제 제보다 안정하다.
- 증류수에 녹인 AMX와 CLA의 경시변화를 측정하였을 때, AMX와 CLA는 불안정한 약물임을 확인하였으며, CLA는 수용액 중에서 특히 불안정한 약물임을 확인하였다. 이는 CLA가 함유된 시판 건조시럽은 물로 현탁하여 보관시, 함량이 급격히 감소되는 문제가 생길 수 있고, 냉장보관하여도 CLA는 6일 이상 보관할 수 없었다.
- 7에는 각 제품의 색 변화를 나타내었다. 초기에는 세 개의 제품 모두 백색이었으나, 시간이 경과할수록 두 종류의 건조 시럽 제품은 황색으로 변색됨을 알 수 있었다. A보다는 C가 좀 더 빠른 시간부터 변색이 일어났는데, 그 이유는 입자크기에 따른 표면적의 차이 때문일 것이다.
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