Clopidogrel is used to reduce the risk of cardiovascular events in patients with atherosclerosis documented by recent ischemic stroke, recent myocardial infarction (MI), or established peripheral arterial disease (secondary prevention). Clopidogrel is metabolized by CYP3A4, and the active metabolite...
Clopidogrel is used to reduce the risk of cardiovascular events in patients with atherosclerosis documented by recent ischemic stroke, recent myocardial infarction (MI), or established peripheral arterial disease (secondary prevention). Clopidogrel is metabolized by CYP3A4, and the active metabolites inhibit platelet aggregation. The purpose of this study was to assess clopidogrel only versus clopidogrel + others (aspirin, CYP3A4 inhibitor, and CYPBA4 inducer) in terms of cardiovasculalr events and bleeding complications. We reviewed the charts of patients who visited between August 1, 2002 and August 31, 2003, retrospectively. Total 72 patients were included and they consisted of 5 groups; clopidogrel group (n=36), clopidogrel + aspirin group (n=11), clopidogrel + CYP3A4 inhibitor group (n=15), clopidogrel + aspirin + CYP3A4 inhibitor group (n=6), clopidorel + CYP3A4 inducer group (n=4). The primary endpoints at 6 months, 12 months were the composite of cardiovascular (CV) events. The secondary end-point was the incidence of bleeding events at 6months, and 12months. At 12months, the primary endpoint was not significantly different among the five groups (p=0.056). In comparison of two groups as clopidogrel only versus clopidogrel + others (aspirin, CYP3A4 inhibitor and CYP3A4 inducer), the primary endpoint was significantly different (p=0.02). The CV events were increased in the clopidogrel + others group. The secondary end point was not significantly different among the five groups (p=0.52). However, time to bleeding events was 230.8 in the clopidogrel group and 74.7 in the clopidogrel + others group (p = 0.046). In conclusion, clopidogrel interaction with aspirin, CYP3A4 inhibitor, and CYP3A4 inducer affected cardiovascular events and bleeding events. Drug interaction of clopidogrel with concurrent medications should be considered cautiously.
Clopidogrel is used to reduce the risk of cardiovascular events in patients with atherosclerosis documented by recent ischemic stroke, recent myocardial infarction (MI), or established peripheral arterial disease (secondary prevention). Clopidogrel is metabolized by CYP3A4, and the active metabolites inhibit platelet aggregation. The purpose of this study was to assess clopidogrel only versus clopidogrel + others (aspirin, CYP3A4 inhibitor, and CYPBA4 inducer) in terms of cardiovasculalr events and bleeding complications. We reviewed the charts of patients who visited between August 1, 2002 and August 31, 2003, retrospectively. Total 72 patients were included and they consisted of 5 groups; clopidogrel group (n=36), clopidogrel + aspirin group (n=11), clopidogrel + CYP3A4 inhibitor group (n=15), clopidogrel + aspirin + CYP3A4 inhibitor group (n=6), clopidorel + CYP3A4 inducer group (n=4). The primary endpoints at 6 months, 12 months were the composite of cardiovascular (CV) events. The secondary end-point was the incidence of bleeding events at 6months, and 12months. At 12months, the primary endpoint was not significantly different among the five groups (p=0.056). In comparison of two groups as clopidogrel only versus clopidogrel + others (aspirin, CYP3A4 inhibitor and CYP3A4 inducer), the primary endpoint was significantly different (p=0.02). The CV events were increased in the clopidogrel + others group. The secondary end point was not significantly different among the five groups (p=0.52). However, time to bleeding events was 230.8 in the clopidogrel group and 74.7 in the clopidogrel + others group (p = 0.046). In conclusion, clopidogrel interaction with aspirin, CYP3A4 inhibitor, and CYP3A4 inducer affected cardiovascular events and bleeding events. Drug interaction of clopidogrel with concurrent medications should be considered cautiously.
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문제 정의
Clopidogrel과 aspirin, CYP3A4 관련 약물을 병용 투여할 때, clopidogrel의 효과와 부작용에 미치는 영향을 평가하였다. Clopidogrel과 CYP3A4 inhibitor와 병용 투여시 CV events 발생률은 통계적으로 유의하게 증가하였고 3=0.
본 연구의 1차 목적은 각 그룹 간의 cardiovascular events 발생률 및 발생 시점 발생 부위의 차이를 비교 분석하고자 하였으며, 2차 목적은 각 그룹 간에 clopidogrel의 가장 큰 부작용 인 출혈 발생률 및 발생 시점, 출혈 종류의 차이를 비교 분석하고자 하였다. clopidogrel 단일투여와 타 약물과의 병용 투여의 두 그룹으로 구분했을 때의 cardiovascular events와 bleeding events의 발생률도 비교 분석하고자 하였다.
Lau WC, Waskell LA 등과说仃) clarke TA⑹등, Victor L, Serebruany") 등은 atorvastatin과 clopidogrel의 병용 투여시 CYP 3A4 inhibitor인 atorvastatin의 영향으로 clopidogrel 활성물질의 혈중 농도가 낮아지므로 혈소판 응집 억제율이 낮아진다고 했다. 그러나 본 연구에서는 직접적인 혈소판 응집률을 평가하지 않고 혈소판 응집 억제로 인해 야기될 수 있는 CV events의 발생률을 혈소판 응집 억제의 지표로 보았다.
이 연구에서는 clopidogrel과 CYP3A4 관련 약물과 혹은 aspirin과 병용 투여시 cardiovascular events와 bleeding에 미치는 효과를 알아보고자 한다. 본 연구의 1차 목적은 각 그룹 간의 cardiovascular events 발생률 및 발생 시점 발생 부위의 차이를 비교 분석하고자 하였으며, 2차 목적은 각 그룹 간에 clopidogrel의 가장 큰 부작용 인 출혈 발생률 및 발생 시점, 출혈 종류의 차이를 비교 분석하고자 하였다. clopidogrel 단일투여와 타 약물과의 병용 투여의 두 그룹으로 구분했을 때의 cardiovascular events와 bleeding events의 발생률도 비교 분석하고자 하였다.
이 연구에서는 clopidogrel과 CYP3A4 관련 약물과 혹은 aspirin과 병용 투여시 cardiovascular events와 bleeding에 미치는 효과를 알아보고자 한다. 본 연구의 1차 목적은 각 그룹 간의 cardiovascular events 발생률 및 발생 시점 발생 부위의 차이를 비교 분석하고자 하였으며, 2차 목적은 각 그룹 간에 clopidogrel의 가장 큰 부작용 인 출혈 발생률 및 발생 시점, 출혈 종류의 차이를 비교 분석하고자 하였다.
제안 방법
2002년 8월 1일부터 2003년 8월 31일까지 clopidogrel 75mg을 복용한 환자로서 분석이 가능한 환자 72명 중 clopidogrel 의 단독 투여군은 36명, 타 약물과 병용투여한 군은 36명이었다. 타 약물과 clopidogrel 병용 투여군 36명 중 aspirin 군 (Group II)은 11명, CYP3A4 inhibitor군(Group Ⅲ)은 15명, CYP3A4 inhibitor + aspirin군(Group IV)은 6명, CYP3A4 inducen?-(Group、、(、은: 4명이었다CYP3A4 inhibitors, bromocriptine, atorvastatin, paroxetine, cimetidine, verapamil, sertraline, diazepam을 병용 투여하였고, CYP3A4 inducei로는 primidone, carbamazepine을 병용 투여하였다.
Bleeding event 외에 혈액학적 자료인 Hb, Het, aPTT, PT, INR, Pit의 변화를 6개월, 12개월에서의 시점에서 비교하였다. Hgb는 clopidogrel 단일투여와 clopidogrele 타 약물병용 투여시 6개월에서는 (0.
CV events 발생 비율을 clopidogrel 단일 투여군(Group I)과 clopidogrel과 타 약물과의 병용 투여 군(Group Ⅱ, Ⅲ, IV, V)의 두 그룹으로 나누어 살펴보았다. Clopidogrel 단일 투여군에서는 8명(22%), clopidogrel과 타 약물병용 투여군에서는 17명(47%)에서 CV events가 발생하였다 3=0.
CV events발생 부위를 뇌와 심장으로 나누어 살펴보았다. Group Ie 각각(4명, 4명), Group Ⅱ는 (2명, 3명), Group HIe (6명, 3명), Group IV는 (1명, 2명) 나타났고, Group V에서는 나타나지 않았다.
2002년 8월 1일부터 2003년 8월 31일까지 인하대병원 에서 clopidogrel 75mg을 복용한 환자를 대상으로 환자의 입원, 외래기록을 검토하여 후향적 방법으로 자료를 수집하였다. Clopidogrel 단일 투여, aspirin, CYP 3A4 inhibitor, CYP3A4 inhibior + aspirin, CYP3A4 inducer 병 용 투여그룹을 각각 Group I, Ⅱ, Ⅲ, IV, V로 구분하였다.
Clopidogrel 투여군을 Group I, Ⅱ, Ⅲ, IV, V로 분류하여 다섯 그룹간 bleeding events 발생 비율을 비교하였다. Group I에서는 15명(41%), Group II에서는 5명(45%), Group HI에서는 9명(60%), Group IV에서는 2명(33%), Group V에서는 3명(75%)에서 bleeding event가 발생하였 다0尸0.
Clopidogrel 투여군을 Group I, Ⅱ, Ⅲ, IV, V으로 분류하여, 다섯 그룹간 CV events 발생률을 비교하였다. Clopidogrel 군(Group I)에서는 8명(22%), aspirin 군(Group II)에서는 5명(45%), CYP3A4 inhibitor 군(Group Ⅲ)에서는 9명(60%), aspirin + CYP3A4 inhibitor 군(Group IV)에서는 3명(50%) 발생하였고, CYP3A4 inducer 군(Group V)에서 는 CV events가 발생하지 않았다.
CV events 발생 비율을 clopidogrel 단일 투여군(Group I)과 clopidogrel과 타 약물과의 병용 투여 군(Group Ⅱ, Ⅲ, IV, V)의 두 그룹으로 나누어 살펴보았다. Clopidogrel 단일 투여군에서는 8명(22%), clopidogrel과 타 약물병용 투여군에서는 17명(47%)에서 CV events가 발생하였다 3=0.
Clopidogrel과 aspirin을 비교한 연구는 PCI-CURE8) 연구와 CAPRI甘) 연구가 있다. PCLCURE 연구 에서는 unstable angina 환자나 non-Q-wave MI 환자에 국한하여 aspirin과 clopidogrel의 효과를 비교하였고, 본 연구는 clopidogrel을 복용하는 모든 환자를 대상으로 비교 하였다.
둘째, cardiovascular events가 발생되는 시점 및 6개월, 启개 월에서의 cardiovascular events의 발생률, 발생 부위에 대해 비교 평가하였다. cardiovascular events는 사망, 협심증, 심근 경 색증(Q - wave 또는 non Q - wave), 뇌졸중, 혈관재관류 (revascularization)를 포함 흐]였다.
본 연구에서는 clopidogrel 복용환자의 입원, 외래의무 기록지로 약력을 조사하여 clopidogrel, clopidogrel + aspirin, clopidogrel + CYP3A4 inhibitor, clopidogrel + CYP3A4 inhibitor + aspirin, clopidogrel + CYP3A4 inducer 약물 그룹(Group I, Ⅱ, Ⅲ, IV, V) 으로 나누고 각 그룹별 환자들의 기본 특징을 분석하기 위해 다음과 같은 항목을 수집하였다.
셋째, 출혈 부작용을 평가하기 위해 임상병리 검사 결과 중혈액학적 자료인 hemoglobin(Hb), hematocrit(Hct), platelet(Plt), hematuria와 PT, aPTT, INR을 clopidogrel 복용 전과 剑월 후, 12개월 후의 검사치를 수집하였다.
혈관재관류 (revascularization)^ 스텐트 삽입술 후 CABG(Coronary Artery Bypass Grafting)나 PTCA(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty)를 재수술 받는 경우로 정의하였다. 스텐트 재협착 (restenosis)은 스텐트를 삽입하고 6개월이 지난 후에 추적관상 동맥 조영술을 시행 환 환자를 대상으로 스텐트를 삽입한 관상 동맥 내시경이 관상동맥 조영술에서 50% 이상 좁아진 경우로정의 하였다.23)
첫째, 환자의 기본 특징을 분석하기 위해 각 그룹별 환자의 성별, 연령을 기록하고, 공존질환 및 이전에 경피적 관상동 맥 성형술(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, 이하 PTCA) 여부 및 이전에 심근경색 경험 여부를 조사하였다.
혈액학적 자료 외에 출혈의 발생 부위에 따라서 major bleeding과 minor bleeding으로 분류하였다. Major bleeding 은 뇌내 출혈 (intracranial hemorrhage), 수혈을 요하는 출혈, 안구 내 출혈, 소화관 출혈, 혈소판 감소증(<100,000/mm3), 대퇴동맥 삽 입 부위의 출혈, hemoglobin의 수치가 baseline 과 비교하여 3 g/dl 이상의 감소가 있을 경우, 또는 출혈량 3 unit 이상, 수축기 혈압< 90mmHg, 심한 빈혈의 세 가지 중 2개 이상을 만족할 경우 로 정의하였다.
대상 데이터
2002년 8월 1일부터 2003년 8월 31일까지 clopidogrel 75mg을 복용한 환자로서 분석이 가능한 환자 72명 중 clopidogrel 의 단독 투여군은 36명, 타 약물과 병용투여한 군은 36명이었다. 타 약물과 clopidogrel 병용 투여군 36명 중 aspirin 군 (Group II)은 11명, CYP3A4 inhibitor군(Group Ⅲ)은 15명, CYP3A4 inhibitor + aspirin군(Group IV)은 6명, CYP3A4 inducen?-(Group、、(、은: 4명이었다CYP3A4 inhibitors, bromocriptine, atorvastatin, paroxetine, cimetidine, verapamil, sertraline, diazepam을 병용 투여하였고, CYP3A4 inducei로는 primidone, carbamazepine을 병용 투여하였다.
2002년 8월 1일부터 2003년 8월 31일까지 인하대병원 에서 clopidogrel 75mg을 복용한 환자를 대상으로 환자의 입원, 외래기록을 검토하여 후향적 방법으로 자료를 수집하였다. Clopidogrel 단일 투여, aspirin, CYP 3A4 inhibitor, CYP3A4 inhibior + aspirin, CYP3A4 inducer 병 용 투여그룹을 각각 Group I, Ⅱ, Ⅲ, IV, V로 구분하였다.
만 1& 세 이상 clopidogrel을 투여받은 환자로 1년 동안 추적 관찰이 가능한 환자로 하였다.
데이터처리
비교하였다. 각 그룹에서 cardiovascular events와 출혈 부작용의 발생률은 환자 수와 백분율로 나타내고 그룹간 비교는 chi-square testS- 하였다. 통계적 방법은 SPSS (version 11.
각 그룹의 환자의 특성을 t-test, ANOVA와 chi-square tests. 비교하였다.
각 그룹에서 cardiovascular events와 출혈 부작용의 발생률은 환자 수와 백분율로 나타내고 그룹간 비교는 chi-square testS- 하였다. 통계적 방법은 SPSS (version 11.5)의 t-test와 ANOVA를 이용하였고, p-value 0.05 이하를 통계적 유의 수준으로 하였다.
성능/효과
Clopidogrele ticlopidine보다 강한 혈소판 응집 억제 효과가 있으며, onset time이 빠르다.方。)Clopidogrel의 안전성은 aspirir과 유사하며, 설사나 발진 등은 aspirin에서 보다 더 자주 나타나지만, 출혈 부작용은 aspirin보다 빈도가 적다. Clopidogrel 투여는 혈소판 감소증이 거의 나타나지 않기 때문에 ticlopidine처럼 혈액검사 모니터링을 권장하지 는 않는다.
PCI-CURE 연구에서는 unstable angina 또는 non-Q-wave MI 환자에 대해 aspirin 단독 요법과 aspirin과 clopidogrel 의 병용요법에 대한 효과와 부작용을 비교하였다. Aspirin 과 clopidogrel 병용 투여시 stroke에 대한 위험률이 1.5% 감소하였으나 출혈 부작용은 aspirin 단독으로 투여보다 많이 발생하였다毕
Bleeding events 발생률을 Group I과 Ⅱ, Ⅲ, IV, V의 크게 두 그룹 으루 나 누어 보면 clopidogrel 단일 투여시 41.6%, clopidogrel과 타 약물과의 병용 투여시 52.7%에서 나타났다. 또한 bleeding events가 발생되는 시점을 비교했 을 때, clopidogrel과 타 약물의 병용 투여시 단독 투여하 였을 때보다 평균 160일 정도 먼저 출혈 부작용이 발생하였다.
Clopidogrel과 aspirin, CYP3A4 관련 약물을 병용 투여할 때, clopidogrel의 효과와 부작용에 미치는 영향을 평가하였다. Clopidogrel과 CYP3A4 inhibitor와 병용 투여시 CV events 발생률은 통계적으로 유의하게 증가하였고 3=0.02), CYP3A4 inducer와 병용투여시 bleeding events 발생률은 증가하였다. 통계적으로 유의하지는 않았으나 Clopidgrel 단일 투여군과 타 약물과 병용투여군으로 나누어 비교했을 때 clopidogrel 단일투여시 출혈 부작용을 유의하게 감소시켰으며, 줄혈 시점도 유의하게 지연시켰다.
CYP 3A4 inhibitor 군(Group Ⅲ)에서는 15명 중 9명에서 (60%) CV events가 발생했으나, CYP3A4 inducer 군 (Group V)에서는 CV events가 한 명도 발생하지 않아clopidogrel의 혈중 농도는 CYP3A4 관련 약물에 영향을 받는다고 보여진다. Group I과 Ⅱ, Ⅲ, IY V 그룹의 크게 두 군으로 나누어보면 clopidogrel의 단일투여시 CV events 발생률이 22.2%로 clopidogrel과 타 약물과의 병용 투여시 CV events 발생률 47.2%보다 낮은 것으로 나타났다.
CAPRIE 연구에서 clopidogrel aspirin부다 cardiovascular events 위험도를 효과적으로 감소시켰다.幻 Clopidogrele aspirir과 비교시 cardiovascular events를 상대적으로 8.7% 더 감소시키며 심근경색보다 뇌졸중의 위험도를 더 감소하였다. 또한 두 약물을 병용 투여시 cmliovasciilar events 예방 효과가 증가하였다.
본 연구에서는 aspirin 단독 투여군을 포함하지 않았기 때문에 CAPRIE 연구와 비교할 수는 없었다. 다만 CAPRIE 연구에서 clopidogrel과 aspirin 병용 투여시 CV events 예방 효과가 높다는 결론과 비교할 때, 본 연구에서는 clopidogrel 단독 투여 그룹(Group I) 과 clopidogrel + aspirin 병용 투여 그룹(Group II) 과의 비교에서 상이한 결과가 나왔다. Group 冋서는 36명 중 8명(22.
대상 환자의 기본적인 특징으로 각 그룹간 환자의 나이, 성별, PT, aPTT, INR, Hb, Pit, Het 등의 기본적인 특성은 유의한 차이가 없었다. Group I의 평균연령은 62.
통계적으로 유의하지는 않았으나 Clopidgrel 단일 투여군과 타 약물과 병용투여군으로 나누어 비교했을 때 clopidogrel 단일투여시 출혈 부작용을 유의하게 감소시켰으며, 줄혈 시점도 유의하게 지연시켰다. 또한 CV events 발생률은 clopidogrel 단일투여시, 타 약물과 병용 두여했 을 때보다 두 군 간 통계적으로 유의하게(〃=0.02) CV events 발생률을 의미 있게 증가 시켰다.
7% 더 감소시키며 심근경색보다 뇌졸중의 위험도를 더 감소하였다. 또한 두 약물을 병용 투여시 cmliovasciilar events 예방 효과가 증가하였다. Aspirin이 cy이oxygenase를 저해함으로써 혈소판 응집을 억제하는 반면, 이opidogr아은 ADP 의존성 작용기전을 통해 혈소판 응집을 억제하여 두 약물은 항혈소판 작용에 부가적인 효과를 나타낸다.
CURE 연구8세서는 clopidogrel과 aspirin 병용 투여시 aspirin 단독으로 투여했을 때보다 출혈 위험성이 더 높다고 하였다. 본 연구에서는 aspirin 단독 투여군이 없었으므로 비교할 수는 없었지만, clopidogrel 단독 투여 군(Group I)과 clopidogrel + aspirin 군(Group II)와 비교해볼 때 36명 중 15명(41.6 %)과 11명 중 5명(45.4%)로 aspirin을 추가로 투여했을 때 bleeding events가 더 많이 발생하였다. 이 결과는 CURE 연구와 일치 하였다.
후속연구
본 연구는 후향적 연구방법으로 의무기록을 통해 자료를 평가한 연구로 환자의 무작위 추출이 불가능했고, 모집단을 대표하기에는 대상 환자 수가 적다고 생각된다. Clopidogrel의 약물 상호작용에 대한 좀 더 정확한 결과를 도출하기 위하여 향후에는 좀 더 많은 환자를 포함시켜 무작위 분류의 전향적인 연구가 필요하다.
본 연구는 후향적 연구방법으로 의무기록을 통해 자료를 평가한 연구로 환자의 무작위 추출이 불가능했고, 모집단을 대표하기에는 대상 환자 수가 적다고 생각된다. Clopidogrel의 약물 상호작용에 대한 좀 더 정확한 결과를 도출하기 위하여 향후에는 좀 더 많은 환자를 포함시켜 무작위 분류의 전향적인 연구가 필요하다.
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