[논문]제2형 당뇨병 병인: 인슐린/IGF-1 신호전달 장애

박선민

제2형 당뇨병 병인: 인슐린/IGF-1 신호전달 장애
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제2형 당뇨병은 인슐린 저항성과 인슐린 분비능의 장애에 의해서 복합적으로 나타나는 대사성 증후군 중 하나이다. 인슐린 저항성은 용어에서도 알 수 있듯이 인슐린 신호전달의 저하로 인한 인슐린 작용 감소가 나타나고 이는 인슐린 분비가 증가하더라도 포도당 이용은 감소된 상태이다. 인슐린 분비능은 직접적으로 인슐린 작용과는 무관한 것처럼 보이지만 자세히 살펴보면 인슐린 분비능의 중요한 역할을 하는 췌장 베타세포의 성장과 생존은 인슐린/IGF-1 신호 전달과 밀접한 관계가 있으므로 인슐린 분비능도 인슐린/IGF-1 신호전달과 관련이 있다. 그러므로 인슐린/IGF기 신호전달의 장애는 제2형 당뇨병의 병인에 매우 중요한 요인이다. 그러므로 제2형 당뇨병을 효과적으로 예방 또는 치료하기 위해서는 근육, 지방세포와 간등에서 인슐린 신호전달을 향상시켜 포도당 이용을 증가시키고, 시상하부에서 인슐린 신호전달을 향상시켜 식욕을 적절하게 조절할 수 있도록 하여 과체중이나 비만의 발생을 방지하고 췌장의 베타세포에서 인슐린/IGF-1 신호전달을 향상시켜 베타세포의 성장과 생존을 향상시켜 포도당에 대한 인슐린 분비 능을 촉진시키는 것이다. 최근에 FDA에서 승인받은 Exenatide는 glucagons like peptide-1 receptor agonist로 시상하부에 작용하여 식욕조절도 하고 췌장의 베타세포에서 IRS2의 발현을 증가시켜 인슐린/IGF-1 신호전달을 향상시켜 insulinotropic 작용을 가지는 것으로 알려졌다. 이 Exenatide는 도마뱀의 독침에서 분리한 peptide로 천연물로부터 유래된 약물이므로 천연물로부터 제2형 당뇨병을 치료할 수 있는 약물을 발견할 가능성은 매우 높으므로 이에 대한 연구는 체계적으로 이루어져야 하겠다.

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문제 정의

IRS1 과 IRS2의 생리적 기능을 조사하기 위해서 IRS1 과 IRS2를 제거한 mice를 제작하여 다양한 기능 중 혈당 변화에 관한 연구를 하였다. IRS1 knockout mice와 IRS2 knockout mice는 모두 인슐린 저항성을 나타내었지만, IRS1 knockout mice는 일생동안 제2형 당뇨병을 유발하지 않았다(13).
Exendin-4는 포도당 자극에 의해서 인슐린 분비를 촉진시키고 베타세포의 성장과 생존을 향상시 키는 기능이 있을 뿐 아니 라 시상하부에 작용하여 식욕을 억제하는 기능도 있고, 간, 근육 등에서 인슐린 작용을 향상시키는 기능도 있다는 연구 보고들이 있다(20-22). 본 연구팀에서는 생리적인 수준에서 exendin-4 가 IRS2 발현을 induction되는 지 여부와 생리적인 IRS2 induction0] 베타세포의 기능을 촉진시키기에 충분한 지여부를 조사하였다(23).

제안 방법

IRS2 whole body knockout mice에서 베타세포에만 IRS2가 발현될 수 있도록 하기 위해서 IRS2 유전자의 3' end에 flag sequence# 삽입하고 이것을 rat insulin promoter(Rip) vector에 삽입하였다. 이렇게 만들어진 Rip- Irs2 vector를 mice의 blastocyte에 injection하여 germ transmission을 시켰다.

대상 데이터

Islet에서 IRS2 expression의 정도에. 따라 발현이 낮은 Rip9과 발현이 높은 Ripl3을 사용하였다. Fig.

성능/효과

Akt의 인산화는 1) glucose transpoter-4(GLUT4)의 세포막으로의 translocation 증가시 켜 포도당의 uptake를 증가시 키 고 2) glycogen synthase kinase(GSK)-3b를 인산화시켜 활성을 억제시키고 이는 glycogen synthase 활성을 향상시켜 glycogen의 축적을 증가시킨다. 또한 Akt는 3) apoptosis를향상시키는 FOXO 인산화를 촉진시켜 FOXO 분해를 증가시키고, 이는 세포의 apoptosis를 방지한다. 이외에도 PI3kinase는 4) mammalian target of rapamycin(mTOR) 을 인산화시켜 S6kinase의 활성을 증가시켜 단백질의 합성을 증가시킨다.
즉, 베타세포에서 생리적인 조건에서 IRS2발현을 증가시킬 수 있다는 것을 발견하였다. Min6세포에 SiRNA必2와 을 제작하여 transient transfection 시킨 후 Exendin-4 와 dibutyric cAMP를 처리하였을 때 IRS2 expression0] SiRNAscambl° 처 리 한 경 우에 증가하였고, 이 에 따라 Akt의 phosphorylation^ 증가하였으며 SiRNA로 IRS2를 제거한 경우에 Akt의 phosphorylation은 억제되었다. 다만 cAMP는 Fig.
8). PKA inhibitor인 H₈₉를처리하여 exendin-4에 의해서 상승하는 cAMP의 양을 억제하였을 때 PDX-1 의 발현이 감소하였다. Human islet에 exendin-4와 dibutyric cAMP를 4시 간과 8시 간 처 리 한 후 real time PCR로 IRS2, PDX-1, glucokinase 그리고 GLUT2의 mRNA의 양의 변화를 측정하였을 때 exendin-4 의 경우 4〜8배 증가하였고, cAMP의 경우 4시간에 최대 20~60배까지 증가하였다(23) (Fig.
9에서도 보여주었듯이 IRS2 발현을60배 정도 증가 시켜 SiRNA^泣에 의해서 발현이 감소하지 않았다. 결과적으로Exendin-4는IRS2가 존재하는 경우에 작용이 효과적일 것이라는 것을 있었다(Fig. 10).
결론적으로 exendin-4는 GLP-1 receptor agonist로 췌장 베타세포에서 포도당 자극에 의해서 인슐린 분비를 증가시키고, 베타세포의 성장과 생존을 촉진시킨다. exendin-4 의 작용은 IRS2의 발현을 증가시 켜 insulin/IGF-1 신호전달을 향상시 킴으로 나타나는 것이다.
사망할 나이가 되었을 때 베타세포에 인슐린이 거의 없어 인슐린 분비가 매우 낮았던 것으로 사료된다. 그러므로 exendin-4는 IRS2를 통해 베타세포의 성장과 생존을 향상시켜 필요시 인슐린 분비를충분히 할 수 있도록 도와주는 역할을 한다는 것을 알 수있었다. Table 1에서 보여주듯이 wild type mice에서는 exendin-4는 베 타세포의 proliferation-^ 증가시 켜 베 타세포의 양을 증가시켰지만 IRS2 knockout mice에서는 exendin-4가' 베타세포의 양을 증가시키지 못했다.
12). 이러한 인슐린 분비의 exendin-4 효과를 확실하게 조사하기 위해서 jugular vein에 cathetei를 삽입한 후 포도당을 주입하여 혈당을 상승시킬 때 인슐린 분비를 측정하는 hyperglycemic clamp를 하였을 때 인슐린 분비는 exendin-4를 투여한 mice에서 증가하였다(Fig. 13). 그런데 IRS2 knockout mice에 서 는 exendin-4의 효과가 wild type 에 비해 낮았다.
물론 각 조직에는 IRS1 과 2가 주로 존재하는 형태가 있지만 소량이지만 나머지 형태도 존재하여 한 형태가 부족하거나 신호전달이 있을 때는 서로 상호 보완 작용을 나타낸다. 종합해 볼 때 IRS1 보다는 IRS2가 관여하는 조직에서의 인슐린/IGF-1 신호전달의 장애가 대사성 증후군을 일으킨다는 것을 알 수 있다.
9). 즉, 베타세포에서 생리적인 조건에서 IRS2발현을 증가시킬 수 있다는 것을 발견하였다. Min6세포에 SiRNA必2와 을 제작하여 transient transfection 시킨 후 Exendin-4 와 dibutyric cAMP를 처리하였을 때 IRS2 expression0] SiRNAscambl° 처 리 한 경 우에 증가하였고, 이 에 따라 Akt의 phosphorylation^ 증가하였으며 SiRNA로 IRS2를 제거한 경우에 Akt의 phosphorylation은 억제되었다.

후속연구

그러므로 당뇨병은 지방조직, 근육, 간, 췌장 베타세포에서의 인슐린 신호전달을 향상시킴으로 예방하거나 진전을지 연시 킬 수 있다. 그러므로 insulin/IF-1 신호전달을 향상시키는 것은 당뇨병뿐만 아니라 대사성 증후군의 발병 및 진전을 예방할 수 있을 것이다.
최근에 FDA 에서 승인받은 Exenatide는 glucagons like peptide-1 receptor agonist로 시상하부에 작용하여 식욕조절도 하고 췌장의 베타세포에서 IRS2의 발현을 증가시켜 인슐린/IGF-1 신호전달을 향상시켜 insulinotropic 작용을 가지는 것으로 알려졌다. 이 Exenatide는 도마뱀의독침 에서 분리한 peptide로 천연물로부터 유래된 약물이므로 천연물로부터 제2형 당뇨병을 치료할 수 있는 약물을 발견할 가능성은 매우 높으므로 이에 대한 연구는 체계적으로 이루어져야 하겠다.

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