[논문]결측치가 존재하는 유전형 자료에서의 연관불균형과 일배체형을 사용한 결측치 대치 방법

박윤주; 김영진; 박정선; 김규찬; 고인송; 정호열

결측치가 존재하는 유전형 자료에서의 연관불균형과 일배체형을 사용한 결측치 대치 방법
A New Method for Imputation of Missing Genotype using Linkage Disequilibrium and Haplotype Information 원문보기

정보과학회논문지. Journal of KIISE. 소프트웨어 및 응용, v.32 no.2, 2005년, pp.99 - 107

박윤주 (국립보건연구원 유전체연구부) , 김영진 (국립보건연구원 유전체연구부) , 박정선 (국립보건연구원 유전체연구부) , 김규찬 (국립보건연구원 유전체연구부) , 고인송 (과학기술혁신본부 기술혁신평가국 보건연구관) , 정호열 (한국전자통신연구원 바이오정보연구팀)

초록
AI-Helper

본 논문에서는 단일염기변이(SNP: Single Nucleotide Polymorphism)와 같은 유전형(Rcnotype)자료에서 결측치가 발생하였을 경우 유전형 자료의 특이성을 고려해 자료 원래의 정보손실을 최소화하는 대치법인 연관불균형 기반의 대치법(linkage disequilibrium- based imputation)과 일배체형 기반의 대치법(haplotype-based imputation)을 제시한다. 이러한 결측치 대치는 실험상에서 발생하는 결측치에 의한 중요한 정보의 손실을 최소화 한다는 점에서 필요한 방법이다. 일반적으로 그동안 생물학 자료의 결측치 대치는 대부분 주형질 대치법(major allele imputation)이 활용되어왔는데 유전형 자료에서의 이 방법의 사용은 사료의 특이성으로 인하여 결측치에 대한 높은 오차율(error rate)을 보임으로서 자료의 신뢰성을 떨어뜨릴 수 있다. 본 논문에서는 유전형 자료인 단일염기변이 자료의 시뮬레이션을 통하여 기존의 주형질 대치법과 논문에서 제안된 연관불균형 기반의 대치법과 일배체형 기반의 대치법을 비교하고 그 결과를 보여 준다.

Abstract ▼ AI-Helper

In this paper, wc propose a now missing imputation method for minimizing loss of information linkage disequilibrium-based and haplotype-based imputation method, which estimate missing values of the data based on the specificity of Single Nucleotide Polymorphism(SNP) genotype data. Method for imputing data is needed to minimize the loss of information caused by experimental missing data. In general, missing imputation of biological data has used major allele imputation method. but this approach is not optima]. 1'his method has high error rates of missing values estimation since the characteristics of the genotype data are not considered not take into consideration the specific structure of the data. In this paper, we show the results of the comparative evaluation of our model methods and major imputation method for the estimation of missing values.

주제어

AI 본문요약
AI-Helper

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문제 정의

본 논문에서는 생물학 데이타에서 여러 가지 원인으로 인해 결측치가 발생하였을 경우 기존에 일반적으로 쓰이던 주형질 대치법 대신에 새로운 확률값을 기반으로 한 일배체형 기반의 대치법과 연관불균형 기반의 대치법을 제시하였다. 또한 논문에서 제시하는 방법을 사용하여 가상의 데이타와 실제 International HapMap에 공개되어았는 단일염기변이 데이타를 가지고 실험을 하였다.
본 논문에서는 이러한 단점을 보완하여 단일염기변이 같은 유전형 자료의 특성을 고려하여 가능한 원 자료의 손실을 최소화하면서 결측치를 대치하는 새로운 방법인 일배체형 기반의 대치법과 연관불균형 기반의 대치법을 제시한다.

가설 설정

경우가 가장 혼하다[1 이. 본 논문에서 쓰이는 단일염기변이 자료는 두 개의 대립유전자를 갖는다고 가정하였다.

제안 방법

나) 두 개의 쌍 {첫 번째 사이트, 두 번째 사이트}, {두 번째 사이트, 세 번째 사이트}에 대한 D, 의 신뢰구간을 측정 하였다.
제시하였다. 또한 논문에서 제시하는 방법을 사용하여 가상의 데이타와 실제 International HapMap에 공개되어았는 단일염기변이 데이타를 가지고 실험을 하였다. 제시된 연관불균형 방법과 일배체형 방법은 데이타의 사이트간의 연관성이 낮을 때에는 기존에 사용되어 오던 주형질 대치법과 실험 결과가 비슷하였으나 사이트 간의 연관성이 높을수록 결측치에 대한 예측률이 높아졌다.
일배체형은 이배체형 서열에서 이형접합자의 서로 다른 대립유전자의 관계를 말하며 이형접합자의 가능한 조합에서 각 개체가 가질 수 있는 공통된 일배체형 (common haplotype)을 결정한다. 본 논문에서 제시하는 첫 번째 결측치 대치 방법인 일배체형 기반의 대치법은 연관성이 높은 블록에서는 제한된 공통 일배체형을 가진다는 것에서 고안한 방법으로, 대치 알고리즘은 아래와 같다.
이 때문에 이형접합자가 많아질 경우 유추 가능한 일배체형의 조합이 기하급수적으로 늘어나는데, 이러한 이유 때문에 단일염기변이 데이타 같은 유전형 자료에서 일배체형 (haplotype)을 추정하여 자료를 재구성(reconstruction)하여야 한다. 본 논문에서는 그림 3에서 보여주는 것처럼 EM 알고리즘을 사용하여 단일염기변이 데이타에서 일배체형을 추정하였다[11, 13〕.
오른쪽 D 식에서 표시된 D_ab는 戎必를 총 수 为로 나눈 확률값으로 Pah - nAn / 为로 표현되고, Pa+- 勺十 / 为로 표현한다. 본 논문에서는 위에서 언급한 Lewontin 의 방법을 기반으로 하여 유전형 자료의 결측치 대치를 하였다.
우선 표 3에서 결측치를 제외한 나머지 8개의 일배체형 으로 대립유전자 빈도표 작성해보면 위와 같고, 이를 바탕으로 대립유전자 확률표를 작성해본다.

대상 데이터

마지막 실험은 실제 International HapMap Project 에서 공개된 22번 염색체 상의 강한 연관성을 가지는 6 개의 사이트로 구성된 데이타를 가지고 실험하였는데, 그림 7과 표 5의 결과와 같다. 이번 결과도 가상 데이타실험 결과와 마찬가지로 주형질 대치법 보다는 일배체형 기반의 대치법과 연관불균형 기반의 대치법에서 결측치에 대한 오차율이 월등히 낮음을 볼 수 있다.
본 논문의 실험에서 사용하게 될 자료인 Interna tional HapMap Project의 1~22번까지 염색체(chro mosome) 의 유전형 자료에서 결측치률을 살펴보면 표 1 과 표 2와 같다. HapMap의 유전형자료는 그림 1과 같이 단일염기변이 데이타로 각 염색체별 90명이 있고 90 명중 5명은 반복실험 되어 있다.

이론/모형

일반적으로 연관불균형의 척도로 사용되는 D'값은 연관성 정도의 점추정 (point estimate) 값으로 대립유전자의 빈도가 극단적으로 낮거나 혹은 크거나 또는 표본의 수가 작을 때, 연관성이 높은 블록의 구성은 매우 불안정 하다[15]. 따라서 본 실험에서는 데이타의 블록을 D'의 신뢰구간 값으로 나누었고, 신뢰구간을 구하는 방법으로는 붓스트랩(bootstrap) 방법을 사용하였다 [16].

성능/효과

둘째, 단일염기변이는 유전적 표지 혹은 표식유전자 (genetic marker)의 역할로 관심을 가지고 있는더}, 표현형에 관련된 유전적 차이를 추측할 수 있는 역할을 한다. 마지막으로, 돌연변이 비율과 관련된 연구와 진화역사(evolutionary history)의 연구에 유용하게 사용된다⑵.
또한 실험의 결과로부터 우리는 연관성이 높은 사이트들의 블록에서 결측치에 대한 오차율이 낮아짐을 볼 수 있었다. 즉, 그림 4와 같은 연관성이 높은 데이타에서의 결측치에 대한 예측률이 더욱 커지고, 기존의 주 형질 대치법보다는 본 논문에서 제안하는 두 가지 대치 방법이 월등한 예측률을 보이는 것을 볼 수 있었다.
본 논문에서 제시한 대치방법들은 단일염기변이 같은 유전형 데이타의 자료특이성에 알맞게 만들어져 이러한 자료의 결측치 대치시에 기존의 다른 생물학적 데이타에서 일반적으로 사용되어오던 주형질 대치법보다는 정확한 결측치 대치를 할 수 있다. 하지만 유전형 자료는 사이트들 간의 연관성이 높은 구간이라도 이형접합성 (heterozygosity)이나 동형접합성(homozygosity)의 비율 같은 여러 요소에 따라 결측치의 추정 오차율이 변화한다.
여기서 보듯이 반복실험에 의하여 결측치가 비결측치로 나올 확률은 76.89%로 이 수치는 실험상의 실수나 소프트웨어의 결점 같은 기타 요인에 의한 자료의 결측치가 발생할 가능성이 높다는 것을 보여주고 있다. 반면에 결측치가 결측치로 나오는 것은 23.
위의 자료에서는 ACT, TGT, AGT, ACA가 공통된 일배체형임을 알 수 있다. 결측치가 존재하는 개체는 ANA/TNT의 일배체형을 가진다.
4]사이인 데이타의 실험결과인 그림 6을 보면 대치법에 관계없이 높은 오차율을 보임을 알 수 있다. 이는 연관성이 낮은 영역에 대하여는 본 논문에서 제시하는 방법과 기존의 방법간의 성능 차이가 없음을 나타내는데, 일반적으로 이웃하고 있는 단일염기변이 사이트들간에는 강한 상관관계를 나타내고 있는 것을 감안하면 실제성능에서는 결과에 큰 차이를 보일 것으로 생각된다.
7과 표 5의 결과와 같다. 이번 결과도 가상 데이타실험 결과와 마찬가지로 주형질 대치법 보다는 일배체형 기반의 대치법과 연관불균형 기반의 대치법에서 결측치에 대한 오차율이 월등히 낮음을 볼 수 있다.
또한 논문에서 제시하는 방법을 사용하여 가상의 데이타와 실제 International HapMap에 공개되어았는 단일염기변이 데이타를 가지고 실험을 하였다. 제시된 연관불균형 방법과 일배체형 방법은 데이타의 사이트간의 연관성이 낮을 때에는 기존에 사용되어 오던 주형질 대치법과 실험 결과가 비슷하였으나 사이트 간의 연관성이 높을수록 결측치에 대한 예측률이 높아졌다. 이러한 이유는 앞에서도 언급하였듯이 연관성이 높은 사이트들 사이에는 유전자들의 변이가 제한적으로 나타나는 유전형 자료의 특이성 때문이다.
있었다. 즉, 그림 4와 같은 연관성이 높은 데이타에서의 결측치에 대한 예측률이 더욱 커지고, 기존의 주 형질 대치법보다는 본 논문에서 제안하는 두 가지 대치 방법이 월등한 예측률을 보이는 것을 볼 수 있었다.

후속연구

89%로 이 수치는 실험상의 실수나 소프트웨어의 결점 같은 기타 요인에 의한 자료의 결측치가 발생할 가능성이 높다는 것을 보여주고 있다. 반면에 결측치가 결측치로 나오는 것은 23.11%로 상당히 높은 수치인데, 이는 위와 같은 문제에 의해서라기보다 염색체 고유의 특성에 의해서 자료가 추출되지 않는 경우가 상당히 많다는 것을 보여주는 결과로 이러한 경우 반복실험을 하여도 비 결측치가 나올 확률이 낮아진다. 일반적으로 이렇게 반복하여도 결측치가 생기는 경우 대부분의 해결방법으로 결측치가 발생한 단일염기변이 사이트를 제외하고 사용하였는데, 만약 이러할 경우 제외한 사이트가 질병에 관련 되어있거나 연구에 필요한 정보를 담고 있는 중요한 단일염기변이 사이트라면 심각한 잘못된 분석결과를 초래할 수 있을 것이다.
그러나 이 주형질 대치법은 알고리즘 이 간단하고 계산속도가 빠르다는 장점이 있으나 유전형 자료의 특이성을 반영하지 못해 오차율(error rate)이 높다는 가장 큰 단점이 있다. 이러한 유전형 자료는 다른 생물학적 자료와는 달리 그림 2와 같이 연관성이 높은 단일염기변이 사이트들 끼리 블록을 구성하여 전체 자료를 구성하고, 이러한 높은 연관성을 보이는 구간에서 제한적인 일배 체형의 다양성(haplotype diversity)을 보여주고 있기 때문에, 연관성 블록을 고려하지 않은 전체 자료를 대상으로 사용되고 있는 주형질 대치법을 사용하게 된다면 연관성 블록에서 나타나는 공통된 일배체형 (common haplo- typQ에 심각한 영향을 주게 되어 잘못된 결과를 도출할 가능성이 높아진다.
하지만 유전형 자료는 사이트들 간의 연관성이 높은 구간이라도 이형접합성 (heterozygosity)이나 동형접합성(homozygosity)의 비율 같은 여러 요소에 따라 결측치의 추정 오차율이 변화한다. 향후 이런 다양한 유전형 자료의 특이성을 반영한 좀 더 안정적인 대치 방법론이 필요할 것이다

참고문헌 (18)

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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