There is a potential role of collagenase-3 in alveolar bone loss and periodontal disease progression, we need to develope or find chemotherapeutic drugs or herbal agents which may regulate the expression of MMP-13. Ginseng saponin, one of the major components of Korea ginseng(panax ginseng) root, ha...
There is a potential role of collagenase-3 in alveolar bone loss and periodontal disease progression, we need to develope or find chemotherapeutic drugs or herbal agents which may regulate the expression of MMP-13. Ginseng saponin, one of the major components of Korea ginseng(panax ginseng) root, has many various biologic effects, such as cytotoxic effect, tumoricidal effects, cytokine regulations, and protein biosynthesis effect. The purpose of this study was to determine the effects of Korea red ginseng saponin on MMP-13 gene expression in osteoblasts. The experimental groups were cultured with ginseng saponin in concentration of 1.0, 10, 25, 50, 100, 250 and $500{\mu}g/ml$ for MTT assay. Primary rat calvarial cells were pre-treated for 1 hour with ginseng saponin(100 ${\mu}g/ml$) and then stimulated with $IL-1{\beta}(1.0ng/ml)$ and PTH(10 nM). MMP-13 gene expression was evaluated by RT-PCR. The results were as follows: Ginseng saponin was cytotoxic to osteoblast at concentration exceeding $250{\mu}g/ml$ for longer than 24 hours in tissue culture(p<0.01). In RT-PCR analysis, steady state MMP-13 mRNA levels were increased approximately 350% by $IL-1{\beta}$, and 400% by PTH when normalized to untreated control. $IL-1{\beta}-indued$ MMP-13 mRNA expression was reduced 50% by pretreatment with ginseng saponin. But ginseng saponin didn't inhibit MMP-13 expression from PTH stimulated cells. This results suggest that ginseng saponin Inhibit $IL-1{\beta}-indued$ MMP-13 mRNA expression.
There is a potential role of collagenase-3 in alveolar bone loss and periodontal disease progression, we need to develope or find chemotherapeutic drugs or herbal agents which may regulate the expression of MMP-13. Ginseng saponin, one of the major components of Korea ginseng(panax ginseng) root, has many various biologic effects, such as cytotoxic effect, tumoricidal effects, cytokine regulations, and protein biosynthesis effect. The purpose of this study was to determine the effects of Korea red ginseng saponin on MMP-13 gene expression in osteoblasts. The experimental groups were cultured with ginseng saponin in concentration of 1.0, 10, 25, 50, 100, 250 and $500{\mu}g/ml$ for MTT assay. Primary rat calvarial cells were pre-treated for 1 hour with ginseng saponin(100 ${\mu}g/ml$) and then stimulated with $IL-1{\beta}(1.0ng/ml)$ and PTH(10 nM). MMP-13 gene expression was evaluated by RT-PCR. The results were as follows: Ginseng saponin was cytotoxic to osteoblast at concentration exceeding $250{\mu}g/ml$ for longer than 24 hours in tissue culture(p<0.01). In RT-PCR analysis, steady state MMP-13 mRNA levels were increased approximately 350% by $IL-1{\beta}$, and 400% by PTH when normalized to untreated control. $IL-1{\beta}-indued$ MMP-13 mRNA expression was reduced 50% by pretreatment with ginseng saponin. But ginseng saponin didn't inhibit MMP-13 expression from PTH stimulated cells. This results suggest that ginseng saponin Inhibit $IL-1{\beta}-indued$ MMP-13 mRNA expression.
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문제 정의
사포닌이 proinflammatory cytokine인 Ⅱ.T0와골흡수와 관련된 hormone인 parathyroid hor- mone으로 자극된 백서 두개관세포에서의 MMP-13 mRNA 발현에 미치는 영향을 알아보고자 하였다
이 연구는 치태 세균에 대한 숙주의 면역반응 및 염증반응의 결과로 치은 및 치조골을 파괴시키는 교원질 분해효소인 MMP-13의 발현을 인삼 사포닌이 조절할 수 있는지를 평가하고자 하였다. 본 연구 결과 인삼 사포닌은 조골세포에서 proinflammatroy cytokine인 ILT6유도 MMP-13 mRNA 발현을억제시켰으며 이는 인삼 사포닌이 치조골의 흡수를억제시키는 유용한 치료 약물이 될 수 있음을 시사하였다.
따라서 인삼 사포닌에 의한 MMPs 억제와 관련된 연구들을 종합해 보면 인삼 사포닌 이골 모세포에서 MMPT3의 억제효과도 있을 것으로 추정된다. 이에 본 연구는 인삼사포닌이 조골세포의 MMP-13 유전자 발현에 미치는 영향을 평가하여 치조골 흡수를 동반하는 치주질환 및 염증성 골 질환을 억제시킬 수 있는 약물의 가능성을 평가하고자 하였다.
인삼 사포닌이 갖고 있는 여러가지 약리학적 기능을 고려해볼 때 교원질 분해 효소인 matrix met~ alloproteinases의 발현을 조절할 수 있을 것으로 생각된다. 이에 본 연구에서는 인삼 사포닌이 치조골 파괴를 동반하는 치주염과 매식치 주위염의 진행에 중요한 MMP-13 mRNA 발현에 미치는 영향을알가보고자 하였다.
제안 방법
100 mm dish(Corning, U.S.A)에 백서 두 개 관세 포를 분주하고 10% FBS가 함유된 BGJb 배지에 배양하였다 세포가 밀생에 도달하면 8시간 이상 deinduction 후에 100 “航叫 농도의 인삼사포닌으로 1시간 동안 전처치를 시행하고 IL-邱(1.0 n#畝)나PTH (10 nM)를 첨가 후 16T8시간 동안 배양하였다.
5 M과 함께 교반하면서 37℃, 15분간 소화시켰다. 3번의 소화과정 중에 얻어진 세포 현탁액은 버리고 4번째와 5번째의 세포현탁액을 모아서 1000xg에서 10분간 원심분리한 후 Bone cell buffer로 세척하고 다시 원심분리하여 분리된 세포를 수집하여 배양하였다 수집된 세포들은 75 플라스크에 10% fetal bovine serum(FBS: GibcoBRL, U.S.A.) 및 1% antibiotic-antimycotic solution (GibcoBRL, U.S.A.)이 첨가된 BGJb media (GibcoBRL, U.S.A.)에 배양하였다. 배양액은 3일 간격으로 교환하였으며 배양시 습도는 100%, 온도는 37C 95%의 공기와 5%의 CO2를 계속 공급하였다.
배양 1 일 후와 3일 후에 MTT assay를 시행하였다. 각 well에서 배양액을 제거하고 생리식염수로 2회 세척 후 Non-Radioactive Cell Proliferation Assay kit(Promega, U.S.A.)를 이용하여 제조사의 지시대로 3- (4, 5-dimethyl-thiazole-2-yl) -2, 5-di- phenyl tetrazolium bromide 용액 50 以를 첨가하고 4시간 동안 배양하였다. 반응을 정지시키기 위하여 여기에 20以의 10% SDS를 첨가한 후 ELISA plate reader (Microplate manager® BioRad, 17£厶)로 파장 49。11111에서의 흡광도를 측정하였다.
인삼 사포닌은 0~500m&g의 stock solution을 준비하였고, 배지 내 최종농도가 0, 10, 25, 50, 100, 250, 500 W°1 되도록 하였다. 대조군은 인삼 사포닌을 적용하지 않은 군을, 실험군은 해당 농도의 인삼 사포닌을 적용한 군으로 하였다.
) 배양액으로 교환하고 해당농도의 인삼 사포닌을 첨가하였다. 배양 1 일 후와 3일 후에 MTT assay를 시행하였다. 각 well에서 배양액을 제거하고 생리식염수로 2회 세척 후 Non-Radioactive Cell Proliferation Assay kit(Promega, U.
)에 배양하였다. 배양액은 3일 간격으로 교환하였으며 배양시 습도는 100%, 온도는 37C 95%의 공기와 5%의 CO2를 계속 공급하였다. 실험에는 계대배양 1번째와 2번째 것을 이용하였다.
백서 두개관세포는 McCarthy 등27)의 방법을 변형한 순차소화효소기법을 이용하여 분리 배양하였다 태령 2021일째의 백서 태자를 모체로부터 무균적으로 적출하고 태자의 두부로부터 두개관을 절제하여 골막 과연 조직을 제거하였다. 절제한 두개관은 수술용 가위로 세절한 후 0.
백서의 cDNA 염기서열에 의거하여 glyceralde- hyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH), matrix metaaloproteinase-13(MMP-13) pri- mer를 제작한 후(Figure 1), PCR 완충용액 5 [A, 1.5 mM MgCl2 X 10 mM dNTP mix 1 M 4 각의 primer 2.5 tA, 5 unit Taq polymerase 0.2 以, cDNA 2 成와 3차 증류수를 넣어 50 /次가 되게히여 Thermal cycler (Perkin Elmer, U.S.A.) 를이용하여 증폭하였다. 증폭된 PCR 산물들을 1.
)용액。로처리하여 분리한 후 well당 1 X lb개의 세포수가 되게 하여 96 well plate에 접종한 후 배양하였다. 세포가 약 70%정도의 밀생에 도달되었을 때 2% FBS가포함된 BGJb(GibcoBRL, U.S.A.) 배양액으로 교환하고 해당농도의 인삼 사포닌을 첨가하였다. 배양 1 일 후와 3일 후에 MTT assay를 시행하였다.
인삼 사포닌은 DMSO에 녹여서 사용하였다. 인삼 사포닌은 0~500m&g의 stock solution을 준비하였고, 배지 내 최종농도가 0, 10, 25, 50, 100, 250, 500 W°1 되도록 하였다. 대조군은 인삼 사포닌을 적용하지 않은 군을, 실험군은 해당 농도의 인삼 사포닌을 적용한 군으로 하였다.
인삼 사포닌의 농도는 1, 10, 25, 50, 100, 250, 500 叫矿皿로 하였으며 백서 두개관세포는 계대배양 1-2세대의 것을 이용하였다. 해당농도의 인삼 사포닌을 백서 두개관세포에 적용하고 1일과 3일 후에 세포 활성을 MTT assay를 통해 관찰하였으며 MMP-13 mRNA 발현을 RT-PCR을 통해 관찰하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
제거하였다. 절제한 두개관은 수술용 가위로 세절한 후 0.2% collagenase(Gibco BRL, U.S.A.) 를 함유한 bone cell buffer(1 M NaCl, 0.3 M HEPES, 0.125MCaC12, 0.5 M Mannitol, 0.1 M K2HPO4: pH 7.4) 1.5 M과 함께 교반하면서 37℃, 15분간 소화시켰다. 3번의 소화과정 중에 얻어진 세포 현탁액은 버리고 4번째와 5번째의 세포현탁액을 모아서 1000xg에서 10분간 원심분리한 후 Bone cell buffer로 세척하고 다시 원심분리하여 분리된 세포를 수집하여 배양하였다 수집된 세포들은 75 플라스크에 10% fetal bovine serum(FBS: GibcoBRL, U.
) 를이용하여 증폭하였다. 증폭된 PCR 산물들을 1.5% agarose gel에서 전기영동을 시행하여 얻은 유전자 영상을' Gel Image Analysis System(QualityOne®, BioRad, U.S.A)에서 house keeping gene인 GA- PDH의 발현을 기준으로 각 primer의 유전자 발현 정도를 평가하였다.
추출된 총 RNA 중 5 昭을 Superscript IKGIB- COBRL, U.S.A.)를 이용하여 70 ℃에서 10분, 42 ℃에서 70부 37 ℃에서 15분 동안 역전사 반응을 유도하여 cDNA를 합성하였다.
것을 이용하였다. 해당농도의 인삼 사포닌을 백서 두개관세포에 적용하고 1일과 3일 후에 세포 활성을 MTT assay를 통해 관찰하였으며 MMP-13 mRNA 발현을 RT-PCR을 통해 관찰하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
대상 데이터
)를 이용하여 제조사의 지시대로 3- (4, 5-dimethyl-thiazole-2-yl) -2, 5-di- phenyl tetrazolium bromide 용액 50 以를 첨가하고 4시간 동안 배양하였다. 반응을 정지시키기 위하여 여기에 20以의 10% SDS를 첨가한 후 ELISA plate reader (Microplate manager® BioRad, 17£厶)로 파장 49。11111에서의 흡광도를 측정하였다. 해당농도의 인삼 사포닌에 대한 세포활성도 평가는 대조군에 대한 백분율로 표시하였다.
본 실험에서는 국내에서 재배한 6년생 수삼(Panax ginseng C.A. Meyer)으로 만든 홍삼(red ginseng; Ginseng radix rubra) 에서 정제하여 추출한 글라이코사이드(glycoside) 일종인 인삼총사포닌(ginseng total saponins: total ginsenosides)을 연구재료로 사용하였으며 , 한국인삼연초연구원(Korea Ginseng and Tabacco Research Institute, Daejeon, Korea) 에서 제공받았다. 인삼 사포닌은 DMSO에 녹여서 사용하였다.
배양액은 3일 간격으로 교환하였으며 배양시 습도는 100%, 온도는 37C 95%의 공기와 5%의 CO2를 계속 공급하였다. 실험에는 계대배양 1번째와 2번째 것을 이용하였다.
Meyer)으로 만든 홍삼(red ginseng; Ginseng radix rubra) 에서 정제하여 추출한 글라이코사이드(glycoside) 일종인 인삼총사포닌(ginseng total saponins: total ginsenosides)을 연구재료로 사용하였으며 , 한국인삼연초연구원(Korea Ginseng and Tabacco Research Institute, Daejeon, Korea) 에서 제공받았다. 인삼 사포닌은 DMSO에 녹여서 사용하였다. 인삼 사포닌은 0~500m&g의 stock solution을 준비하였고, 배지 내 최종농도가 0, 10, 25, 50, 100, 250, 500 W°1 되도록 하였다.
데이터처리
모든 실험은 3회 시행하였으며 실험에서 얻어진 수치는 one-way ANOVA와 Duncan 법을 시행하였다.
성능/효과
Ⅱ.-11埒 PTH2로 자극된 백서 두개관세포는 MMP-13 mRNA 발현율이 대조군에 비하여 각각 3.5 배, 4배의 증가를 보였다 인삼 사포닌 100, 妈■£으로전처치 후 IL-邱로 자극시 대조군에 비하여 1.6배 증가하였으며 이는 IL-邱로만 자극한 군(3.5배)과 비교하여 약 54% 감소되었다. 그러나 인삼 사포닌으로 전처치 후 PTH로 자극한 군에서 MMFT3 mRNA 발현은 PTH로만 자극한 군과 별다른 차이가 없었다.
2. interleukin-邱(ILT6)과 parathyroid hor- mone(PTH) 의 자극에 의하여 MMP-13 mRNA 발현이 아무 처치도 하지 않은 대조군에 비하여 각각 3.5배, 4배 증가하였다.
MTT assay 결과, 1일에 백서 두개관세포의 활성도는 인삼 사포닌 농도 250/侣/畝이상에서는 대조군에 비해 유의한 감소를 보였으며 3일에서도 인삼 사포닌 농도 25顷”皿이상에서 세포활성도가 유의하게 감소하였다(p<0.01). 이는 고농도의 인삼 사포닌은 세포의 활성을 감소시키며 cytotoxic effect 가 있음을 의미한다.
4°)따라서 저농도(1 网 况)의 인삼 사포닌의 투여시 백서 두개관세포의 활성이 증가했던 이유로는 fibronectin 합성 능력의 증가와 관련이 있는 것£로 생각된다. 그러나 이번 연구에서 고농도의 인삼 사포닌은 세포의 활성을 억제시키고 세포 독성을 나타내었으며 시간 경과에 따른 인삼 사포닌 투여 효과도 비슷한 경향을 보였다. 인삼사포닌이 백서 두개관세포에서 MMP-13m RNA 발현에 미치는 영향을 RT-PCR로 관찰한 결과, IL-邱와 PTH으로 자극된 두개관세포는 MMP -13 발현율이 대조군에 비하여 각각 3.
3536)또한 cytokine-induced MMP-9, MMFT의 발현억제도 이ucocorticoid와 관련된다는 보고 37)도 있다. 따라서 인삼 사포닌에 의한 MMPs 억제와 관련된 연구들을 종합해 보면 인삼 사포닌 이골 모세포에서 MMPT3의 억제효과도 있을 것으로 추정된다. 이에 본 연구는 인삼사포닌이 조골세포의 MMP-13 유전자 발현에 미치는 영향을 평가하여 치조골 흡수를 동반하는 치주질환 및 염증성 골 질환을 억제시킬 수 있는 약물의 가능성을 평가하고자 하였다.
수 있는지를 평가하고자 하였다. 본 연구 결과 인삼 사포닌은 조골세포에서 proinflammatroy cytokine인 ILT6유도 MMP-13 mRNA 발현을억제시켰으며 이는 인삼 사포닌이 치조골의 흡수를억제시키는 유용한 치료 약물이 될 수 있음을 시사하였다. 그러나 이 연구에서는 인삼 사포닌에 의한 MMP-13 발현 억제에 대한 자세한 기전을 규명하지는 못하였으므로 향후 인삼 사포닌에 의한 Ⅱ.
이상의 결과 인삼 사포닌은 백서 두개관세포에서 ILT6에 의해 유도되는 MMP-13 발현을 조절하여 염증성 골흡수를 억제시킴으로써 치주질환의 진행을 차단시킬 수 있을 것으로 생각된다.
그러나 이번 연구에서 고농도의 인삼 사포닌은 세포의 활성을 억제시키고 세포 독성을 나타내었으며 시간 경과에 따른 인삼 사포닌 투여 효과도 비슷한 경향을 보였다. 인삼사포닌이 백서 두개관세포에서 MMP-13m RNA 발현에 미치는 영향을 RT-PCR로 관찰한 결과, IL-邱와 PTH으로 자극된 두개관세포는 MMP -13 발현율이 대조군에 비하여 각각 3.5배, 4배의 증가를 보였다. 인삼 사포닌 100 傾血으로 전처치후 ILT0로 자극시 MMP-13 mRNA 발현율은 IL-16로만 자극한 군과 비교하여 54%의 감소율을 보였으나 인삼 사포닌으로 전처치 후 PTH로 자극한 군에서는 MMP-13 mRNA 발현율이 감소하지 않았다.
조골세포의 세포활성도 실험에서 인삼 사포닌 농도 %g/n從에서는 24시간과 72시간에서 세포 활성이 대조군에 비해 다소 증가하는 경향을 보였고, 농도 1 0~100“g/niC에서는 24시긴에 대조군에 비해 세포 활성이 감소하였지만, 그 차이가 유의하지는 않았다. 그러나 인삼 사포닌 농도 250飓/n比 이상에서 24~72시간에서 세포활성이 유의하게 저하되어 세포독성을 나타내었다 (pCO.
후속연구
TIHnduced MMP-13 mRNA 발현 억제도 인삼 사포닌이 백서 두 개 관세 포에 glucocorticoid와 유사한 작용을 증진시킨 결과 때문으로 추정된다. 그러나 Kanzaki 등 39)에 의하면 인삼 사포닌은 TGF-P 수용기 및 TGF-61 의 양적인 증가를 유도하며 따라서 증가된 TGF-B에 의한 MMP-13 mRNA 발현 억제 가능성도 배제할 수가 없어 향후 정확한 억제 기전에 대한 연구가 필요하리라 생각된다. 인삼 사포닌은 PTH 유도 MMP-13 mRNA 발현에는 영향을 주지 않았는데 이는 인삼 사포닌이 백서 두개관세포에서 MMP-13 발현시 신호 전달 체계상에서 서로 다른 영향을 주기 때문으로 생각된다.
인삼 사포닌은 PTH 유도 MMP-13 mRNA 발현에는 영향을 주지 않았는데 이는 인삼 사포닌이 백서 두개관세포에서 MMP-13 발현시 신호 전달 체계상에서 서로 다른 영향을 주기 때문으로 생각된다. 즉, 인삼 사포닌은 이ucocorticoid와 유사한 양식으로 일부 특정한 responsive element를 통하여 작용하기 때문에, 여러 가지 서로 다른 자극인자에 의한 인삼 사포닌의 MMP-13 발현 조절 역시 서로 다른 신호 전달 경로를 따를 것으로 추정되지만 이와 관련된 더 많은 연구가 필요하리라 사료된다.
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