Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease was described by Charcot and Marie in France and, independently, by Tooth in England in 1886. CMT is the most common form of inherited motor and sensory neuropathy, and is a genetically heterogeneous disorder of the peripheral nervous system. Therefore, many genes h...
Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease was described by Charcot and Marie in France and, independently, by Tooth in England in 1886. CMT is the most common form of inherited motor and sensory neuropathy, and is a genetically heterogeneous disorder of the peripheral nervous system. Therefore, many genes have been identified as CMT-causative genes. Traditionally, subclassification of CMT have been divided into autosomal dominant inherited demyelinating (CMT1) and axonal (CMT2) neuropathies, X-linked neuropathy (CMTX), and autosomal recessive inherited neuropathy (CMT4). Recently, intermediate type (CMT-Int) with NCVs between CMT1 and CMT2 is considered as a CMT type. There are several related peripheral neuropathies, such as $D{\acute{e}}j{\acute{e}}rine$-Sottas neuropathy (DSN), congenital hypomyelination (CH), hereditary neuropathy with liability to pressure palsies (HNPP) and giant axonal neuropathy (GAN). Great advances have been made in understanding the molecular basis of CMT, and 17 distinct genetic causes of CMT have been identified. The number of newly discovered mutations and identified genetic loci is rapidly increasing, and this expanding list has proved challenging for physicians trying to keep up with the field. Identifying the genetic cause of inherited neuropathies is often important to determine at risk family members as well as diagnose the patient. In addition, the encouraging studies have been published on rational potential therapies for the CMT1A. Now, we develop a model of how the various genes may interact in the pathogenesis of CMT disorder.
Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease was described by Charcot and Marie in France and, independently, by Tooth in England in 1886. CMT is the most common form of inherited motor and sensory neuropathy, and is a genetically heterogeneous disorder of the peripheral nervous system. Therefore, many genes have been identified as CMT-causative genes. Traditionally, subclassification of CMT have been divided into autosomal dominant inherited demyelinating (CMT1) and axonal (CMT2) neuropathies, X-linked neuropathy (CMTX), and autosomal recessive inherited neuropathy (CMT4). Recently, intermediate type (CMT-Int) with NCVs between CMT1 and CMT2 is considered as a CMT type. There are several related peripheral neuropathies, such as $D{\acute{e}}j{\acute{e}}rine$-Sottas neuropathy (DSN), congenital hypomyelination (CH), hereditary neuropathy with liability to pressure palsies (HNPP) and giant axonal neuropathy (GAN). Great advances have been made in understanding the molecular basis of CMT, and 17 distinct genetic causes of CMT have been identified. The number of newly discovered mutations and identified genetic loci is rapidly increasing, and this expanding list has proved challenging for physicians trying to keep up with the field. Identifying the genetic cause of inherited neuropathies is often important to determine at risk family members as well as diagnose the patient. In addition, the encouraging studies have been published on rational potential therapies for the CMT1A. Now, we develop a model of how the various genes may interact in the pathogenesis of CMT disorder.
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문제 정의
CMT 질환의 분류에 따른 특성과 최근에 제시되고 있는 치료 방법에 대해 알아보았다. CMT는 단일 유전자 돌연변이에 의해 발병하며, 증상의 정도는 차이가 있지만 발병여부는 멘델의 유전법칙에 매우 충실하다.
성능/효과
12 여러 형질전환 모델의 실험을 통해서 PMP22 mRNA 양의 과발현(overexpression)이 병을 일으키기에 충분함을 보였고, mRNA 양은 약물 등에 의해서 조절이 가능하며 본질적으로 가역적이라는 사실이 밝혀져 있다.66 CMT1A 환자에서 관찰되는 PMP22 mRNA 양의 과발현은 50%이며, 이론적으로 mRNA 양의 일부분(약 33%)만 감소해도 병의 경과를 바꾸기에는 충분하다.
22, 23 또한 Cx32 유전자는 말초신경계의 수초단백질인 Schwann cell 뿐만 아니라 중추성 수초단백질인 oligodendrocyte에서도 발현이 되므로 다른 CMT 질환들과는 달리 중추신경계 병변도 보고되어 있다.24 아직 CMTX가 탈수초성인지 축삭형 신경병증인지에 대해서는 분명하지 않으나, 대부분의 CMTX 환자들은 신경전도검사상 활동 전위의 진폭은 감소되나 전도속도는 정상에 가깝기 때문에 탈수초보다는 축삭소실이 두드러진 양상을 보이며, 이것은 비복신경의 생검에서도 축삭소실이 두드러짐을 확인할 수 있었다.25-27 X염색체 상에 존재하기 때문에 유전 양상이 다른 상염색체 질환과는 다른 특징이 있는데 남자 환자는 아들에게는 유전되지 않고 딸에게는 100% 유전되며, 여자 환자는 아들이나 딸에게 50%의 확률로 유전된다.
NEFL 유전자 변이는 축삭형 신경병인 CMT2E를 유발할 뿐만 아니라 최근에는 탈수초성 신경병 증인 CMT1형 및 DSN도 일으키는 것으로 알려져 있다.40 이러한 발견은 신경세포에서 발현되는 유전자인 NEFL의 돌연변이가 신경전도속도가 정상인 CMT2와 감소된 속도를 보이는 CMT1 모두를 일으킬 수 있음을 시사하며, 신경전도속도에 따라 탈수초성 또는 축삭형으로 분류하는 것은 근본적인 유전학적 발병기전을 항상 반영하지는 못하는 것으로 보인다.
51 말초 신경계에서 MTMR2의 기능은 잘 알려져 있지 않지만 비복 신경의 조직 표본에서 갈래 섬유(teased fiber)가 수초의 고리와 관련된 분절성(segmental) 탈수초를 보인 것으로 보아 MTMR2가 수초 둘러싸기(wrapping)의 조절에 어떤 중요한 역할을 담당할 것으로 보인다.52
반면에 선택적으로 프로게스테론 수용체 길항제인 오나프리스톤을 투여하면 PMP22 mRNA 양의 과발현을 감소시키고 부작용 없이 형질 전환 쥐에서 CMT 표현형을 호전시킴을 보여주었다.6 이러한 결과는 Schwann cell의 프로게스테론 수용체가 CMT1A 치료를 위한 유용한 약리학적 목표가 될 수 있음을 보여주었다.
68 이러한 이론적 근거를 가지고 CMT1A 형질전환 쥐에 아스코르빈산을 투여하였을 때 수초의 재형성 및 CMT 표현형의 호전을 관찰하였고, 아울러 증상 호전에 필요한 정도로 PMP22 mRNA양의 과발현이 저하됨을 확인하였다.7
NT-3가 탈신경화된(denervated) CMT 신경 말단의 Schwann cell의 성장을 촉진하고, 신경재생에 우호 적인 환경을 조성하며, insulin-like growth factor (IGF) 및 platelet-derived growth factor-BB (PDGF-BB)와 상승작용을 한다는 가정하에 진행한 xenograft 실험에서, 돌연변이가 발생한 Schwann cell은 NT-3에 반응하였고 축삭 재생과 수초화 과정이 유의 하게 호전되었다. 8NT-3의 효과를 평가한 실험에서, 동물 모델에서는 축삭의 재생이 촉진되었고, CMT1A 환자 군에서는 수초화된 신경섬유가 증가하여 감각 증상이 개선되었다.8
70 그러나 CMT 질환에 의해 돌연변이가 발생한 Schwann cell은 신경재생을 위하여 이와 같은 중요한 지원을 제공할 수 없게 된다. CMT1A 신경을 이용한 xenograft 실험에서 신경재생은 돌연변이가 발생한 Schwann cell 때문에 저해되었고, 비정상적인 Schwann cell-neuron 상호작용의 결과로 신경미세섬유(neurofilament)가 증가하였다.71 이러한 실험결과들은 neurotrophic agent를 투여함으로써 CMT1A가 호전될 수 있음을 시사하였다.
MFN2 유전자를 제거한 쥐의 섬유모세포에서 미토콘드리아는 감소된 운동성을 보였지만, 이 세포 속에 바이러스를 이용하여 MFN2유전자를 다시 주입한 결과 미토콘드리아의 융합과 분열의 불균형이 정상화되고 감소된 운동성이 정상화됨을 관찰한 바 있다.35
NT-3는 Schwann cell에서 발현되며, 신경재생을 촉진한다. NT-3가 탈신경화된(denervated) CMT 신경 말단의 Schwann cell의 성장을 촉진하고, 신경재생에 우호 적인 환경을 조성하며, insulin-like growth factor (IGF) 및 platelet-derived growth factor-BB (PDGF-BB)와 상승작용을 한다는 가정하에 진행한 xenograft 실험에서, 돌연변이가 발생한 Schwann cell은 NT-3에 반응하였고 축삭 재생과 수초화 과정이 유의 하게 호전되었다. 8NT-3의 효과를 평가한 실험에서, 동물 모델에서는 축삭의 재생이 촉진되었고, CMT1A 환자 군에서는 수초화된 신경섬유가 증가하여 감각 증상이 개선되었다.
CMT1A 쥐에 프로게스테론을 매일 투여하면 좌골신경에서 PMP22와 MPZ의 혈중 농도를 올려 탈수초성 병리 소견을 유발한다. 반면에 선택적으로 프로게스테론 수용체 길항제인 오나프리스톤을 투여하면 PMP22 mRNA 양의 과발현을 감소시키고 부작용 없이 형질 전환 쥐에서 CMT 표현형을 호전시킴을 보여주었다.6 이러한 결과는 Schwann cell의 프로게스테론 수용체가 CMT1A 치료를 위한 유용한 약리학적 목표가 될 수 있음을 보여주었다.
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