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• 연구 주제
• 연구 방법
• 연구 결과

문제 정의

• 따라서 Ras단백질에 대한 이해는 암의 발생과 세포내 신호전달의 관계를 이해하는데 도움이 된다. 본 고에서는 이러한 Ras 유전자 단백질의 구조적 특징들과 전체적인 기능 및 각 Ras isoform간의 발암원성 차이와 Ras암유전자의 활성억제물질, 즉 항암제의개발과 기전을 중심으로 살펴보고자 한다.

가설 설정

• 11) H-Ras와 N-Ras는 각각 invivo에서 Raf1에 대한 친화력이 다르게 나타난다. 또한 N-Ras에 의한 Erk 활성화에는 Raf1이 포함되지만, H-Ras에 의한 Erk 활성화에는 Ra f1이 포함되지 않는다는 것이 보고되었다(Hamilton et al.

대상 데이터

• 이러한 Ras단백질의 post-translation modification 기전을 밝힘에 의해 이의 억제제를 개발하여 항암제로 개발하고자하는 노력이 계속되고 있다. 현재 다양한 종류의 FTase inhibitor들이 있으며(Bell, 2004), 그 중 미국 Schering-Plough 제약회사에 의해 개발된 SCHH66336(lonafarnib, Sarasar; IC₅₀=1.9 nM)의 경우(Fig. 4), 임상 2상 실험을 진행하고 있다. 이 약물의 경우 H-Ras의 processing을 특이적으로 억제하며, K-Ras와 N - Ras에는 억제효과가 없다.

성능/효과

• 3) p120-GAP은 N-Ras와 H-Ras 양쪽에 유사한 친화적으로 결합하지만, NF1-GAP의 경우 N-Ras에 비해 H-Ras에 4배정도 높은 친화력을 가진다(Bollag et al., 1991).
• 4) Ras-GEF중에서 smgGDS는 H-Ras에는 활성이 없으나, K-Ras에 활성을 나타낸다. RasGRF (cdc25Mm)은 in vivo에서 N-Ras나 K-RasB에는 효과가 없고 H-Ras만 활성화시킨다 (Jones et al.
• 5) Thyroid 분화와 관련된 단백질의 발현을 억제하는 기전상에서도 K-Ras와 H-Ras는 차이를 나타낸다. K-Ras는 thyroid transcription factor 1(TTF-1)의 발현을 억제시키고, H-Ras는 TTF-1이 target gene에 작용하는 것을 방해한다(Francis-Lang et al.
• 7) N-Ras-specific antisense는 in vitro에서 IL-3, GM-CSF, M-CSF등에 노출된 정상적인 hematopoietic cell에서 granuloyte/mac-rophage-colony formation을 억제한다. 즉, N-Ras가 hematopoietic cell에서 granulocyte/macrtophage-colony formation을 유도함을 추측할 수 있다(Skorski et al.
• 8) IL-6-dependent myeloma cell line인 ANBL6에서 발암원성N-Ras는 IL-6가 없이도 apoptosis를 억제했다. 그러나 발암원성K-Ras는 억제하지 못했다(Billadeauet al.

후속연구

• 또한 각 조직에 발견되는 다른 종류의 Ras 변이로 인해 암이 발생하는 데 이의 기전에 관해 연구가 더욱 필요하다. Ras isoform간의 구조는 크게 차이가 나지 않으나 세포내에서의 기능은 상이한 것으로 생각되는데 정확한 기능적 차이점에 관해서는 아직 연구가 부족하다.
• 이상의 여러 차이점이 각 isoform별로 보여 지는데 아직 정확한 기전에 대한 연구는 부족하므로 앞으로 많은 연구가 있어야 할 것으로 생각된다.

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질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
Ras	Ras의 역할은 무엇인가?	Ras단백질은 세포내에서 guanine nucleotide (GDP와 GTP )에 높은 친화력을 지니어 G D P와 결합한 불활성화된 형태와 G T P와 결합한 활성화된 형태가 되고, 또한 그 자체에 결합된 G T P를 GDP로 가수분해하는 GTPase 활성을 가지고 있다. 그리고 Ras는 다른 regulator에 의해 조절되고 있어서 여러 신호전달에 있어서 molecular switch로서의 역할을 한다. 즉 세포 증식과 분화, 신경계의 발달과 재생, 또는 epithelial cell 증식 억제 등 많은 외부신호의 전달에 의한 다양한 기능을 한다는 것이 알려져 있다.
Ras	Ras는 어디서 많이 발견되는가?	Ras암유전자는 인간의 암과 관련하여 발견된 최초의 유전자이며, 지난 2 0여년간 정상 세포 및 암세포의 신호전달 연구 대상이 되어왔다. 그리고 Ras 는 암세포에서 많이 발견되며, 세포내의 신호전달경로에서 중심적인 역할을 하고 있다. Ras단백질은 세포내에서 guanine nucleotide (GDP와 GTP )에 높은 친화력을 지니어 G D P와 결합한 불활성화된 형태와 G T P와 결합한 활성화된 형태가 되고, 또한 그 자체에 결합된 G T P를 GDP로 가수분해하는 GTPase 활성을 가지고 있다.
mammalian Ras isoform	mammalian Ras isoform들 사이에 존재하는 기능적 차이점은 무엇인가?	1) 각각의 ras gnene들은 각각다른 human tumor에서 변이가 발견되는데 예를 들어 K - Ras의 변이는 대장이나 췌장암에서 많이 발견되고, H-Ras의 변이는 방광이나 신장암에서 발견되고, N-Ras 변이는 주로 myeloid나 lymphoid disorder에서 나타난다(Bos, 1989; Rodenhuis, 1992). 2) H-Ras는 protein kinase C activator인 TPA에 의한 c-fos 유전의 발현유도를 억제한다 (Carbone et al., 1991). 3) p120-GAP은 N-Ras와 H-Ras 양쪽에 유사한 친화적으로 결합하지만, NF1-GAP의 경우 N-Ras에 비해 H-Ras에 4배정도 높은 친화력을 가진다(Bollag et al., 1991). 4) Ras-GEF중에서 smgGDS는 H-Ras에는 활성이 없으나, K-Ras에 활성을 나타낸다. RasGRF (cdc25Mm)은 in vivo에서 N-Ras나 K-RasB에는 효과가 없고 H-Ras만 활성화시킨다 (Jones et al., 1998). 5) Thyroid 분화와 관련된 단백질의 발현을 억제하는 기전상에서도 K-Ras와 H-Ras는 차이를 나타낸다. K-Ras는 thyroid transcription factor1 ( TTF-1 )의 발현을 억제시키고, H-Ras는 TTF-1이 target gene에 작용하는 것을 방해한다(Francis-Lang et al., 1992). 6) 세포종류에 따라 다른 transforming potential을 나타낸다. 발암원성 H-Ras는 rat - 2나 NIH3T3 fibroblast에서 적어도 10배정도 더 형질전환력이 강하다. 반면에 N-ras는 human hematopoietic cell line FDC-P1에서 더욱 형질전환력이 강하다. 그리고, K-, H-Ras mutant와 달리N-Ras mutant는 IL-3 / granulocyte macrophage colony-stimulating factor-dependent human myeloid cell line 인TF-1세포의 growth factor autonomy를 유도한다(Maher et al., 1995). 7) N-Ras-specific antisense는 in vitro에서 IL-3, GM-CSF, M-CSF등에 노출된 정상적인 hematopoietic cell에서 granuloyte/mac-rophage-colony formation을 억제한다. 즉, N-Ras가 hematopoietic cell에서 granulocyte/macrtophage-colony formation을 유도함을 추측할 수 있다(Skorski et al., 1992). 반면에, K-ras 만이 정상적인 human lung fibroblasts (MCR-5  cells )의 proliferation에 관여한다는 것이 보고되었다(Chen et al., 1996). 8) IL-6-dependent myeloma cell line인 ANBL6에서 발암원성N-Ras는 IL - 6가 없이도 apoptosis를 억제했다. 그러나 발암원성K-Ras는 억제하지 못했다(Billadeauet al., 1997). 9) 발암원성 H-Ras와는 달리 발암원성 K-Ras는 b1 integrin의 glycosylation을 억제하고collagenI과 lamin에 cell adhesion을 억제할 뿐 아니라, colon epithelial cell의 basolateral polarity와 differentiatio 을 막는 embryonic adhesion 단백질인carcinoembryonic antigen (CEA)의 발현을 증가시킨다(Yan et al., 1997). 10) 각각의 ras gene을 knockout시킨 mice는 각각 다른 response를 나타낸다. N-ras 와 H-ras knockout mice는 정상적으로 성장하고 번식하는 반면 K-ras는 mouse embryo의 발달에 필수적인 것 처럼 보인다(Umanoff et al., 1995; Koera et al., 1997; Johnson et al., 1997). 11) H-Ras와 N-Ras는 각각 invivo에서 Raf1에 대한 친화력이 다르게 나타난다. 또한 N-Ras에 의한 Erk 활성화에는 Raf1이 포함되지만, H-Ras 에 의한 Erk 활성화에는 Ra f1이 포함되지 않는다는 것이 보고되었다(Hamilton et al., 1998).

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