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문제 정의
- 본 연구는 작동기억 과제 수행의 정확성을 측정하여 정신분열병 환자의 작동기억에 장애가 있음을 보여주었다. 이러한 장애는 대조군과 비교했을 때 구조적인 차이를 시사하는 기능적 활성의 차이와 관련이 있었다.
- 가 있었으나 fMRI를 이용하여 정신분열병 환자에서 작동기억을 연구한 시도는 드물다. 이에 본 연구는 작동기억 과제로서 문자를 보여주고 이를 수행하는 동안 fMRI를 이용하여 건강한 대조군과 정신분열병 환자의 작동기억 수행 정확도의 차이, 그리고 두뇌 활성화의 차이를 비교하고자 시도되었다.
가설 설정
- 이에 우리는 두 가지 가설을 설정하였다. 정신분열병 환자의 작동기억 수행은 정상인과는 차이가 있을 것이며, 작동기억 과제를 수행하는 동안 전전두 부위, 그리고 연합 두정엽 부위에서 비정상적 활성화 패턴이 관찰될 것이라고 가정하였다.
제안 방법
- 5초마다 제시되었다. 12개의 자극이 30초의 한 단위로 4번 주어졌으며 그 사이에 5번의 30초간 휴식기가 있어 그 동안 피검자들은 거울의 한 가운데 위치한 작은 십자가 모양을 응시하도록 하였다. 목표 자극은 총 48개였으며 전체 자극의 30%를 차지하였다.
- 전체 뇌를 포함하는 영역에 대해 6mm 두께의 22~24개 축상면 영상을 얻었으며 총 95개의 영상 중에 첫 5개의 영상은 T1 시그널 균형화(equilibration)를 위한 처리 과정 동안에 제외되었다. T1 영상(spin Echo sequence, TR/TE=100msec/minimum, 256×128 in plane matrix, 6mm slice thickness)이 기능 영상의 영상융합(co-registration)과 정교화(normalization)를 위해 사용하였다. 뇌 기능 촬영 이 후 피험자들의 고 해상도 해부학적 구조에 대한 정보는 3D-FLASH(fast low-angle shot) sequence(sagittal orientation, TE/TR=4/9.
- fMRI의 과제 패러다임으로 한글 문자(가, 나, 다, …)를 이용한 2-back 작동기억 검사를 시행하였다. 대상자들은 연쇄적 시각 작동기억 검사를 시행 받았고 전전 화면에 제시된 문자가 다시 제시되었을 때 반응하도록 하였다(그림 1).
- 과제를 수행하는 동안의 신경 활성의 차이를 알아보기 위해 두 군을 비교하였다(표 3, 그림 2, 3).
- fMRI의 과제 패러다임으로 한글 문자(가, 나, 다, …)를 이용한 2-back 작동기억 검사를 시행하였다. 대상자들은 연쇄적 시각 작동기억 검사를 시행 받았고 전전 화면에 제시된 문자가 다시 제시되었을 때 반응하도록 하였다(그림 1). 수행 과제는 Pressentation software(Version 4.
- 피검자는 목표 자극을 인지했을 경우 오른쪽 엄지 손가락을 들도록 교육받았다. 또한 운동 과제 효과의 균형을 맞추기 위해 피검자는 휴식기 동안 무작위로 배열된 시각 자극에 대하여 엄지손가락을 들도록 교육받았다. 각 자극의 지속시간은 1초로 매 2.
- 모든 환자군과 대조군은 주어진 fMRI 촬영 과정을 성공적으로 수행하였다. 환자군과 대조군의 과제 정확도는 각각 85.
- 대상자들은 연쇄적 시각 작동기억 검사를 시행 받았고 전전 화면에 제시된 문자가 다시 제시되었을 때 반응하도록 하였다(그림 1). 수행 과제는 Pressentation software(Version 4.06, Neurobehavioral Systems, CA)를 사용하여 프로그램화 되었으며, 시각 자극은 MRI실 밖에 위치한 스크린에 제시되었다. 피험자는 두부코일에 부착된 거울을 통해 이를 볼 수 있었고 문자가 보이는 시각(viewing angle)은 약 5도였으며 주변의 시야는 봉쇄되었다.
- 통계 처리를 하기 전에 최소 제곱법(a least-square approach)34)를 이용하여 머리의 움직임에 따른 신호 처리의 오차를 제거하였다. 이 후 피험자의 자료는 Talairach 좌표35)로 전환되고, 6mm의 FWHM(full-width at half maximum)을 갖는 3차원 가우시안 커널(Gaussian kernel)을 이용하여 정교화 된 영상을 평면화(smoothing) 하였다.
- 정신분열병 환자들은 fMRI 촬영을 하기 전에 최종 결과에 혼란을 야기할 수 있는 과제 수행 중 정서적 스트레스 정도를 평가하기 위해서 2-back 작동기억 검사를 예비적으로 시행하였다. 예비 검사에서 과제 수행의 어려움으로 정서적 좌절을 느껴 최저한계 이하의 수행 정확도(80% 미만의 정답 반응률)를 나타낸 환자는 fMRI 검사에서 제외되었다.
대상 데이터
- 가톨릭대학교 강남성모병원에 입원하여 정신장애 진단 및 통계 편람 4판의 진단기준(DSM-Ⅳ)28)에 의해 정신분열병으로 진단된 14명의 환자(남자 8명, 여자 6명)와 12명의 정상대조군이 본 연구에 참여하였다. 환자군과 대조군은 18세에서 45세 사이의 연령, 지능지수 75 이상, 오른손잡이였으며, 경련성 장애나 의식소실이 있는 두부 외상 및 신경학적 질환의 병력이 없었고 알코올과 약물 의존의 과거력도 없었다.
- 대상자의 fMRI 자료는 Random Field Theory33)를 기초로 한 SPM99 software(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk)로 옮겨져 분석하였다. 통계 처리를 하기 전에 최소 제곱법(a least-square approach)34)를 이용하여 머리의 움직임에 따른 신호 처리의 오차를 제거하였다.
- 모든 환자들은 chlorpromazine 등가용량(125~500 mg/day)의 비정형 항정신병 약물(olanzapine 8명, risperidone 4명)로 치료받았다.
- 12개의 자극이 30초의 한 단위로 4번 주어졌으며 그 사이에 5번의 30초간 휴식기가 있어 그 동안 피검자들은 거울의 한 가운데 위치한 작은 십자가 모양을 응시하도록 하였다. 목표 자극은 총 48개였으며 전체 자극의 30%를 차지하였다. 목표 자극의 순서는 무작위로 할당되었다.
- 환자군과 대조군은 18세에서 45세 사이의 연령, 지능지수 75 이상, 오른손잡이였으며, 경련성 장애나 의식소실이 있는 두부 외상 및 신경학적 질환의 병력이 없었고 알코올과 약물 의존의 과거력도 없었다. 정상 대조군은 주요 정신질환이나 신경계 질환의 과거력이 없거나 정신질환의 가족력이 없는 사람을 대상으로 하였다. 모든 피검자들은 본 연구에 대한 목적 및 방법 등에 대하여 전반적인 설명을 들은 후 서면 동의를 하였으며 본 연구는 강남성모병원 임상시험윤리위원회에서 승인하였다.
- 06, Neurobehavioral Systems, CA)를 사용하여 프로그램화 되었으며, 시각 자극은 MRI실 밖에 위치한 스크린에 제시되었다. 피험자는 두부코일에 부착된 거울을 통해 이를 볼 수 있었고 문자가 보이는 시각(viewing angle)은 약 5도였으며 주변의 시야는 봉쇄되었다. 피검자는 목표 자극을 인지했을 경우 오른쪽 엄지 손가락을 들도록 교육받았다.
- 에 의해 정신분열병으로 진단된 14명의 환자(남자 8명, 여자 6명)와 12명의 정상대조군이 본 연구에 참여하였다. 환자군과 대조군은 18세에서 45세 사이의 연령, 지능지수 75 이상, 오른손잡이였으며, 경련성 장애나 의식소실이 있는 두부 외상 및 신경학적 질환의 병력이 없었고 알코올과 약물 의존의 과거력도 없었다. 정상 대조군은 주요 정신질환이나 신경계 질환의 과거력이 없거나 정신질환의 가족력이 없는 사람을 대상으로 하였다.
데이터처리
- 이 임의효과 분석법(random effect analysis method)은 스캔보다는 다상간의 오차 분산(error variance)을 측정하므로 대상 모집단의 더 강력한 일반화를 제공한다.36) 분석된 t 통계값은 Z 점수로 정규화 되었고 의미 있는 활성군(clusters of significant activation)은 활성의 높이(height)와 공간적(spatial) 범위(p<0.05)의 결합 기대 확률분포(probability distribution；Z=2.58, p<0.005)를 이용하여 정의하였다.37)38) Talairach 좌표 상의 활성의 위치는 각각에 해당하는 해부학적 용어와 브로드만 영역(Broadmann area；이하 BA)의 숫자로 전환하였다.
이론/모형
- 피험자의 휴식기와 활성화기의 영상정보처리를 위해 SPM의 일반선형모델(general linear model)을 사용하여 각 픽셀(pixel)의 통계학적 유의성을 측정하였다. 개별-수준 분석(individual-level analysis)을 마친 후, SPM99의 2단계 계층 분석법(hierarchical two-stage analysis method)을 이용하여 환자군과 대조군의 군집-수준 활성을 검사하였다. 이 임의효과 분석법(random effect analysis method)은 스캔보다는 다상간의 오차 분산(error variance)을 측정하므로 대상 모집단의 더 강력한 일반화를 제공한다.
- T1 영상(spin Echo sequence, TR/TE=100msec/minimum, 256×128 in plane matrix, 6mm slice thickness)이 기능 영상의 영상융합(co-registration)과 정교화(normalization)를 위해 사용하였다. 뇌 기능 촬영 이 후 피험자들의 고 해상도 해부학적 구조에 대한 정보는 3D-FLASH(fast low-angle shot) sequence(sagittal orientation, TE/TR=4/9.7msec, FA=12, slice thickness=1.25mm, 256×192 in-plane matrix)를 이용하여 얻었다.
- 를 사용하였다. 또한 피검자와 피검자의 부모의 사회경제적 수준을 평가하기 위해 Hollingshead 척도31)를 이용하였고 피검자의 전반적인 지능수준은 Raven’s Standard Progressive Matrices(SPM)32)로 평가하였다. 이 모든 평가 도구들은 정신과 전문의에 의해 시행되었다.
- 자기공명영상은 1.5T MR scanner(Magnetom Vision Plus, Siemens, Erlangan, Germany)로 EPI(echo planar imaging) 기법(반복시간(TR)/에코시간(TE)=3000/60msec, 숙임각(flip angle)=90, field-of-view 240×240mm, matrix 크기 64×64)을 이용한 BOLD(blood oxygenation level dependent) 기법으로 신경 활성과 연관된 영상 차를 측정하였다. 전체 뇌를 포함하는 영역에 대해 6mm 두께의 22~24개 축상면 영상을 얻었으며 총 95개의 영상 중에 첫 5개의 영상은 T1 시그널 균형화(equilibration)를 위한 처리 과정 동안에 제외되었다.
- 정신분열병 환자의 증상 정도는 Brief Psychiatric Rating Scale(BPRS)29)로 평가하였으며 치매와 섬망을 배제하기 위해 Mini-Mental State Examination(MMSE)30)를 사용하였다. 또한 피검자와 피검자의 부모의 사회경제적 수준을 평가하기 위해 Hollingshead 척도31)를 이용하였고 피검자의 전반적인 지능수준은 Raven’s Standard Progressive Matrices(SPM)32)로 평가하였다.
- uk)로 옮겨져 분석하였다. 통계 처리를 하기 전에 최소 제곱법(a least-square approach)34)를 이용하여 머리의 움직임에 따른 신호 처리의 오차를 제거하였다. 이 후 피험자의 자료는 Talairach 좌표35)로 전환되고, 6mm의 FWHM(full-width at half maximum)을 갖는 3차원 가우시안 커널(Gaussian kernel)을 이용하여 정교화 된 영상을 평면화(smoothing) 하였다.
- 피험자의 휴식기와 활성화기의 영상정보처리를 위해 SPM의 일반선형모델(general linear model)을 사용하여 각 픽셀(pixel)의 통계학적 유의성을 측정하였다. 개별-수준 분석(individual-level analysis)을 마친 후, SPM99의 2단계 계층 분석법(hierarchical two-stage analysis method)을 이용하여 환자군과 대조군의 군집-수준 활성을 검사하였다.
성능/효과
- 결론적으로, 본 연구에서 정신분열병 환자는 작동기억의 수행에 장애가 있으며 작동기억 처리 과정 동안 비정상적 신경 활성이 있음을 증명하였다. 그동안 국내에서 fMRI를 이용하여 정신분열병 환자에서 작동기억을 연구한 시도는 드물다.
- 2명의 정신분열병 환자와 1명의 정상대조군이 이러한 선별과정을 통하여 제외되었다. 따라서 12명의 환자군과 11명의 대조군이 최종적으로 검사를 완료하였으며 사회인구학적 변수에 대한 환자군과 정상 대조군 간의 유의한 차이는 보이지 않았다(표 1).
- 그동안 국내에서 fMRI를 이용하여 정신분열병 환자에서 작동기억을 연구한 시도는 드물다. 또한 본 연구에서 사용된 2-back 작동 기억 검사법은 기존의 다른 검사법보다 비교할 때 훨씬 간단하고 문제해결(problem solving) 과정이 없어 좀 더 순수한 작동기억에 가까운 측정50)을 할 수 있었다는 장점이 있었다.
- 본 연구에서 정신분열병 환자군은 대조군과 비교하였을 때 소뇌와 후두엽 활성의 상대적인 증가를 보여주었다. 이러한 결과는 정신분열병 환자의 명확한 소뇌 신경망의 활성의 상대적인 증가가 정신분열병 환자의 정보처리과정에 있어 일차적인 회로의 장애를 보상하기 위해 이들 부위를 과도하게 사용하는 것으로 예측할 수 있다는 이전의 결과44)와 일치한다.
- 5T MR scanner(Magnetom Vision Plus, Siemens, Erlangan, Germany)로 EPI(echo planar imaging) 기법(반복시간(TR)/에코시간(TE)=3000/60msec, 숙임각(flip angle)=90, field-of-view 240×240mm, matrix 크기 64×64)을 이용한 BOLD(blood oxygenation level dependent) 기법으로 신경 활성과 연관된 영상 차를 측정하였다. 전체 뇌를 포함하는 영역에 대해 6mm 두께의 22~24개 축상면 영상을 얻었으며 총 95개의 영상 중에 첫 5개의 영상은 T1 시그널 균형화(equilibration)를 위한 처리 과정 동안에 제외되었다. T1 영상(spin Echo sequence, TR/TE=100msec/minimum, 256×128 in plane matrix, 6mm slice thickness)이 기능 영상의 영상융합(co-registration)과 정교화(normalization)를 위해 사용하였다.
- 정신분열병 환자는 건강한 대조군과 비교하였을 때 좌측 배외측 전전두엽에서 상대적으로 감소된 활성을 보였다. 이는 정신분열증 환자군에서 과제 수행의 정확도의 감소를 보이면서 좌측 배외측 전전두엽의 활성의 증가17)24-26) 혹은 비슷한 활동23)이 관찰된다는 것을 보고한 몇몇의 예를 제외하고는 기존의 대부분의 연구들11-22) 에서의 결과와 일치하는 것이라 하겠으며 이는 다른 작동기억 패러다임을 이용한 연구들에서도 비슷하다.
- 환자군에서 대조군에 비해 상대적인 신호(signal)의 감소를 나타낸 신경 기질을 살펴본 결과 대뇌와 소뇌에서 광범위한 신경망이 관찰되었다. 여기에는 좌측 중심 앞이랑(precentral gyrus, BA6), 좌측 후전두이랑(inferior frontal gyrus, BA47)이 포함되었다.
후속연구
- 그러나 본 연구는 비교적 적은 수의 대상자에게 시행되어 결과를 일반화하기에는 한계가 있다. 그리고 참여한 모든 정신분열병 환자들은 항정신병 약물을 복용하고 있는 상태이므로 결과에 있어 약물에 의한 영향을 충분히 배제하지 못하였다.
- 따라서 결과를 해석함에 있어 이러한 요인들을 고려하여 좀 더 주의를 기울여야 할 것이며 정신분열증과 관련된 신경학적 차이를 좀 더 명확하게 규명하기 위해 좀 더 세분화된 디자인의 연구들이 필요할 것이다. 이러한 연구들로서 서로 다른 양식의 자극을 주어 활성화되는 부위를 비교하는 연구라든지, 환자에게 주어지는 작업량을 달리하여 과제 수행도의 변화와 함께 활성도의 변화를 비교해보는 연구들18)이 진행되고 있으며 앞으로 좀 더 많은 후속 연구가 필요하다고 생각된다.
- 또한 고려해야 할 점으로 본 연구 결과가 배외측 전전두피질의 저활성(hypofrontality)을 보여주어 그동안의 많은 연구들과 일치하는 결과를 보여주고 있지만 과활성(hyperfrontality)을 보이는 다른 연구들과 결과가 상이한 이유를 살펴보아야 할 필요가 있다. 이에 대한 외적 요인들을 고려해보자면, 정신분열병 환자들에게서 나타나는 뇌실질의 변화, 나이에 따른 뇌혈류량의 변화, 성별에 의한 차이들이 결과 분석에 혼란변수로 작용할 수 있을 것이다.
- 따라서 결과를 해석함에 있어 이러한 요인들을 고려하여 좀 더 주의를 기울여야 할 것이며 정신분열증과 관련된 신경학적 차이를 좀 더 명확하게 규명하기 위해 좀 더 세분화된 디자인의 연구들이 필요할 것이다. 이러한 연구들로서 서로 다른 양식의 자극을 주어 활성화되는 부위를 비교하는 연구라든지, 환자에게 주어지는 작업량을 달리하여 과제 수행도의 변화와 함께 활성도의 변화를 비교해보는 연구들18)이 진행되고 있으며 앞으로 좀 더 많은 후속 연구가 필요하다고 생각된다.
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