홍화씨 폴리페놀이 HMG-CoA reductase, LDL 산화 및 Apo A1 분비에 미치는 영향 The Effect of Polyphenols from Safflower Seed on HMG-CoA Reductase (HMGR) Activity, LDL Oxidation and Apo A1 Secretion원문보기
홍화씨의 폴리페놀 성분들이 HMGR 활성, LDL-oxidation과 Hep3B 세포로부터의 Apo A1 분비능에 미치는 영향을 조사하였다. 홍화씨 성분은 matairesinol(lignan), acacetin(flavone) 및 N-feruloylserotonin과 matairesinol의 대사산물인 enterolactone을 사용하였다. 그 결과, HMCR 저해활성은 mevastatin이 53%로 가장 높은 활성을 나타내었고 다음은 홍화씨 serotronin 유도체인 N-feruloylserotonin이 45%의 저해활성을 보여 홍화씨 폴리페놀 중에서는 가장 높은 활성을 보였으며 genistein은 35%의 활성을 보인 반면 나머지는 활성이 거의 미미하였다. N-feruloylserotonin의 활성은 용량 의존적 반응을 나타내었다. LDL 산화 억제효과는 사용한 모든 홍화씨 폴리페놀성분에서 나타났는데, 특히 N-feruloylserotonin에서 가장 강한 활성을 보였고 역시 용량 의존적 반응을 보였다. Hep3B에서의 Apo A1 분비능은 mevastatin에서 가장 높았고 enterolactone, genistein 및 ${\beta}-estradiol$에서 분비 증강활성을 나타내었다. 이상의 결과들로 미루어 볼 때, 홍화씨 폴리페놀 성분들은 콜레스테를 생합성과 LDL의 산화를 억제시킴으로서 지질대사 및 동맥경화 개선에 기여할 수 있을 것으로 사료된다.
홍화씨의 폴리페놀 성분들이 HMGR 활성, LDL-oxidation과 Hep3B 세포로부터의 Apo A1 분비능에 미치는 영향을 조사하였다. 홍화씨 성분은 matairesinol(lignan), acacetin(flavone) 및 N-feruloylserotonin과 matairesinol의 대사산물인 enterolactone을 사용하였다. 그 결과, HMCR 저해활성은 mevastatin이 53%로 가장 높은 활성을 나타내었고 다음은 홍화씨 serotronin 유도체인 N-feruloylserotonin이 45%의 저해활성을 보여 홍화씨 폴리페놀 중에서는 가장 높은 활성을 보였으며 genistein은 35%의 활성을 보인 반면 나머지는 활성이 거의 미미하였다. N-feruloylserotonin의 활성은 용량 의존적 반응을 나타내었다. LDL 산화 억제효과는 사용한 모든 홍화씨 폴리페놀성분에서 나타났는데, 특히 N-feruloylserotonin에서 가장 강한 활성을 보였고 역시 용량 의존적 반응을 보였다. Hep3B에서의 Apo A1 분비능은 mevastatin에서 가장 높았고 enterolactone, genistein 및 ${\beta}-estradiol$에서 분비 증강활성을 나타내었다. 이상의 결과들로 미루어 볼 때, 홍화씨 폴리페놀 성분들은 콜레스테를 생합성과 LDL의 산화를 억제시킴으로서 지질대사 및 동맥경화 개선에 기여할 수 있을 것으로 사료된다.
This study was conducted to examine the effect of polyphenols from safflower seed on HMG-CoA reductase (HMGR) activity, LDL oxidation and Apo A1 secretion from Hep3B cell. The safflower seed polyphenols were matairesinol (Iignan), enterolactone (lignan metabolite), acacetin (flavone) and serotonin d...
This study was conducted to examine the effect of polyphenols from safflower seed on HMG-CoA reductase (HMGR) activity, LDL oxidation and Apo A1 secretion from Hep3B cell. The safflower seed polyphenols were matairesinol (Iignan), enterolactone (lignan metabolite), acacetin (flavone) and serotonin derivative. In addition to safflower polyphenols, mevastatin, ${\alpha}-estradiol,\;{\alpha}-tocopherol$ and soy genistein were tested as reference compounds depending on the type of the test. HMGR source was liver microsome obtained from rat fed 2% cholestyramine for 10 days. Inhibition of HMGR activity was greater with mevastatin (53%) than safflower serotonin derivatives (45%), followed by genistein (35%), but was very small with matairesinol, enterolactone and acacetin. LDL oxidation induced by $CuSO_4$ was suppressed by all the test material used in the present study and in the order of safflower serotonin derivatives> matairesinol > ${\beta}-estradiol$ > genistein > acacetin > enterolactone. Apo A1 secretion from Hep3B cell was significantly stimulated by mevastatin, but moderately (p<0.1) by ${\beta}-estradiol$ and genistein as well as enterolactone. These results suggest that the safflower polyphenols improve body lipid status via inhibition of cholesterol synthesis and suppression of LDL oxidation.
This study was conducted to examine the effect of polyphenols from safflower seed on HMG-CoA reductase (HMGR) activity, LDL oxidation and Apo A1 secretion from Hep3B cell. The safflower seed polyphenols were matairesinol (Iignan), enterolactone (lignan metabolite), acacetin (flavone) and serotonin derivative. In addition to safflower polyphenols, mevastatin, ${\alpha}-estradiol,\;{\alpha}-tocopherol$ and soy genistein were tested as reference compounds depending on the type of the test. HMGR source was liver microsome obtained from rat fed 2% cholestyramine for 10 days. Inhibition of HMGR activity was greater with mevastatin (53%) than safflower serotonin derivatives (45%), followed by genistein (35%), but was very small with matairesinol, enterolactone and acacetin. LDL oxidation induced by $CuSO_4$ was suppressed by all the test material used in the present study and in the order of safflower serotonin derivatives> matairesinol > ${\beta}-estradiol$ > genistein > acacetin > enterolactone. Apo A1 secretion from Hep3B cell was significantly stimulated by mevastatin, but moderately (p<0.1) by ${\beta}-estradiol$ and genistein as well as enterolactone. These results suggest that the safflower polyphenols improve body lipid status via inhibition of cholesterol synthesis and suppression of LDL oxidation.
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문제 정의
LDL 산화 억제에 작용하는 대표적인 항산화물질은 tocopherol, carotenoid, L-ascorbic acid, isoflavone과 flavonoid들로 이들의 효과는 in vitro 또는 ex #vo에서 모두 관찰되었다(19, 20). 그러므로 본 연구에서도 홍화폴리페놀에 대하여 LDL 산화 억제능을 기존의 물질들과 비교하여 조사하고자 하였다.
따라서 본 연구에서는 홍화씨 기능성분의 혈청 지질 대사 기전을 세 가지 in V#계, 즉, HMGR 반응계, 간세포의 Apo Al 분비계 및 LDL 산화억제를 통하여 조사하는 것을 목적으로 하였다. 또한 이 in vitro 시험의 결과를 바탕으로 기능성 물질에 대한 in vitro 평가법으로서의 활용을 검토하고자 하였다.
또한 이 in vitro 시험의 결과를 바탕으로 기능성 물질에 대한 in vitro 평가법으로서의 활용을 검토하고자 하였다.
이러한 결과들이 보편적인 HepG2 세포를 사용한다는 점(15-17) 에서 기술적인 측면에서 평가를 용이하게 해주는 지표가 될 수 있다. 본 연구에서 HepG2와 같은 hepatoma cell인 Hep3B cell에서 분비되는 Apo Al을 측정하고자 하였다.
제안 방법
즉, 간단히 설명하면 탈지한 홍화씨를 methan이로 환류 추출한 다음 감압 건고하여 hexane과 80% methanol로 분획한 뒤 농축된 methanol 분획을 ethylacetate와 water로 다시 분획하여 ethylacetate 분획을 얻었다. Ethylacetate 분획은 다시 Diaion HP 20(Mitsubishi Chem. Co., Tolyo Japan), Sephadex LH- 20(pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden) column chromatography를 거쳐 preparative HPLC에 의하여 각각의 물질을 분리하였다.
공급하였다. HMGR의 활성은 24시간 명암주기에서 식이를 섭취한 후 밤에 활성이 최고에 달하므로(21) 식이를 마친 쥐를 밤 11시에 에테르로 마취시켜 간조직으로부터 효소원으로 사용할 microsome을 분리하였다. 효소활성의 측정은 방사선 동위원소를 이용하는 Sapiro(22)의 방법을 아래와 같이 변형시켜 사용하였다.
0)에 5mM CuSQ를 첨가하여 유도하였으며 이때 반응 온도는 37℃를 유지하였다. LDL 산화는 automatic sample changer가 장작된 spectrophotometer를 이용하여 생성되는 conjugated diene의 흡광도를 234nm에서 경시적으로 자동 측정하였고 blank 및 시험 물질 첨가에 의한 LDL 산화 정도는 산화지연시간(lag time)으로 나타내었다. 시험물질로는 3종의 홍화성분(matairesinol, acacetin, N-#ruloylserotonin)과 enterolactone, p-estradiol, genistein이었고 기준물질로 a-tocopherol을 최종농도 2.
4, 1, 912, 9, 560, 47, 800n#mL이 되게 희석한 다음 lOpiL 씩 사용하였다. 동일 조건의 실험은 3회 실시하였고 1회 실험에서 모든 시료는 duplicate로 분석하였다.
5 gg/ mL에서는 최대 측정시간인 150분을 초과하였다. 따라서 이 두 물질에 대하여는 농도를 낮추어 LDL 산화 지연을 측정하였다. Table 2에서 보는 바와 같이 matairesinole 0.
5%로 유지하였다. 물질처리 후 CO2 incubator에서 24hr 동안 incubation시킨 뒤(17), 배지를 모아 microcentrifuge membrane filter(10, 000 m.w., Millipore Co. USA)로 10배 농죽하여 LINCOplex Apolipoprotein immunoassay kit(LINCO Research Inc., USA)를 사용하여 LuminexlOO(LINCO Reaserch Inc.)으로 시료내의 Apo Al의 농도를 측정하였다. 표준곡선을 구하기 위한 Apo Al의 농도는 0.
LDL 산화는 automatic sample changer가 장작된 spectrophotometer를 이용하여 생성되는 conjugated diene의 흡광도를 234nm에서 경시적으로 자동 측정하였고 blank 및 시험 물질 첨가에 의한 LDL 산화 정도는 산화지연시간(lag time)으로 나타내었다. 시험물질로는 3종의 홍화성분(matairesinol, acacetin, N-#ruloylserotonin)과 enterolactone, p-estradiol, genistein이었고 기준물질로 a-tocopherol을 최종농도 2.5 µg/mL 및 그 이하로 하였으며 각각 3회 반복실험 하였다.
대표적인 폴리페놀 phytoestrogen인 대두의 genisteine 35%의 유의한 저해 효과를 나타내었다. 이러한 홍화 N-#ruloylseroton의 효과를 재확인하기 위하여 용량을 달리하여 13, 6.5, 2.6ng/mL 농도에서 HMGR 활성을 조사하였다. Fig.
세포들이 culture 75 flask 바닥 면적비로 80% 정도의 밀도로자라면 try#sin-EDTA를 처리해서 세포들을 취한 후, animal cell culture #(100><20111111)내에서 4 x 105 cell의 농도로 분주하였다. 이렇게 분주된 Hep3B 세포를 10% FBS 첨가한 DMEM medium 에 48 hr 동안 기본 배양한 후, PBS로 2번 세척한 다음 시험물질로 3종의 홍화성분(mat#sinol, acacetin, Mf&uloylserotoi#)과 mevastatin, p-estradiol, enterolactone, genistein을 최종농도 5 |ig/mL의 농도로 처리하였다. 첨가되는 물질들은 50% DMSO에 용해된 상태로 세포배양액의 DMSO의 최종농도는 0.
반응에 의해 생성된 mevalonatee mevalonlactone 으로 전환시키기 위해 6 N HC1 5 #을 첨가하여 다시 37C에서 30분간 반응시켰다. 이를 원심분리하여 상층액 15 µL를 silica gel TLC plate에 spotting하여 benzene/acetone( 1 :1) 용매로 전개시키고 요오드로 mevalonlactone 부위를 검출하였으며 검출된 부위를 liquid scintillation counter(LS6000, Beckman)로 방사능을 측정하였다. 실험은 3회 반복 실험하였다.
인체에서 채취한 혈액을 30분간 방치한 다음 3, 000rpm에 10 분간 원심분리하여 혈청을 얻었다. 1.
즉, 간단히 설명하면 탈지한 홍화씨를 methan이로 환류 추출한 다음 감압 건고하여 hexane과 80% methanol로 분획한 뒤 농축된 methanol 분획을 ethylacetate와 water로 다시 분획하여 ethylacetate 분획을 얻었다. Ethylacetate 분획은 다시 Diaion HP 20(Mitsubishi Chem.
)으로 시료내의 Apo Al의 농도를 측정하였다. 표준곡선을 구하기 위한 Apo Al의 농도는 0.61, 3.06, 15.30, 76.48, 382.4, 1, 912, 9, 560, 47, 800n#mL이 되게 희석한 다음 lOpiL 씩 사용하였다. 동일 조건의 실험은 3회 실시하였고 1회 실험에서 모든 시료는 duplicate로 분석하였다.
HMGR의 활성은 24시간 명암주기에서 식이를 섭취한 후 밤에 활성이 최고에 달하므로(21) 식이를 마친 쥐를 밤 11시에 에테르로 마취시켜 간조직으로부터 효소원으로 사용할 microsome을 분리하였다. 효소활성의 측정은 방사선 동위원소를 이용하는 Sapiro(22)의 방법을 아래와 같이 변형시켜 사용하였다. 효소 반응액(총 20#)의 기본구성은 50 mM TEA bufler(pH 7.
대상 데이터
Louis, MO, USA)제품을 사용하였다. Enterolactonee Fluka사(Fluka Chemie, Switzerland)에서 구입하여 사용하였다.
세포배양을 위해 사용한 DulbecdsModified Eagle Medium(DMEM)과 penicillin-streptomycine GIBCO BRL(Gainthersburg, MD, USA)사의 제품을 사용하였고 fetal bovine serunKFBS)는 hyclone(Logan, Utah, US A)사 제품을 사용하였다. 그 외에 tiypsin-EDTA와 tiyphan blue는 GIBCO BRL (Gainthersburg, MD, US A) 사 제품을 phosphate buffered saline (PBS) 와 dimethylsulfoxide(DMSO), mevastatin, p-estradiol 및 genisteine Sigma・Aldri#사(St. Louis, MO, USA)제품을 사용하였다. Enterolactonee Fluka사(Fluka Chemie, Switzerland)에서 구입하여 사용하였다.
대한바이오링크(주)에서 체중 200 g 내외의 Spmgue-Daw ley 종 수컷을 구입하여 1주일간 환경에 적응시킨 다음 cholestyramine을 2% 되도록 혼합 첨가한 사료를 10일간 식이로 공급하였다. HMGR의 활성은 24시간 명암주기에서 식이를 섭취한 후 밤에 활성이 최고에 달하므로(21) 식이를 마친 쥐를 밤 11시에 에테르로 마취시켜 간조직으로부터 효소원으로 사용할 microsome을 분리하였다.
(Aurora, OH, USA)에서 구입하여 사용하였다. 세포배양을 위해 사용한 DulbecdsModified Eagle Medium(DMEM)과 penicillin-streptomycine GIBCO BRL(Gainthersburg, MD, USA)사의 제품을 사용하였고 fetal bovine serunKFBS)는 hyclone(Logan, Utah, US A)사 제품을 사용하였다. 그 외에 tiypsin-EDTA와 tiyphan blue는 GIBCO BRL (Gainthersburg, MD, US A) 사 제품을 phosphate buffered saline (PBS) 와 dimethylsulfoxide(DMSO), mevastatin, p-estradiol 및 genisteine Sigma・Aldri#사(St.
홍화씨 폴리페놀, matairesinol, acacetin 및 AWbruloylserotonine전보(1)에 보고된 바와 같은 방법을 사용하여 탈지 홍화씨로부터 제조하였다. 즉, 간단히 설명하면 탈지한 홍화씨를 methan이로 환류 추출한 다음 감압 건고하여 hexane과 80% methanol로 분획한 뒤 농축된 methanol 분획을 ethylacetate와 water로 다시 분획하여 ethylacetate 분획을 얻었다.
데이터처리
본 연구의 실험결과에 대한 통계처리는 SAS package를 이용하여 분석하였고, 대조군에 대한 실험군들의 차이를 /-test로서 검정하였으며, <0.05 수준 이하에서 유의도를 판정하였다.
이론/모형
4)에 24시간 이상 투석하여 KBr과 buffer를 제거한 다음, 4T에서 보관하여 사용하였다. LDL의 산화는 Hirano(23)의 방법을 따라 LDL 용액 0.8 mL(100 nmole protein/인산완충액, pH 7.0)에 5mM CuSQ를 첨가하여 유도하였으며 이때 반응 온도는 37℃를 유지하였다. LDL 산화는 automatic sample changer가 장작된 spectrophotometer를 이용하여 생성되는 conjugated diene의 흡광도를 234nm에서 경시적으로 자동 측정하였고 blank 및 시험 물질 첨가에 의한 LDL 산화 정도는 산화지연시간(lag time)으로 나타내었다.
01% EDTA)를 혈청과 섞이지 않게 조심스럽게 얹어 fixed angel rotor로 417, 000 xg에 40분간 초 원심분리하여 LDL층을 분리하였다(23). 분리한 층은 Lowry 법(24)으로 단백질 함량을 측정하고 콜레스테롤 kit시약(아산제약)으로 콜레스테롤을 측정하여 LDL층을 확인했다. 확인된 LDL층을 모아서 PBS(pH 7.
성능/효과
홍화의 세 가지폴리 페놀 matairesinol, acacetin, N-f&uloylseroton 중에서 Ae-feru-loylseroton의 저해 효과가 뚜렷하였으며 다른 물질들에 비하여 높은 활성을 나타내었다. Matairesino[의 대사물인 enterolactonee matairesinol과 acacetin과 함께 거의 미미한 활성을 보였다. 대표적인 폴리페놀 phytoestrogen인 대두의 genisteine 35%의 유의한 저해 효과를 나타내었다.
3과 같다. 고지혈증의 치료제인 mevastatine Apo Ab의 분비를 유의적으로 촉진시켰으며, P-estradiol, genistein, enterolactone도 Apo Al의 분비를 촉진시키는경향이 있음을 알 수 있었다. 홍화 종실의 함유성분인 matairesinol, acacetin과 serotonine Apo Al의 분비능에 영향을 미치지 않았다.
5 |_tg/mL)은 54분으로 LDL의 산화가 억제되는 것을 확인하였다. 그러나 여성호르몬인 |3-estradiole 같은 농도에서 124분으로 그 억제 효과가 훨씬 큰 것을 볼 수 있었으며 콩의 isoflavone인 genistein 또한 유사한 산화 억제효과(120min)를 나타내었다. 홍화 폴리페놀성분의 하나인 matairesinole 같은 농도에서 150분을 초과하였고 대사물인 entero lactonee 75분, acacetine 81분으로 모두 LDL 산화억제에 효과가 있었다.
1과 같다. 사용한 시험물질들의 농도는 30ng/ mL 이었고 동일농도로 사용한 고지혈증 치료제인 mevastatine 53%의 저해율로 가장 높았고, 여성호르몬인 p-estradiole 저해하는 경향을 보였으나 통계적인 유의성은 없었다. 홍화의 세 가지폴리 페놀 matairesinol, acacetin, N-f&uloylseroton 중에서 Ae-feru-loylseroton의 저해 효과가 뚜렷하였으며 다른 물질들에 비하여 높은 활성을 나타내었다.
5 µg/ M의 농도로 LDL 용액에 가한 후 LDL 산화가 유도되는 것을추적하여 lag time을 산정한 결과를 나타내었다. 시험물질이 함유되지 않은 용매만을 첨가한 조건(None)에서의 lag timee 47분 이었으나, 항산화제로 알려진 a-tocopherol(2.5 |_tg/mL)은 54분으로 LDL의 산화가 억제되는 것을 확인하였다. 그러나 여성호르몬인 |3-estradiole 같은 농도에서 124분으로 그 억제 효과가 훨씬 큰 것을 볼 수 있었으며 콩의 isoflavone인 genistein 또한 유사한 산화 억제효과(120min)를 나타내었다.
그러나 여성호르몬인 |3-estradiole 같은 농도에서 124분으로 그 억제 효과가 훨씬 큰 것을 볼 수 있었으며 콩의 isoflavone인 genistein 또한 유사한 산화 억제효과(120min)를 나타내었다. 홍화 폴리페놀성분의 하나인 matairesinole 같은 농도에서 150분을 초과하였고 대사물인 entero lactonee 75분, acacetine 81분으로 모두 LDL 산화억제에 효과가 있었다. AUbruloylserotonin도 matairesinol과 마찬가지로 2.
이 폴리페놀들은 phytoestrogen으로 분류되는 lignan(matairesinole 8-hydroxyarctigenin)flavone 화합물 acacetin과 acacetin 7-O-glucoside) 및 serotonin 유도체 A#uloyl- serotonin과//-(p-coumaroyl) serotonin)들이다. 홍화씨 폴리 페놀들은 골아세포 증식 효과가 있었으며 탈지 홍화박을 섭취한 난소절제 쥐는 대조군에 비하여 경골조직이 잘 보존됨을 보여 주었다. 탈지 홍화박 및 홍화박 추출물들과 3종의 폴리페놀들은 같은 난소절제쥐의 혈청 총 콜레스테롤 및 중성지방을 감소시키고 HDL-콜레스테롤을 증가시켰으며(3, 4) 체내 과산화물의 생성을 감소시켰다.
사용한 시험물질들의 농도는 30ng/ mL 이었고 동일농도로 사용한 고지혈증 치료제인 mevastatine 53%의 저해율로 가장 높았고, 여성호르몬인 p-estradiole 저해하는 경향을 보였으나 통계적인 유의성은 없었다. 홍화의 세 가지폴리 페놀 matairesinol, acacetin, N-f&uloylseroton 중에서 Ae-feru-loylseroton의 저해 효과가 뚜렷하였으며 다른 물질들에 비하여 높은 활성을 나타내었다. Matairesino[의 대사물인 enterolactonee matairesinol과 acacetin과 함께 거의 미미한 활성을 보였다.
후속연구
(x)의 관계가 있었으며 신뢰도0 <0.0001)로 매우 높아 기능성 물질의 in vitro 검색 방법으로 활용할 수 있을 것으로 사료되었다.
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