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문제 정의
- 본 실험에서는 이렇게 제조된 삼투성 과립을 이용하여 용출시험액 조성과 패들의 속도에 따른 약물의 방출 거동을 알아보고, 제조된 과립의 저장안정성을 확인하였다. 이를 위해 다른 용출시험액 상에서의 니페디핀의 방출 거동을 확인하고, 저장안정성을 개선하기 위한 방법을 모색하였다.
제안 방법
- 1개월 동안 상온에서 보관하였다. 1개월 간 보관된 과립은 위에서 기술한 in vitro 분석과 동일한 방법으로 실험을 수행하였다. 저장안정성 실험을 수행한 후 반투막 처방 조성을 개선하여 새로운 과립을 Tables I과 Ⅱ에 기술된 처방 조성 및 코팅조건으로 제조하였다.
- (DST-610A, 서울, 한국)를 이용하였다. 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC) 시스템은 용매펌프 (SD-200, Dynamax®, 휴스턴, 미국) 와자동샘플주입기 (AI-3, Dynamax®, 휴스턴, 미국)로 구성되어 있고, 데이터를 처리하기 위한 시스템은 멀티크로 2000 (V. 4.2, 한국)을 사용하였다. 약물을 검출하기 위해 UV검출기 (UV-1, Dynamax®, 휴스턴, 미국)를 사용하였다.
- 이는 반투과성 막 내에 있는 액상의 성분이 이동되어 일어난 것이라고 사료된다. 따라서 저장안정성을 개선하기 위해 반투과성 막내에 있는 액상의 조성인 글리세린 성분을 제거한 즉 반투과성 막 내에서 분자량이 가장 적은 글리세린을 제외한 새로운 조성으로 코팅실험을 수행하였다 (Table I, Membran/ 참조). 저장안정성이 개선된 과립은 24시간대까지 제조 직후의 과립과 별다른 차이를 보이지 않았다.
- 본 연구에서는 유동중 코팅을 이용하여 ND을 함유하고있는 삼투성 과립을 제조하여 용출시험과정의 영향과 저장 안정성에 관한 시험을 수행하였으며, 다음과 같은 결론을 얻었다.
- 설탕핵에 수팽윤성 고분자인 HPMC를 결합제로 이용하여 여러 부형제와 함께 코팅하였다. 최적의 코팅을 위해 시드 층의 코팅에 사용된 처방조성과 코팅 조건은 Tables I과 Ⅳ.
- 인큐베이터를 이용하여 온도를 보정한 인공장액, 인공위액 및 인공위액에 Tween 80 용액 (1 wt%)을 900 m씨 첨가한 후, 1, 4, 8, 12 및 24 시간에 시료를 1회당 1ml씩 채취하였으며, 동일한 온도의 인공장액, 인공위액 (대한약전 제 8개정 붕해시험법 제 1 및 2액) 및 Tween80 용액을 동량 보충해 주었다. 시험액의 온도는 36.5±0.5에서 사용하였고, 패들속도는 50, 100 및 150rpm으로 하여 실험을 수행하였다. 실험과정 동안 니페디핀이 포함된 모든 과립과 시약은 빛이 차단된 곳에서 보관되고 실험이 수행되었다.
- 2, 한국)을 사용하였다. 약물을 검출하기 위해 UV검출기 (UV-1, Dynamax®, 휴스턴, 미국)를 사용하였다. 컬럼은 ODS-3 CP (GROM-SIL, 10pmx250mmx4.
- 표면 및 단면의 모폴로지를 관찰하였다. 용출실험 전의 과립은 예리한 수술용 칼날을 이용하여 자른 후, 과립의 표면 및 단면을 백금으로 코팅하였고, 이를 SEM을 이용하여 관찰하였다. 용출실험 후의 과립은 용출실험 후 회수하여 동결 건조하여 준비하였다.
- 이러한 여러 공정을 간단하게 하고 많은 양의 제형을 제조하기 위해 동일한 약물 방출 메커니즘을 가지는 과립을 유동층 코팅기술 (fluidized bed coating)을 이용하여 제조하였다.유동층 코팅기술을 이용한 과립의 제조는 코팅되는 용액을 교환함으로서 쉽게 다른 성분의 층을 코팅할 수 있다.
- 용출실험 후의 과립은 용출실험 후 회수하여 동결 건조하여 준비하였다. 이렇게 얻은 과립은 예리한 수술용 칼날을 이용하여 자른 후, 과립의 표면 및 단면을 백금으로 코팅하였고, 이를 SEM을 이용하여 관찰하였다.
- 제조된 과립의 저장안정성을 확인하였다. 이를 위해 다른 용출시험액 상에서의 니페디핀의 방출 거동을 확인하고, 저장안정성을 개선하기 위한 방법을 모색하였다.
- 3 g의 과립을 정량하여 젤라틴 캡슐에 넣어 용출기에 투입하였다. 인큐베이터를 이용하여 온도를 보정한 인공장액, 인공위액 및 인공위액에 Tween 80 용액 (1 wt%)을 900 m씨 첨가한 후, 1, 4, 8, 12 및 24 시간에 시료를 1회당 1ml씩 채취하였으며, 동일한 온도의 인공장액, 인공위액 (대한약전 제 8개정 붕해시험법 제 1 및 2액) 및 Tween80 용액을 동량 보충해 주었다. 시험액의 온도는 36.
- 1개월 간 보관된 과립은 위에서 기술한 in vitro 분석과 동일한 방법으로 실험을 수행하였다. 저장안정성 실험을 수행한 후 반투막 처방 조성을 개선하여 새로운 과립을 Tables I과 Ⅱ에 기술된 처방 조성 및 코팅조건으로 제조하였다. 저장안정성이 개선된 과립은 위와 동일한 방법으로 다시 실험을 수행하였다.
- 제조된 과립의 저장안정성은 상온에서 1개월 보관한 과립을 가지고 수행하였다. Figure 7에서 볼 수 있듯이 1개월 동안 상온에서 보관한 과립은 제조 직후의 과립에 비해 24 시간대에서 10%정도 낮은 약물방출을 보였다.
- 표면 및 단면의 모폴로지를 관찰하였다. 용출실험 전의 과립은 예리한 수술용 칼날을 이용하여 자른 후, 과립의 표면 및 단면을 백금으로 코팅하였고, 이를 SEM을 이용하여 관찰하였다.
대상 데이터
- Instr. (DST-610A, 서울, 한국)를 이용하였다. 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC) 시스템은 용매펌프 (SD-200, Dynamax®, 휴스턴, 미국) 와자동샘플주입기 (AI-3, Dynamax®, 휴스턴, 미국)로 구성되어 있고, 데이터를 처리하기 위한 시스템은 멀티크로 2000 (V.
- (인도)에서 구입하여 사용하였다. 대조제형으로 사용된 Adalat® 은 바이엘코리아사에서 구입하여 사용하였다. 설탕핵 (sugar sphere)은 IPS(밀란, 이탈리아)에서 구입하여 사용하였고, 유당 (lactose, JuUsei Chem.
- KG (독일)에서 구입하였다. 본 실험에 이용된 물은 Milli- Q 정화시스템 (Millipore, 몰심, 프랑스)을 이용, 정제한 3 차 증류수를 사용하였고, HPLC분석을 위한 아세토니트릴, 메탄올 (Burdic & Jackson, 머스키건, 미국)은 HPLC 등급을 이용하였다.
- 분석을 위한 이동상은 1:1:1 (v/v)의 비율로 물, 메탄올 및 아세토니트릴을 혼합하여 제조하였으며, 유속은 1.0 ml/ min, 검출 파장은 235 nm, 시료 주입 량은 20 μ1이었다.
- 삼투성 과립을 제조하기 위해서 사용된 유동층 코팅기는 Uniglat® (Glatt, 독일)를 이용하였다. 제조된 삼투성 과립의 생체외 방출실험은 Fine Sci.
- 대조제형으로 사용된 Adalat® 은 바이엘코리아사에서 구입하여 사용하였다. 설탕핵 (sugar sphere)은 IPS(밀란, 이탈리아)에서 구입하여 사용하였고, 유당 (lactose, JuUsei Chem. Cd. Ltd., 일본)는 구입하여사용하였다. 과당 (DWuctose)와 트리에틸렌시트레이트 (TEC)는 Sigma Chem.
- , 독일)을 사용하였다. 용출시험 전·후의 과립을 관찰하기 위해 전자주사현미경 (SEM, S-2250N, Hitachi, 일본)이 이용하였고, 이의 관찰에 필요한 백금 코팅은 플라즈마 스퍼터 (K575, Emitech Ltd., 일본)가 사용되 었다.
- 약물을 검출하기 위해 UV검출기 (UV-1, Dynamax®, 휴스턴, 미국)를 사용하였다. 컬럼은 ODS-3 CP (GROM-SIL, 10pmx250mmx4.6mm, GROM Co., 독일)을 사용하였다. 용출시험 전·후의 과립을 관찰하기 위해 전자주사현미경 (SEM, S-2250N, Hitachi, 일본)이 이용하였고, 이의 관찰에 필요한 백금 코팅은 플라즈마 스퍼터 (K575, Emitech Ltd.
이론/모형
- ND을 함유하고 있는 삼투정 과립과 기존 시판제제인 Adalat®정의 약물방출거동은 대한약전 제 8개정 용출시험 법제 2법 (패들법>으로 수행하였다. 0.
성능/효과
- 1. 난용성 약물인 ND을 함유하고 있는 삼투성 과립을 유동층 코팅을 이용하여 제조할 수 있었으며 기존의 시판 제형과 유사한 약물방출거동을 확인하였다.
- 2. 제조된 삼투성 과립은 용출시험액에 따라서 다른 약물 방출을 보였는데 이는 용출시험액에 대한 약물의 용해도가 각각 다르기 때문으로 확인되었다.
- 3. 삼투성 과립의 용출실험과정 중 패들의 회전속도에 따른 약물의 방출속도는 패들의 속도가 증가함에 따라 증가하는 것을 알 수 있었다. 이를 통해 삼투성 과립의 약물 방출메커니즘이 확산에 의해서도 일어남을 확인할 수 있었다.
- 이를 통해 삼투성 과립의 약물 방출메커니즘이 확산에 의해서도 일어남을 확인할 수 있었다. 4. 삼투성 과립의 저장안정성은 반투과성 막 내의 액상의 조성인 글리세린 성분을 제거하여 최적화할 수 있었다.
- m 또한 Figure 6에서 볼 수 있듯이 제조된 과립은 패들의 속도에 따라 약물의 방출이 영향을 받았다. 용출실험에서 패들의 속도가 증가할수록 ND의 방출은 증가되는 경향을 보였다. 하지만 Adalat®정의 경우 Figure 4에서 보듯이 패들의 속도에 비교적 무관하게 약물을 방출시키는 것을 볼 수 있었다.
- 삼투성 과립의 용출실험과정 중 패들의 회전속도에 따른 약물의 방출속도는 패들의 속도가 증가함에 따라 증가하는 것을 알 수 있었다. 이를 통해 삼투성 과립의 약물 방출메커니즘이 확산에 의해서도 일어남을 확인할 수 있었다. 4.
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