니페디핀의 삼투정 과립 시스템에서 과립의 크기와 약물의 용해도가 약물의 방출에 미치는 영향 The Effect of Bead Size and Drug Solubility on Drug Release from Osmotic Granule Delivery System for Nifedipine원문보기
약물을 전달하기 위한 많은 방법들 중의 하나인 삼투압을 이용한 과립화는 타블렛 제형의 단점인 제조공정의 복잡함과 여러 문제점을 보완하기 위해 시도되었다. 유동층 코팅기로 제조된 삼투압을 이용한 과립은 물을 흡수하면 팽윤하는 시드층과 모델 약물인 니페디핀을 포함하는 약물층, 그리고 약물의 방출을 조절할 수 있는 반투막으로 구성되었다. 서로 다른 크기와 반투막의 두께는 각기 다른 양의 시드와 반투막 코팅액을 사용하여 얻을 수 있었다. 얻어진 과립은 각 코팅 단계에 따라서 서로 다른 모폴로지는 코팅되는 용액의 형태에 따라 다르게 나타났다. 과립의 크기가 클수록 방출은 지연되며, 이는 과립이 가지는 비표면적의 차이로 인한 것이라 사료된다. 또한 반투막의 두께가 두꺼울수록 약물의 방출이 지연되는데 이는 반투막이 두꺼울수록 물의 흡수가 늦어지는 것으로 추정된다 용출액의 약물 용해도는 약물의 방출에 큰 영향을 미쳐 용출액 선택의 중요성을 알 수 있었다. 이 실험을 통해 삼투압을 이용한 과립은 유동층 코팅을 이용하여 제조할 수 있었으며, 과립의 크기와 반투막의 두께, 돗출액에 따라 약물의 방출을 조절할수 있음을 확인하였다.
약물을 전달하기 위한 많은 방법들 중의 하나인 삼투압을 이용한 과립화는 타블렛 제형의 단점인 제조공정의 복잡함과 여러 문제점을 보완하기 위해 시도되었다. 유동층 코팅기로 제조된 삼투압을 이용한 과립은 물을 흡수하면 팽윤하는 시드층과 모델 약물인 니페디핀을 포함하는 약물층, 그리고 약물의 방출을 조절할 수 있는 반투막으로 구성되었다. 서로 다른 크기와 반투막의 두께는 각기 다른 양의 시드와 반투막 코팅액을 사용하여 얻을 수 있었다. 얻어진 과립은 각 코팅 단계에 따라서 서로 다른 모폴로지는 코팅되는 용액의 형태에 따라 다르게 나타났다. 과립의 크기가 클수록 방출은 지연되며, 이는 과립이 가지는 비표면적의 차이로 인한 것이라 사료된다. 또한 반투막의 두께가 두꺼울수록 약물의 방출이 지연되는데 이는 반투막이 두꺼울수록 물의 흡수가 늦어지는 것으로 추정된다 용출액의 약물 용해도는 약물의 방출에 큰 영향을 미쳐 용출액 선택의 중요성을 알 수 있었다. 이 실험을 통해 삼투압을 이용한 과립은 유동층 코팅을 이용하여 제조할 수 있었으며, 과립의 크기와 반투막의 두께, 돗출액에 따라 약물의 방출을 조절할수 있음을 확인하였다.
Osmotic granule system which is one of the drug delivery systems has been developed to improve manufacturing process and other problems of tablet osmotic systems. It consists of water swellable seed layer, nifedipine drug layer, and drug release controlled membrane layer and manufactured by fluidize...
Osmotic granule system which is one of the drug delivery systems has been developed to improve manufacturing process and other problems of tablet osmotic systems. It consists of water swellable seed layer, nifedipine drug layer, and drug release controlled membrane layer and manufactured by fluidized bed coater. The granule size and mombrane thickness can be controlled by various amounts of seed and coating solution, respectively. It could be observed that the morphology of osmotic granule was different at each coating step as well as type of coating solution. The bigger the size of granule, the slower the release rate was observed due to decreasing the total specific surface wed of granule. Also, it was observed that the increase of membrane thickness was caused to retard the dissolution of nifedipine due to decreasing the water absorption rate. The drug solubility for dissolution media is greatly affected to nifedipine release. From these results, we assured that osmotic granule can be fabricated by fluidized bed coating methods, and the appropriate release profile could be controlled by the controlling of bead size, membrane thickness and dissolution media.
Osmotic granule system which is one of the drug delivery systems has been developed to improve manufacturing process and other problems of tablet osmotic systems. It consists of water swellable seed layer, nifedipine drug layer, and drug release controlled membrane layer and manufactured by fluidized bed coater. The granule size and mombrane thickness can be controlled by various amounts of seed and coating solution, respectively. It could be observed that the morphology of osmotic granule was different at each coating step as well as type of coating solution. The bigger the size of granule, the slower the release rate was observed due to decreasing the total specific surface wed of granule. Also, it was observed that the increase of membrane thickness was caused to retard the dissolution of nifedipine due to decreasing the water absorption rate. The drug solubility for dissolution media is greatly affected to nifedipine release. From these results, we assured that osmotic granule can be fabricated by fluidized bed coating methods, and the appropriate release profile could be controlled by the controlling of bead size, membrane thickness and dissolution media.
* AI 자동 식별 결과로 적합하지 않은 문장이 있을 수 있으니, 이용에 유의하시기 바랍니다.
문제 정의
본 연구에서는 물에 대한 용해도가 10 jlg/mL 정도로 낮은 약물인 니페디핀을 모델 약물로 시용하여 과립의 크기와 용출액에 대한 용해도의 영향을 알아보고자 하였다 따라서 각 도포 단계에서의 과립의 형태에 대한 고찰과 각 배합 처방에서의 부형제에 따른 니페디핀의 방출 거동, 과립의 크기에 대한 방출의 영향, 반투막의 도포두께에 대한 방출의 영향 및 용출액에 따른 방출의 영향을 살펴보고, 최적 조건을 선정하였다. 또한 이러한 최적 조건에서 니페디핀의 방출 메커니즘에 대하여 논의하였다.
본 연구에서는 물에 대한 용해도가 10 jlg/mL 정도로 낮은 약물인 니페디핀을 모델 약물로 시용하여 과립의 크기와 용출액에 대한 용해도의 영향을 알아보고자 하였다 따라서 각 도포 단계에서의 과립의 형태에 대한 고찰과 각 배합 처방에서의 부형제에 따른 니페디핀의 방출 거동, 과립의 크기에 대한 방출의 영향, 반투막의 도포두께에 대한 방출의 영향 및 용출액에 따른 방출의 영향을 살펴보고, 최적 조건을 선정하였다. 또한 이러한 최적 조건에서 니페디핀의 방출 메커니즘에 대하여 논의하였다.
본 연구에서는 유동층 코팅기를 이용하여 제조된 과립의 약물 방출 에 대하여 과립의 크기와 약물의 용해도에 의한 영향을 확인할 수 있었다. 약물을 원하는 시간 동안 제어된 방출 거동을 얻기 위해서는 과립의 크기가 상당한 영향을 미치는 것을 알 수 있었다.
이를 위하여 기계적 장치나 삼투압을 이용한 펌프, 막을 사용해서 확산을 제어하는 장치, 생체에서 분해되거나 또는 분해되지 않는 고분자 물질을 이용한 장치 및 이들을 다양하게 조합한다. 이 중에서 삼투압을 이용한 펌프 시스템은 표적특 이성보다는 약물 방출시간을 연장하여 조직이나 혈중의 치료농도를 지속시키는 것을 목표로 한다."7
가설 설정
그 다음 반투막으로 코팅을 하고 약물이 방출될 수 있는 오리피스를 만든다.S3 이렇게 여러 가지의 공정을 거쳐야만 하나의 정제가 완성될 수 있는 복잡한 공정이다. 그 외에 다른 단점은 한번에 하나의 정제를 복용하기 때문에 정제가 제대로 작동하지 않을 경우 아무런 약효를 낼 수 없을 뿐 아니라 복용한 환자에게 심각한 문제를 일으킬 수도 있다.
Figure 2에 나타난 니페디핀의 구조에서 볼 수 있듯이 니페디핀은 지용성 약물로서 물에 대한 용해도가 매우 낮다. 이에 약물의 용해도에 따른 약물의 방출은 각기 다른 용해도를 가지는 계면활성제로 제조된 용출액상에서 다르게 나타날 수 있다는 것에 가정하여, 서로 다른 용해도를 가지는 용출액상에서 실험을 수행하게 되었다. 약물은 Tween 80 이외에 SDS를 1 wt% 함유하고 있는 용액 내에서 용출 시험을 수행하였다.
제안 방법
45 pm 크기의 필터로 여과하여 준비하였다.42 이동상의 유속 은 1 mL/min으로 측정하였고, 샘플의 수는 한 시료당 5개로 하였으 며, 이중 최저, 최고값을 빼고 나머지를 평균하여 구하였다.
, Tokyo, Japan)을 이용하여 모폴로지를 관찰하였다. SEM을 측정하기 위해 과립을 금속판 위에 고정한 후, 비활성 기체인 아르곤 가스를 충진하여 1분 30초 동안 얇은 금박으로 코팅하였다.
과립의 제조는 유동층 코팅기인 Uniglat(Glatt, Germany^ 이용하여 코팅을 실시하였다 설탕핵에 수팽윤성 고분자인 HPMC를 결합 제로 이용하여 여러 부형제와 함께 코팅하였다.37-39 최적의 코팅을 위해 시드층의 코팅에 사용된 부형제의 배합과 코팅 조건은 Tables 1 및 2에 나타내었다.
니페디핀의 표준검정곡선 그래프를 얻기 위해 니페디핀 100, 10 및 1 μg/mL의 농도로 제조한 후, HPLC를 이용하여 분석하였다. 얻어진 표준검정곡선 그래프는
의 식으로 결정하였으며 이 식으로부터 약물의 농도를 결정하였다. 또, 과립 내부에 있는 약물의 양을 결정하기 위해 과립 0.1 g을 100 mL 의 메탄올에 넣어 초음파분쇄기 (Sonics & Materials Inc., CT, USA)를 이용하여 용해시킨 후 0.45 μm 크기의 실린지 필터(MUlipore, USA) 로 여과하여 샘플 1 mL를 채취하여 HPLC 분석을 통하여 그 양을 결정하였다 함량 샘플의 수는 용출시 샘플과 동일한 방법으로 실시 하였다.
이 삼투정의 장점은 위장관의 운동성이나 pH에 무관하게 일정한 속도로 약물이 방출이 된다는 점이다. 또한 약제의 빈번한 복용에 따른 불편을 줄이는 방법으로서 삼투압정을 이용하여 하루 한번의 섭취로 이러한 불편을 대체하게 되었다.1,2
모델 약물인 니페디핀의 방출 거동을 확인하기 위해 HPLC로 정 량하였다. 분석에 사용된 HPLC는 용매펌프(SD-200, Dynamax®, Hous ton, USA)와 자동샘플인젝터(AI-3, Dynamax®, Houston, USA)로 구성되어 있고, 데이터를 처리하기 위한 시스템은 멀티크로2000(V 4.
설탕핵에 코팅된 시드증과 약물증, 반투막을 SEM(scanning electron microscope, Model: S-2250N, Hitachi Co., Tokyo, Japan)을 이용하여 모폴로지를 관찰하였다. SEM을 측정하기 위해 과립을 금속판 위에 고정한 후, 비활성 기체인 아르곤 가스를 충진하여 1분 30초 동안 얇은 금박으로 코팅하였다.
5 ℃, 패들 속도는 75 rpm으로 수행하였다. 시료는 1, 4, 8, 12 및 24 시간에 각 1 mL씩을 채취하였고, 각 시료당 5개의 샘플을 채취하였다.
이에 약물의 용해도에 따른 약물의 방출은 각기 다른 용해도를 가지는 계면활성제로 제조된 용출액상에서 다르게 나타날 수 있다는 것에 가정하여, 서로 다른 용해도를 가지는 용출액상에서 실험을 수행하게 되었다. 약물은 Tween 80 이외에 SDS를 1 wt% 함유하고 있는 용액 내에서 용출 시험을 수행하였다. '
체내에서 너무 서서히 흡수되어서 약물의 생체이용률이 낮거나 약물이 빠르게 흡수되고 지나치게 빨리 체외로 소실되는 경우에는 약물 전달속도를 제어해야 한다. 이를 위하여 기계적 장치나 삼투압을 이용한 펌프, 막을 사용해서 확산을 제어하는 장치, 생체에서 분해되거나 또는 분해되지 않는 고분자 물질을 이용한 장치 및 이들을 다양하게 조합한다. 이 중에서 삼투압을 이용한 펌프 시스템은 표적특 이성보다는 약물 방출시간을 연장하여 조직이나 혈중의 치료농도를 지속시키는 것을 목표로 한다.
제조된 과립의 용출 시험은 USP 패들 제2법을 사용하여 실시하였다. 제조된 과립 0.3 g을 젤라틴 캡슐에 넣고, 용출시험기인 DST-610 (Fine Sci. Instium., Korea)를 이용하여 용출 시험을 수행하였다. 용출액은 제 2액(인공장액, pH 6.
균일한 반투막을 얻기 위해 코팅액의 조성과 코팅 조건은 Tables 1 및 2에 따라 실시하였다. 코팅된 반투막의 두께를 조절하기 위해서 코팅액의 양을 달리하여 반투막의 두께를 조절하였다. 코팅 후에는 60 ℃에서 감압하여, 24시간 동안 잔존용매 를 제거하였다.
크기가 서로 다르게 제조된 동일량의 과립을 같은 양의 반투막 코 팅액으로 코팅을 실시하였다. 균일한 반투막을 얻기 위해 코팅액의 조성과 코팅 조건은 Tables 1 및 2에 따라 실시하였다.
, Ltd.(서울, 한국)로부터 구입하였다. 반투막을 구성하고 있는 초산셀룰로오스(CA)는 아세탈기가 39.
KG(Germany)에서 구입하였다. 본 실험에 이용된 물은 Milli-Q 정화시스템(Millipore, France)을 이용, 정제한 3차 증류수를 사용하였고, 그 외에 사용된 모든 유기용매는 HPLC 등급의 것을 사용하였다 '
약물을 검출하기 위해 UV검출기(UV1, Dynamax®, Houston, USA)를 사용하였고, UV파장은 235 nm로 검출하였다. 분리에 사용된 컬럼은 ODS-3 CP(GROM-SIL, 10 pmX250 mmX4.6 mm, GROM Co., GermanyX 사용하였다. 이동상은 물, 메탄올, 아세토니 트릴(1 : 1 : 1)을 사용하여 제조하고, 초음파분쇄기를 이용하여 탈기한 후, 0.
모델 약물인 니페디핀의 방출 거동을 확인하기 위해 HPLC로 정 량하였다. 분석에 사용된 HPLC는 용매펌프(SD-200, Dynamax®, Hous ton, USA)와 자동샘플인젝터(AI-3, Dynamax®, Houston, USA)로 구성되어 있고, 데이터를 처리하기 위한 시스템은 멀티크로2000(V 4.2)을 사용하였다. 약물을 검출하기 위해 UV검출기(UV1, Dynamax®, Houston, USA)를 사용하였고, UV파장은 235 nm로 검출하였다.
2)을 사용하였다. 약물을 검출하기 위해 UV검출기(UV1, Dynamax®, Houston, USA)를 사용하였고, UV파장은 235 nm로 검출하였다. 분리에 사용된 컬럼은 ODS-3 CP(GROM-SIL, 10 pmX250 mmX4.
, Korea)를 이용하여 용출 시험을 수행하였다. 용출액은 제 2액(인공장액, pH 6.8)에 Tween 80과 SDS를 1 wt%로 하여 900 mL를 사용하였다. 온도는 37±0.
, GermanyX 사용하였다. 이동상은 물, 메탄올, 아세토니 트릴(1 : 1 : 1)을 사용하여 제조하고, 초음파분쇄기를 이용하여 탈기한 후, 0.45 pm 크기의 필터로 여과하여 준비하였다.42 이동상의 유속 은 1 mL/min으로 측정하였고, 샘플의 수는 한 시료당 5개로 하였으 며, 이중 최저, 최고값을 빼고 나머지를 평균하여 구하였다.
이론/모형
제조된 과립의 용출 시험은 USP 패들 제2법을 사용하여 실시하였다. 제조된 과립 0.
성능/효과
약물의 용해도에 따른 약물의 방출 거동이 틀려질 것이라는 가정 하에서 수행하였던 실험은 약물의 용해도에 따라 약물의 방출이 틀려진다는 것을 보여주었다. 난용성 약물인 니페디핀의 경우 물에 대 한 용해도가 10 μg/mL 정도로 매우 낮다.
종합하면 삼투압을 이용한 과립에서의 약물의 방출 메커니즘은 기존의 여러 타블렛 제형과는 유사하며, 이는 두 가지의 다른 메커니즘의 작용으로 인해 발생한다. 첫 번째로 삼투압을 이용한 과립은 내부환경과 외부환경 사이에 KC1 에 의해 생성된 삼투압이 물을 과립의 내부로 끌어들이는 에너지원으로 사용된다.
후속연구
현재 본 연구를 바탕으로 여러 다른 부형제의 배합처방 및 난용성 뿐만 아니라 여타 수용성 및 서로 다른 물성을 가지는 약물에도 적용시켜 좀 더 정확한 약물의 방출 메커니즘을 규명하기 위한 실험을 계속 진행 중이다.
참고문헌 (43)
G. Khang, J. M. Rhee, and H. B. Lee, 'Drug Delivery System Using Osmotic Pump', in High Efficiency Anticancer Drug Using Polymeric Biomaterials, H. B. Lee, Editor, Munundang Publishing Co., Seoul, Chap. 10, pp 135-154 (2004)
H. B. Lee, D. H. Lee, B. K. Kang, S. Y. Jeung, and G. Khang, J. Korean Pharm. Sci., 32, 241 (2002)
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.