선택한 단어 수는 입니다.
최소 단어 이상 선택하여야 합니다.
최소 단어 이상 선택하여야 합니다.
선택한 단어 수는 30입니다.
최대 10 단어까지만 선택 가능합니다.
최대 10 단어까지만 선택 가능합니다.
문제 정의
- 본 연구에서는 한미약품(주)에서 발매하고자 하는 염산 펙소페나딘 제제 인 "한미염산펙소페나딘정" 이 기존의 염산 펙소페나딘 제제인 (주)한독약품의 "알레그라정" 과 그 생체 이용률에 있어서 통계학적으로 동등하다는 것을 입증하기 위해서 생물학적동등성시험기준에 따라 건강한 성인 남자 20 명을 대상으로 라틴 방격법에 따라 생체 이용률 시험을 한 후, 얻어진 펙소페나딘의 혈중 약물농도-시간곡선하 면적 (AUCJ, 최고 혈중 농도(Gnax) 등의 생체이용률 파라미터에 대해 통계학적으로 고찰하여 두 제제간의 생물학적 동등성을 비교 판정하였다.
- 휴약기간은 "투약후부터 유효성분 반감기의 최소한 5배 이상의 기간으로 설정하여야 한다"는 휴약기간 산정기준에 의하여 충분한 휴약기간을 두고자 12일로 하였다.
- 제제로부터 약물의 용출은 생체이용률과 깊은 상관관계가있으므로 용출시험을 하여 시험약 및 대조약이 생물학적으로 동등한지를 추정하고자 하였다. 즉, 같은 약물을 동일량함유하는 동일제형의 제제라 할지라도 원료, 부형제의 구입처 및 제조공정 등에 따라 용출률이 다르게 나타나 이것으로 인하여 생체이용률이 다르게 나타날 수 있으므로 대조약의 용출률을 시험약의 용출률과 비교하기 위하여 용출시험을 행하였다.
제안 방법
- "알레그라정"과 "한미염산펙소페나딘정"을 각각 1정씩 20 명의 피험자에게 라틴 방격법에 따른 교차시험법에.따라 경구 투여하여 얻은 각 제품의 혈장중 약물농도-시간 곡선으로부터 생체이용률 파라미터인 AUG, Cmax 및 Tmax를 구하였다.
- "알레그라정"에 대한 "한미염산펙소페나딘정"의 생물학적 동등성 여부는 식품의약품안전청의 생물학적 동등성 시험기 준에 따라 Cmax와 AUG를 비교평가항목으로, Tmax를 참고 평가항목으로 하였다.
- 기존에 보고된 펙소페나딘의 생체이용률 파라미터 및 "채혈은 소실반감기의 3배 이상 또는 일정시간까지의 혈중농도-시간곡선하 면적이 무한시간까지의 혈중농도-시간곡선하면적의 최소 80% 이상에 해당되는 충분한 시간동안 실시하여야 하며 채혈횟수는 원칙적으로 12회 이상으로 하며 최고 혈중농도 도달시간전 적어도 2회 이상 채혈하되, 채혈기간 및 최고 혈중농도 도달시간 등에 따라 채혈횟수를 조절할 수 있다, , 는 생물학적동등성시험기준의 채혈 기준을 고려하여 각 피험자에 대한 채혈은 약물 투여 직전 및 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 및 48시간째에 실시하였다.
- 또한 "한미염산펙소페나딘정"과 "알레그라정" 에 대하여 대한약전 제 8개정 용출시험법 중 제2법(패들법)에 따라 비교 용출시험을 행하였다. 본 시험은 식품의약품 안전청 으로 부터 시험계획서의 승인을 얻은 후 시험계획서에 따라 수행되었으며 모든 피험자의 동의를 받아서 이루어졌다.
- 식품의약품안전청 고시 생물학적동등성 시험기 준에 따라 한미약품(주)의 "한미염산펙소페나딘정"을 시험약으로 하고 (주)한독약품의 "알레그라정"을 대조약으로 하여 2x2 교차 시험법에 따라 건강한 성인 남성 지원자 20명에게 1정씩을 경구 투여한 후, 각 피험자들의 혈중 약물농도-시간 양상으로부터 산출한 생체이용률 파라미터 (AUCt와 Cmax)에 대해 통계학적으로 고찰하여 두 제제간의 생물학적 동등성을 평가하였다.
- 약물투약은 2×2 라틴 방격법에 따른 교차시험법으로 투약계획을 세우고 20명의 피험자를 군당 10명씩 임의로 2군으로 나누고 제I기, 제1군에는 대조약인 "알레그라정"을, 제 2군에는 시험약인 "한미염산펙소페나딘정"을 투여하였고 제 II기에는 그 반대로 투여하였으며 투여량은 1정(염산 펙소페나딘으로서 180 mg)으로 하였다. 휴약기간이 지난 후 제II 기투약 및 시험은 투여약물을 바꾼 후 제I기 투약 및 시험과 동일한 방법으로 실시하였으며, 피험자 관리 방법도 제I기시험 중 피험자 관리에 따라 같은 방법으로 진행하였다.
- 약물 투약 후 정해진 시간에 따라 채혈하였으며 4시간 및 & 시간째채혈이 끝난 직후 모든 피험자에게 점심식사 및 저녁 식사를 제공하였다. 12시간째 채혈이 끝난 후 피험자들에게 주지 사항을 교육시킨 후 임상시험센터의 피험자 대기실에서 휴식을 취한 후 22시에 취침하도록 하였다. 시험 2일차 24시간 채혈이 끝난 후 피험자들에게 주지사항을 교육시킨 후 귀가시켰다.
- 따라 경구 투여하여 얻은 각 제품의 혈장중 약물농도-시간 곡선으로부터 생체이용률 파라미터인 AUG, Cmax 및 Tmax를 구하였다. Gg와 Tmax는 실측치를, AUC는 최종 채혈 시점까지의 값을 사다리꼴 면적 계산 공식을 이용하여 구하였다. 이들두 제품에서 각각 얻은 값에 대해 Tmax를 제외한 AUG와 Cm* 로그변환치를 Windows용 프로그램 (K-BE Test 2002) 을 이용하여 유의수준(a) = 0.
- 공 혈장 900 B에 각 펙소페나딘 표준용액 100 μl씩을 가하여 각각 0.03, 0.1, 0.3, 1 및 3㎍/mZ의 농도가 되도록 혈장 시료를 만든 후 상기의 시료 추출법 및 분석조건에 따라 추출하고 분석하여 얻은 내부표준물질의 피이크 높이에 대한 펙소페나딘의 피이크 높이비를 가지고 펙소페나딘 농도에 대한 검량선을 작성하고 이 검량선으로부터 혈장 시료 중 펙소페나딘의 농도를 산출하였다.
- 피험자에게 라틴 방격법에 따른 교차시험법에.따라 경구 투여하여 얻은 각 제품의 혈장중 약물농도-시간 곡선으로부터 생체이용률 파라미터인 AUG, Cmax 및 Tmax를 구하였다. Gg와 Tmax는 실측치를, AUC는 최종 채혈 시점까지의 값을 사다리꼴 면적 계산 공식을 이용하여 구하였다.
- 시험 3일차 48시간째 채혈을 하고 담당의사에 의해 혈압, 맥박, 기타 이상 유무를 확인하고, 피험자들에게 제II 기 시험을 완료할 때까지 음주나 약물 복용을 일체 금지한다는 주의사항을 다시 한번 교육시킨 후 귀가시켰다. 시험 전 과정을 통하여 피험자 개개인의 상태를 관찰하여 증례 기록서에 기록하였다. 휴약기간이 지난 후 실시한 제II기 시험도 제I기와 마찬가지 방법으로 시행하였다.
- 다른 일체의 약물 복용을 금하였다. 시험 전날 오후 6시경에 피험자 전원에게 동일한 저녁 식사를 제공한 후 식사 종료 시점인 오후 6시 30분이후부터 익일 12시까지는 물 이외의 어떠한 종류의 음식도 금하여 시험 당일에 모두 공복 상태로 시험에 임하도록 하였다. 저녁식사후 지정된 숙소로 이동하고 운동, 식사, 흡연, xanthine계 음료 및 음주 등을 제한 관리하며 휴식을 취하고 22시에 취침시켰다.
- 시험 당일 채혈장소(삼성서울병원 임상의 학연구소 임상시험센터) 에 오전 7시경에 도착하여 시험 준비에 착수하였다. 약물 투약 후 정해진 시간에 따라 채혈하였으며 4시간 및 & 시간째채혈이 끝난 직후 모든 피험자에게 점심식사 및 저녁 식사를 제공하였다. 12시간째 채혈이 끝난 후 피험자들에게 주지 사항을 교육시킨 후 임상시험센터의 피험자 대기실에서 휴식을 취한 후 22시에 취침하도록 하였다.
- 약물 투약전 피험자들 모두에게 정맥용 카테타를 팔 정맥 부위에 설치하고 루어록 캡을 연결한 후 공혈액으로서 10 m/ 씩을 채혈하였다. 채혈 후 카테타 및 루어록 캡안에 들어 있는 혈액의 응고를 방지하기 위하여 주사용 헤파린을 넣은 주사용 생리식염수(25Unit/mZ) 0.
- 즉 시험약 또는 대조약 12정을 취하여 대한약전 일반시험법 용출시험법중 제2법(패들법)에 따라 50rptn으로 시험하였다 . 용출 액으로는 0.001 N 염산용액을 사용하였으며 용출 개시 5, 10, 15, 30, 45분째에 용출액을 채취하고 용출률을 계산하였다.
- 용출시험용 기기로는 용출기(Model DST-810, Labfine, Korea)를 사용하였으며 약물의 분석에는 등속펌프(Model L- 7100, Hitachi, Japan), 자동주입기(Model 7200, Hitachi, Japan), 형광 검출기 (Model L-7480, Hitachi, Japan) 및 시스템 매니저(Model D-7000, Hitachi, Japan)로 이루어진 HPLC 시스템을 사용하였다. 그 외 원심분리기(Model VS- 5000, Vision Sciences, Korea), Vbrtex 혼합기 (Model Max- Mix Ⅱ, Thermolyne, U.
- 시험 전날 오후 6시경에 피험자 전원에게 동일한 저녁 식사를 제공한 후 식사 종료 시점인 오후 6시 30분이후부터 익일 12시까지는 물 이외의 어떠한 종류의 음식도 금하여 시험 당일에 모두 공복 상태로 시험에 임하도록 하였다. 저녁식사후 지정된 숙소로 이동하고 운동, 식사, 흡연, xanthine계 음료 및 음주 등을 제한 관리하며 휴식을 취하고 22시에 취침시켰다. 시험 당일 채혈장소(삼성서울병원 임상의 학연구소 임상시험센터) 에 오전 7시경에 도착하여 시험 준비에 착수하였다.
- 동등한지를 추정하고자 하였다. 즉, 같은 약물을 동일량함유하는 동일제형의 제제라 할지라도 원료, 부형제의 구입처 및 제조공정 등에 따라 용출률이 다르게 나타나 이것으로 인하여 생체이용률이 다르게 나타날 수 있으므로 대조약의 용출률을 시험약의 용출률과 비교하기 위하여 용출시험을 행하였다. 용출시험 결과는 Figure 1과 같으며 의약품 동등성 시험관리기준(식품의약품안전청 고시 저 12002-61 호, 2002.
- 피험자 혈장시료중 펙소페나딘의 농도를 측정하기 전에 상기의 분석방법에 대하여 그 농도를 정확하게 측정할 수 있는 특이성, 직선성, 정확성, 정밀성 및 감도 등을 확인하는 유효성 평가를 하였다.
- 180 mg)으로 하였다. 휴약기간이 지난 후 제II 기투약 및 시험은 투여약물을 바꾼 후 제I기 투약 및 시험과 동일한 방법으로 실시하였으며, 피험자 관리 방법도 제I기시험 중 피험자 관리에 따라 같은 방법으로 진행하였다.
대상 데이터
- 시험에 사용된 시험약은 의약품임상시험관리기준 제36조 및 제37조에 따라 한미약품(주)에서 자가 제조한 "한미염산펙소페나딘정"(제조번호: FEXO-BE-001, 제조일자: 2005. 3. 15), 대조약은 (주)한독약품에서 기존에 판매하고 있는 "알레그라 정"(제조번호: D008, 유효기간: 2007. 10. 21)로서 두 제제 모두 염산펙소페나딘을 180mg 함유하는 제제이었다. 염산펙소페나딘은 한미약품(주)으로부터 표준품을 얻어 사용하였으며 디펜하이드라민은 미국 Sigma Chemical 사로부터, HPLC급 아세토니트릴은 미국 Fisher Scientific 사로부터 구입하여 사용하였다.
- 통하여 모집하였다. 22명의 지원자가 이 시험에 대한 설명회에 참석하였으며 모두 시험 참여에 서면으로 동의하였다. 이들 지원자중 삼성서울병원에서 건강진단을 실시하여 생물학적 동등성 시험에 적합하다고 담당의사가 확인한 자, 는 20명으로서 이들 모두를 피험자로 선정하였다.
- 시스템을 사용하였다. 그 외 원심분리기(Model VS- 5000, Vision Sciences, Korea), Vbrtex 혼합기 (Model Max- Mix Ⅱ, Thermolyne, U.S.A.), 시험관농축장치 (Model MG- 2100, Eyela, Japan) 등을 사용하였다.
- 분석에 사용한 HPLC 조건으로 이동상은 아세토니트릴과 0.05 M 인산염완충액의 혼합액(40:60 v/v)을 사용하였으며 그 유속은 1.1 ml/min이었다. 칼럼은 Luna CN(5 jim, 4.
- 저녁식사후 지정된 숙소로 이동하고 운동, 식사, 흡연, xanthine계 음료 및 음주 등을 제한 관리하며 휴식을 취하고 22시에 취침시켰다. 시험 당일 채혈장소(삼성서울병원 임상의 학연구소 임상시험센터) 에 오전 7시경에 도착하여 시험 준비에 착수하였다. 약물 투약 후 정해진 시간에 따라 채혈하였으며 4시간 및 & 시간째채혈이 끝난 직후 모든 피험자에게 점심식사 및 저녁 식사를 제공하였다.
- 21)로서 두 제제 모두 염산펙소페나딘을 180mg 함유하는 제제이었다. 염산펙소페나딘은 한미약품(주)으로부터 표준품을 얻어 사용하였으며 디펜하이드라민은 미국 Sigma Chemical 사로부터, HPLC급 아세토니트릴은 미국 Fisher Scientific 사로부터 구입하여 사용하였다. 기타 시약은 모두 특급 시약을 사용하였으며 물은 역삼투수를 여과하여 제조하였다.
- 22명의 지원자가 이 시험에 대한 설명회에 참석하였으며 모두 시험 참여에 서면으로 동의하였다. 이들 지원자중 삼성서울병원에서 건강진단을 실시하여 생물학적 동등성 시험에 적합하다고 담당의사가 확인한 자, 는 20명으로서 이들 모두를 피험자로 선정하였다. 피험자로 선정된 사람들은 평균체중 69.
- 1 ml/min이었다. 칼럼은 Luna CN(5 jim, 4.6 mm x 250 mm, Phenomenex, U.S.A.)을 사용하였으며 검출 파장은 여기 파장 220 nm, 형광파장 290 nm이었다.
- 피험자는 만 19~55세의 건강한 성인 남성 지원자를 공고를 통하여 모집하였다. 22명의 지원자가 이 시험에 대한 설명회에 참석하였으며 모두 시험 참여에 서면으로 동의하였다.
- 이들 지원자중 삼성서울병원에서 건강진단을 실시하여 생물학적 동등성 시험에 적합하다고 담당의사가 확인한 자, 는 20명으로서 이들 모두를 피험자로 선정하였다. 피험자로 선정된 사람들은 평균체중 69.1kg(56~80kg), 평균연령 만 23.9세(20~32세)의 건강한 남성이었다.
데이터처리
- Gg와 Tmax는 실측치를, AUC는 최종 채혈 시점까지의 값을 사다리꼴 면적 계산 공식을 이용하여 구하였다. 이들두 제품에서 각각 얻은 값에 대해 Tmax를 제외한 AUG와 Cm* 로그변환치를 Windows용 프로그램 (K-BE Test 2002) 을 이용하여 유의수준(a) = 0.05에서 분산분석을 실시하여 순서효과를 검증한 후, 각 변동요인간의 유의성 여부를 검토하였고 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간을 구하였다.
이론/모형
- 시험 약의 용출 정도는 의 약품동등성시 험관리규정 (식품의약품안전청 고시 제2002-61호, 2002. 11. 22)에 따라 평가하였다. 즉 시험약 또는 대조약 12정을 취하여 대한약전 일반시험법 용출시험법중 제2법(패들법)에 따라 50rptn으로 시험하였다 .
- 22)에 따라 평가하였다. 즉 시험약 또는 대조약 12정을 취하여 대한약전 일반시험법 용출시험법중 제2법(패들법)에 따라 50rptn으로 시험하였다 . 용출 액으로는 0.
- 혈장중의 펙소페나딘의 함량 분석은 이미 그 분석 방법의 유효성이 평가되어 보고된 HPLC 법5)을 사용하여 정량하였다.
성능/효과
- 그 결과 AUCg 경우 대조약과 시험약의 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.822~log 1.142이었고 Cmax의 경우 대조약과 시험약의 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.848~log 1.172로서 두 항목 모두 log 0.8~log 1.25이어야 한다는 등의 생물학적동등성시험기준을 만족하여 시험약인 "한미염산펙소페나딘정"은 대조약인 "알레그라정" 에 대하여 생물학적으로 동등하다고 사료되었다.
- 이상의 시험 결과에서와 같이 시험약인 "한미염산펙소페나딘정''은 대조약인 "알레그라정"에 대하여 생물학적 동등성 시험의 판단 기준인 2항목(AUC와 Gnax)에서 동등한 것으로 나타나 종합적으로 판단할 때 시험약인 "한미염산펙소페나딘정''은 대조약인 "알레그라정, 에 대하여 생물학적으로 동등하다고 사료되었다.
- 이 통계처리 결과에서 알 수 있듯이 3가지 파라미터의 군간 순서 효과 검정에서 F값이 F분석표의 한계값보다작아 교차시험이 제대로 이루어졌음을 확인할 수 있었다. AUQ 및 Cg에 대하여 대조약과 시험약의 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간은 log 0.822~log 1.142 및 log 0.848 -log 1.172로 나타나 log0.8~log 1.25이어야 한다는 생물학적 동등성 시험기준을 만족하였다.
- 77 μg . hr/m/ 으로 대조약에 대한 평균치 차가 1.05%이었고, C max는 각각 0.62 μg/mZ와 0.61 μg/mZ로 2.24%의 차이를 보였으며, Tmax 는 각각 2.30시간과 2.33시간으로 1.09%의 차이를 나타내었다. 이 결과는 동일량의 염산펙소페나딘정제를 경구투여하였 을 때 투여후 26시간째에 Cmax가 0.
- 혈장중 펙소페나딘의 HPLC 분석법에 대한 정확성은 |%deviatio마으로서, 정밀성은 %CV 로서 Table I에 나타낸 바와 같다. 각 표준농도에서의 일내정확성과 정밀성의 평균치는 각각 4.91%와 5.69%이었으며 최대치는 각각 7.52%와 11.06%를 나타내었다. 또한 각 표준농도에서의 일간 정확성과 정밀성의 평균치는 각각 5.
- 06%를 나타내었다. 또한 각 표준농도에서의 일간 정확성과 정밀성의 평균치는 각각 5.40% 와 4.64%이었으며 최대치는 각각 8.22%와 6.46%를 나타내었다. 이로부터 본 HPLC 분석법은 인체에 대한 생체 이용률 시험에 이용될 수 있는 충분한 감도와, 우수한 정확성과 정밀성을 가지고 있음을 알 수 있었다.
- 즉, 같은 약물을 동일량함유하는 동일제형의 제제라 할지라도 원료, 부형제의 구입처 및 제조공정 등에 따라 용출률이 다르게 나타나 이것으로 인하여 생체이용률이 다르게 나타날 수 있으므로 대조약의 용출률을 시험약의 용출률과 비교하기 위하여 용출시험을 행하였다. 용출시험 결과는 Figure 1과 같으며 의약품 동등성 시험관리기준(식품의약품안전청 고시 저 12002-61 호, 2002. 11. 22)의 용출양상의 동등성 판정기준에 따라 두 제제의 용출 양상의 동등성을 판단한 결과 용출 개시 15분째에서 두 제제 모두 평균용출률이 85%이상으로 나타나 시험약은 대조약에 대하여 용출이 동등하다고 판정되었다.
- 05에서 분산분석을 하여 얻은 통계처리 결과를 Table HI에 나타내었다. 이 통계처리 결과에서 알 수 있듯이 3가지 파라미터의 군간 순서 효과 검정에서 F값이 F분석표의 한계값보다작아 교차시험이 제대로 이루어졌음을 확인할 수 있었다. AUQ 및 Cg에 대하여 대조약과 시험약의 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간은 log 0.
- 46%를 나타내었다. 이로부터 본 HPLC 분석법은 인체에 대한 생체 이용률 시험에 이용될 수 있는 충분한 감도와, 우수한 정확성과 정밀성을 가지고 있음을 알 수 있었다.
- 72%이었다. 혈장중 펙소페나딘의 농도가 0.03, 0.1, 0.3, 1 및 3 ㎍m/이 되도록 제조한 펙소페나딘 표준용액을 가지고 분석하여 검량선들을 산출한 결과, 검량선의 상관관계(r) 값이 0.992 이상으로 모두 양호한 직선성을 나타내었다. 혈장중 펙소페나딘의 HPLC 분석법에 대한 정확성은 |%deviatio마으로서, 정밀성은 %CV 로서 Table I에 나타낸 바와 같다.
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.