초록

본 발명은 펙소페나딘 염산염 형의 신규한 결정형(V, VI 및 VIII 내지 XV) 및 그것의 제조 방법, 그리고 펙소페나딘 염산염의 무정형 및 다른 결정형의 제조 방법을 제공한다.형(XIV 및 XV)은 에틸 아세테이트의 용매화물인 반면에, IX형은 무수물이지만, MTBE 또는 시클로헥산의 용매화물로서 결정화될 수 있다. 이러한 형은 히스타민에 의해 야기되는 징후를 경감시키기 위하여 사람과 동물에게 투여하는 데 유용하다. 또한, 본 발명은 신규한 결정형의 약학 조성물을 제공한다.

대표청구항 ▼

a) THF 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하는 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">b) 용액에서 THF 일부를 제거하는 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">c) C5-C12 포화 탄화수소를 나머지 THF에 첨가하여 상층 및 하층을 형성하는 단계로서, 상기 하층은 유성인 것인 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">d) 상기 상층을 상기 하층에서 분리하는 단계; 및P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">e) 상기 하층을 건조시켜서 무

a) THF 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하는 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">b) 용액에서 THF 일부를 제거하는 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">c) C5-C12 포화 탄화수소를 나머지 THF에 첨가하여 상층 및 하층을 형성하는 단계로서, 상기 하층은 유성인 것인 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">d) 상기 상층을 상기 하층에서 분리하는 단계; 및P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">e) 상기 하층을 건조시켜서 무정형 펙소페나딘 염산염을 얻는 단계P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">를 포함하는 무정형 펙소페나딘 염산염의 제조 방법.제1항에 있어서, 상기 포화 탄화수소는 시클로헥산인 방법.제1항에 있어서, 제거 후 THF의 부피는 덜 극성인 유기 용매의 부피에 비하여 무시할 수 있는 것인 방법.제1항에 있어서, THF는 증발 제거하는 것인 방법.제1항에 있어서, 상기 하층은 증발 건조시키는 것인 방법.a) 유기 용매 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하는 단계; 및P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">b) 상기 용매를 제거하여 무정형 펙소페나딘 염산염을 얻는 단계P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">를 포함하는 무정형 펙소페나딘 염산염의 제조 방법.제6항에 있어서, 상기 유기 용매는 에스테르, 에테르, 알콜 및 케톤으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 방법.제7항에 있어서, 상기 알콜은 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 방법.제6항에 있어서, 상기 케톤은 아세톤인 방법.제6항에 있어서, 상기 용매는 증발 제거하는 것인 방법.펙소페나딘 염산염 V형.제11항에 있어서, 함수율이 약 30 내지 약 56%인 펙소페나딘 염산염.약 15.9, 16.8, 17.2, 20.9, 21.5, 21.8 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 가진 펙소페나딘 염산염.제13항에 있어서, 약 7.2, 7.9, 8.6, 11.0, 13.7, 14.8, 15.6, 16.9, 17.2, 17.9, 18.4, 18.7, 19.9, 20.4, 20.9, 21.2, 21.5, 21.8, 22.1, 23.1, 23.8, 24.6, 25.4 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 페턴을 가진 것인 펙소페나딘 염산염.제14항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 생성하는 것인 펙소페나딘 염산염 V형.a) 물과, 메탄올, 이소프로판올, 에탄올 및 1-부탄올로 구성된 군 중에서 선택되는 혼합물 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하는 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">b) 상기 용액으로부터 펙소페나딘 염산염을 침전시키는 단계; 및P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">c) 상기 침전물을 분리하는 단계P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">를 포함하는 펙소페나딘 염산염 V형의 제조 방법.제16항에 있어서, 상기 혼합물은 물 대 알콜의 비가 약 2:1인 방법.펙소페나딘 염산염 VI형.약 15.7, 16.1, 17.0, 17.3, 18.6, 18.8 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 가진 펙소페나딘 염산염.제19항에 있어서, 약 7.2, 7.9, 8.6, 11.0, 11.3, 13.3, 13.7, 14.8, 15.6, 15.9, 16.1, 16.9, 17.0, 17.2, 17.3, 17.9, 18.4, 18.6, 18.7, 19.9, 20.4, 20.9, 21.2, 21.5, 21.8, 22.1, 23.1, 23.8, 24.6, 25.4, 26.8, 27.7, 28.7, 29.7 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 생성하는 펙소페나딘 염산염.제20항에 있어서, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 생성하는 것인 펙소페나딘 염산염.a) 물과 1-프로판올의 혼합물 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하는 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">b) 상기 용액으로부터 펙소페나딘 염산염을 침전시키는 단계; 및P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">c) 상기 침전물을 분리하는 단계P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">를 포함하는 펙소페나딘 염산염 VI형의 제조 방법.제22항에 있어서, 상기 혼합물은 물과 1-프로판올의 약 2:1 내지 약 4:1의 혼합물인 방법.a) THF 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하는 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">b) 물을 상기 용액에 가하여 침전물을 형성하는 단계; 및DP N="54" TYPE="SOFT">c) 상기 침전물을 분리하는 단계P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">를 포함하는 펙소페나딘 염산염 VI형의 제조 방법.V형 및 VI형으로 구성된 군 중에서 선택되는 펙소페나딘 염산염을 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도로 가열하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 II형의 제조 방법.제25항에 있어서, 상기 온도는 약 40℃인 방법.펙소페나딘 염산염 VIII형.8.5, 11.0, 11.4, 13.4, 13.8, 17.1, 20.0, 21.5 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 가진 펙소페나딘 염산염.제28항에 있어서, 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 가진 펙소페나딘 염산염.약 84℃ 및 약 142℃에서 흡열 피크가 존재하는 DSC 열분석도를 가진 펙소페나딘 염산염.도 5에 도시된 DTG 프로필을 가진 펙소페나딘 염산염.a) 염기성 수성 용매 중의 펙소페나딘 유리 염기의 용액을 제조하는 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">b) 염산을 상기 용액에 가하여 침전물을 형성하는 단계; 및P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">c) 상기 침전물을 분리하는 단계P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">를 포함하는 펙소페나딘 염산염 VIII형의 제조 방법.제32항에 있어서, 상기 침전물의 건조 단계를 더 포함하는 것인 방법.펙소페나딘 염산염 IX형.약 4.7, 9.3, 17.4, 18.2, 19.4, 19.6, 21.6 및 24.0 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염.제35항에 있어서, 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 가진 펙소페나딘 염산염.약 139℃에서의 시차 주사 열량계 흡열 피크를 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염.a) 아세톤 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하는 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">b) 상기 용액을 역용매에 가하여 침전물을 형성하는 단계; 및P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">c) 상기 침전물을 분리하는 단계P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">를 포함하는 펙소페나딘 염산염 IX형의 제조 방법.제38항에 있어서, 상기 침전물을 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.제38항에 있어서, 상기 역용매는 에테르인 방법.제40항에 있어서, 상기 에테르는 MTBE인 방법.제38항에 있어서, 상기 역용매는 C5-C12 포화 탄화수소인 방법.제42항에 있어서, 상기 포화 탄화수소는 시클로헥산인 방법.펙소페나딘 염산염 MTBE 용매화물.제44항에 있어서, 약 100℃ 및 약 125℃에서 흡열을 가진 DTG 프로필을 특징으로 하는 것인 펙소페나딘 염산염 MTBE 용매화물.a) 펙소페나딘 염산염 IX형을 MTBE에 가하여 용매화물을 형성하는 단계; 및P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">b) 상기 용매화물을 분리하는 단계P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">를 포함하는 펙소페나딘 염산염 MTBE 용매화물의 제조 방법.펙소페나딘 염산염 시클로헥산 용매화물.제47항에 있어서, 약 99℃ 내지 약 110℃ 및 약 140℃ 내지 약 150℃에서 흡열을 가진 DTG 프로필을 특징으로 하는 것인 용매화물.a) 펙소페나딘 염산염 IX형을 시클로헥산에 가하여 용매화물을 형성하는 단계; 및P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">b) 상기 용매화물을 분리하는 단계P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">를 포함하는 펙소페나딘 염산염 시클로헥산 용매화물의 제조 방법.펙소페나딘 염산염 X형.제50항에 있어서, 함수율이 약 7.5 내지 8.5%인 펙소페나딘 염산염.약 4.2, 8.0, 9.3, 14.2, 16.0, 16.8, 17.6, 18.8, 20.0, 20.6, 21.7, 22.9, 23.8, 24.2 및 25.4 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 가진 펙소페나딘 염산염.제52항에 있어서, 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 가진 펙소페나딘 염산염.약 100℃에서 최대 흡열 및 약 138℃에서 경미한 흡열을 가진 DTG 프로필을 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염.a) 메탄올 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하고, 임의로 디클로로메탄을 상기 용액에 가하는 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">b) C5-C12 포화 탄화수소를 상기 용액에 가하여 침전물을 형성하는 단계; 및P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">c) 상기 침전물을 분리하는 단계P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">를 포함하는 펙소페나딘 염산염 X형의 제조 방법.제55항에 있어서, 상기 침전물을 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.제55항에 있어서, 상기 포화 탄화수소는 시클로헥산 및 헵탄으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 방법.제55항에 있어서, 상기 침전물을 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.a) 메탄올 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하는 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">b) 메탄올을 제거하여 잔류물을 얻는 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">c) 메탄올과 역용매의 혼합물을 상기 잔류물에 가하여 침전물을 형성하는 단계; 및P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">d) 상기 침전물을 분리하는 단계P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">를 포함하는 펙소페나딘 염산염 X형의 제조 방법.제59항에 있어서, 상기 역용매는 단일방향족 탄화수소인 방법.제60항에 있어서, 상기 단일방향족 탄화수소는 톨루엔 및 크실렌으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 방법.제59항에 있어서, 상기 역용매는 C5-C12 포화 탄화수소인 방법.제62항에 있어서, 상기 역용매는 헵탄인 방법.제59항에 있어서, 상기 침전물을 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.펙소페나딘 염산염 XI형.약 8.7, 14.5, 14.9, 16.6, 17.2, 18.3, 19.5, 21.2, 22.1 및 23.3 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 가진 펙소페나딘 염산염.제66항에 있어서, 실질적으로 도 10에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 가진 펙소페나딘 염산염.a) 메탄올 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하는 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">b) 상기 용액을 톨루엔에 가하여 침전물을 형성하는 단계; 및P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">c) 상기 침전물을 분리하는 단계P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">를 포함하는 펙소페나딘 염산염 XI형의 제조 방법.제68항에 있어서, 상기 침전물을 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.펙소페나딘 염산염 XII형의 제조 방법.약 5.2, 7.9, 8.1, 12.1, 18.5, 19.0 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 생성하는 펙소페나딘 염산염.제71항에 있어서, PXRD 패턴이 약 5.2, 7.9, 8.1, 12.1, 13.3, 14.4, 14.7, 16.6, 18.5, 19.0, 19.5, 19.8, 21.7, 22.1, 24.2, 24.6, 26.7 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 것인 펙소페나딘 염산염.제72항에 있어서, 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인 펙소페나딘 염산염.약 731, 845, 963, 986, 999, 1072, 1301, 1412 및 3313 cm-1에서 피크가 존재하는 FTIR 스펙트럼을 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염.제74항에 있어서, 약 581, 640, 705, 748, 1165, 1337, 1367, 1448, 1468, 1700, 2679, 2934 및 3312 cm-1에서 피크가 존재하는 FTIR 스펙트럼을 더 특징으로 하는 것인 펙소페나딘 염산염.제75항에 있어서, 실질적으로 도 12에 도시된 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 특징으로 하는 것인 펙소페나딘 염산염.a) 에탄올 중의 펙소페나딘 염산염의 용액을 제조하는 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">b) 에탄올을 제거하여 잔류물을 얻는 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">c) 에탄올과 톨루엔의 혼합물을 상기 잔류물에 가하여 침전물을 형성하는 단계; 및P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">d) 상기 침전물을 분리하는 단계P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">를 포함하는 펙소페나딘 염산염 XII형의 제조 방법.제77항에 있어서, 에탄올은 증발 제거하는 것인 방법.제77항에 있어서, 상기 혼합물은 톨루엔 대 에탄올의 비가 약 8:1 내지 약 16:1인 방법.제77항에 있어서, 상기 침전물을 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.펙소페나딘 염산염 XIII형.약 5.5, 6.8, 16.0, 16.3 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 페소페나딘 염산염.제82항에 있어서, PXRD 패턴은 약 5.5, 6.8, 10.7, 11.0, 13.6, 14.2, 14.9, 16.0, 16.3, 18.1, 18.9, 19.5, 20.6, 21.5, 22.0, 23.4, 24.2, 24.9, 26.0 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 것인 펙소페나딘 염산염.제83항에 있어서, 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인 펙소페나딘 염산염.약 185 내지 195℃에서 흡열 피크가 존재하는 DSC 열분석도를 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염.약 1249, 1365, 1719 및 3366 cm-1에서 피크가 존재하는 FTIR 스펙트럼을 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염.제86항에 있어서, 약 639, 705, 746, 855, 963, 995, 1069, 1159, 1249, 1365, 1449, 1474, 1719, 2653, 2681, 2949, 3067, 3261 및 3366 cm-1에서 피크가 존재하는 FTIR 스펙트럼을 가진 것인 펙소페나딘 염산염.제87항에 있어서, 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 특징으로 하는 것인 펙소페나딘 염산염.XIII형을 얻기에 충분한 시간 동안 펙소페나딘 염산염 XII형을 가열함으로써 펙소페나딘 염산염 XIII형을 제조하는 방법.제89항에 있어서, 펙소페나딘 염산염 XII형은 약 80℃ 이상의 온도로 가열하는 것인 방법.제89항에 있어서, 상기 방법은 펙소페나딘 염산염 XIII형으로의 완전 전환 이전에 중지하여 XII형과 XIII형의 혼합물을 얻는 것인 방법.펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물.펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물 XIV형.약 5.4, 5.7, 10.9, 11.4, 11.6 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 회절 패턴을 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물.제94항에 있어서, 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 특징으로 하는 것인 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물.약 100℃에서 흡열 피크가 존재하는 DSC 열분석도를 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물.약 634.3, 699.5, 1335, 1359 및 1725 cm-1에서 피크가 존재하며, 1335, 1359 및 1725에 존재하는 피크는 분할된 FTIR 스펙트럼을 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물.제97항에 있어서, 실질적으로 도 20에 도시된 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 가진 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물.a) 펙소페나딘 염산염을 메탄올에 용해시키는 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">b) 메탄올을 제거하여 잔류물을 얻는 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">c) 메탄올과 톨루엔의 혼합물을 상기 잔류물에 가하여 침전물을 형성하는 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">d) 상기 침전물을 분리하는 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">e) 상기 침전물을 에틸 아세테이트에 가하여 용매화물을 형성하는 단계; 및P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">f) 상기 용매화물을 분리하는 단계P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">를 포함하는 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물 XIV형의 제조 방법.제99항에 있어서, 메탄올은 증발 제거하는 것인 방법./제99항에 있어서, 상기 용매화물의 건조 단계를 더 포함하는 것인 방법./제99항에 있어서, 상기 혼합물의 비율은 톨루엔 대 메탄올 약 8:1 내지 약 14:1인 방법./펙소페나딘 염산염 X형을 에틸 아세테이트 중에서 분쇄하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물 XIV형의 제조 방법./펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물 XV형./약 5.5, 5.8, 16.4, 16.9, 18.4 ±0.2°2θ에서 피크가 존재하는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염./제105항에 있어서, 실질적으로 도 18에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴을 가진 것인 펙소페나딘 염산염./약 140℃에서 흡열을 가진 DSC 열분석도를 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염./실질적으로 도 21에 도시된 바와 같은 FTIR 스펙트럼을 특징으로 하는 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물./a) 펙소페나딘 염산염을 에탄올 중에 용해시키는 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">b) 에탄올을 제거하여 잔류물을 얻는 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">c) 톨루엔과 에탄올의 혼합물을 상기 잔류물에 가하여 침전물을 형성하는 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">d) 상기 침전물을 분리하는 단계;P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">e) 상기 침전물을 에틸 아세테이트에 가하여 용매화물을 형성하는 단계; 및P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">f) 상기 용매화물을 분리하는 단계P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">를 포함하는 펙소페나딘 염산염 에틸 아세테이트 용매화물 XV형의 제조 방법./제109항에 있어서, 에탄올은 증발 제거하는 것인 방법./제109항에 있어서, 상기 용매화물을 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법./제109항에 있어서, 상기 혼합물은 톨루엔 대 에탄올의 비가 8:1 내지 14:1인 방법./펙소페나딘 염산염 XII형을 에틸 아세테이트 중에서 분쇄하는 단계를 포함하는 펙소페나딘 염산염 XV형의 제조 방법./a) V형, VI형, VIII형, IX형, IX-MTBE 용매화물, IX-시클로헥산 용매화물, X형, XI형, XII형, XIII형, XIV형 및 XV형으로 구성된 군 중에서 선택되는 펙소페나딘 염산염; 및P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">b) 약학적으로 허용 가능한 부형제P INDENT="14" ALIGN="JUSTIFIED">를 포함하는 약학 조성물./제114항의 약학 조성물을 포함하는 약학 제형./제115항에 있어서, 상기 제형은 캡슐 또는 정제인 약학 제형./펙소페나딘 염산염 약 30 내지 약 180 mg을 함유하는 제115항의 약학 제형의 단위 제형./제114항의 약학 조성물을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에게서 H1 수용체와 히스타민 간의 결합을 억제하는 방법./제118항에 있어서, 상기 포유류는 염증 및 소양증으로 인한 기관지 수축, 혈관 확장, 점액 과다로 구성된 군 중에서 선택되는 징후를 갖는 것인 방법./환자에게 제114항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 알레르기성 비염 또는 알레르기성 비염의 경험성 징후에 민감한 환자에게서 알레르기성 비염의 징후를 경감하는 방법./