선택한 단어 수는 입니다.
최소 단어 이상 선택하여야 합니다.
최소 단어 이상 선택하여야 합니다.
선택한 단어 수는 30입니다.
최대 10 단어까지만 선택 가능합니다.
최대 10 단어까지만 선택 가능합니다.
문제 정의
- 약물의 용출은 생체이용률과 깊은 상관관계가 있으므로먼저 용출시험을 행하여 대조약 및 시험약이 생물학적으로 동등할 것인지를 추정하고자 하였다. 즉, 동일성분을 동일량함유하는 제제라 하더라도 원료, 부형제 및 제조공정 등에 따라 약물흡수의 전제조건이 되는 용출률이 다르게 나타날 수 있으므로 대조약과 시험약의 용출률을 비교하기 위하여 비교 용출시험을 행하였다.
- B군에는 시험약인 "푸로케어 정"을 투여하였고 제 II기 때에는 그 반대로 투여하였으며 투여량은 2정(피나스테리드 10 mg)으로 하였다. 한편, 피나스테리드의 최종상의 반감기는 5.3 ±1.5시간3)으로 보고되어 있어 생물학적 동등성 시험 기준 제 18조 제 4항 휴약기간의 산정기준에 따라 충분한 휴약기간을 두고자 7일로 하였다.
제안 방법
- 정"을, .B군에는 시험약인 "푸로케어 정"을 투여하였고 제 II기 때에는 그 반대로 투여하였으며 투여량은 2정(피나스테리드 10 mg)으로 하였다. 한편, 피나스테리드의 최종상의 반감기는 5.
- 따라서, 본 연구에서는 하나제약 주식회사에서 발매하고자 하는 피나스테리드 제제인 "푸로케어 정"이 기존의 피나스테리드 제제인 "프로스카 정"과 그 생체이용률에 있어서 통계학적으로 동등하다는 것을 입증하기 위해서 식품의약품안전청이 고시한 생물학적동등성시험 기준4)에 따라 건강한 성인 남자(만 19-29세) 26명을 대상으로 라틴 방격법에 따라 생체내 이용률 시험을 한 후, 얻어진 피나스테리드의 혈청 중 약물농도-시간 곡선하 면적 (AUG), Cmax와 Tmax에 대하여# 제외한 AUC와 Gnax는 로그변환한 후 통계검정과 분산분석 (ANOVA, analysis of variance)을 통하여 생물학적 동등성을 비교 판정하였다. 아울러, "푸로케어 정"과 "프로스카 정"에 대하여 대한약전 제 8개정 용출시험법 중제 2법(패들법)에 따라 비교용출시험을 행하였다.
- 비교 판정하였다. 아울러, "푸로케어 정"과 "프로스카 정"에 대하여 대한약전 제 8개정 용출시험법 중제 2법(패들법)에 따라 비교용출시험을 행하였다. 그리고 본시험은 기관 임상시험 심사위원회(Institutional Review Board, IRB)를 거쳐 식품의약품안전청으로부터 시험계획서의 승인을 얻은 후 시험계획서에 따라 수행되었으며 모든 피험자의 동의를 받아서 이루어졌다.
- 약물 투약은 2시기 2제품의 라틴 방격법에 따른 교차 시험법으로 투약계획을 세우고 26명의 피험자를 군당 13명씩 임의로 A, B 2군으로 나누고 제 I기때 A군에는 대조약인 ''프로스카 정"을, .B군에는 시험약인 "푸로케어 정"을 투여하였고 제 II기 때에는 그 반대로 투여하였으며 투여량은 2정(피나스테리드 10 mg)으로 하였다.
- 하나제약 주식회사에서 발매하고자 하는 피나스테리드 제제인 "푸로케어 정"이 기존의 피나스테리드 제제인 한국엠에스디 주식회사의 "프로스카 정"과 그 생체이용률에 있어서 통계학적으로 동등하다는 것을 입증하기 위해서 식품의약품안전청이 고시한 생물학적동등성시험 기준에 따라 건강한 성인 남자(만 19~29세) 26명을 대상으로 2기 2제 라틴 방격법에 따라 시험하여 얻은 피나스테리드의 #와 로그 변환한 AUCt 및 Cmax에 대하여 통계검정과 분산분석을 행하였다. 또한 대한약전 제 8개정 용출시험법 중 제 2 법(패들법)에 따라 비교용출시험을 행하여 다음과 같은 결론을 얻었다.
- 복용시켰다. 다음 각 피험자로부터 투약직전, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12 및 24시간째(총 12시점)에 약 5mL의 혈액을 채취하여 혈구분리용 원심분리관에 넣고 3, 000 rpm에서 20분간 원심분리한 후 즉시 혈청분리관을 사용하여 혈청을 채취하고 분석시까지 영하 &TC에서 보관하였다.
- 모든 지원자는 정해진 투약일 일주일 전부터 항생제 및 진통제 등을 포함한 일체의 약물 복용을 금지하였을 뿐 아니라 흡연 및 xanthine계 음료 등을 제한 관리하였다, 시험 전날 오후 8시부터 시험 당일 투약 후 4시간까지는 금식시켰다. 또한 시험 기간 중에는 연구자의 지시에 따라 모두 같은 식단의 식사 및 경미한 활동을 하게 하였다.
- 건조한 후 잔사에 이동상 150piL를 가하여 녹인 후 이 용액 중 50|jL를 취해 HPLC에 주입하였다. 여기에서 얻은 내부표준물질의 피크 면적에 대한 피나스테리드의 피크 면적 비를 구하여 검량선을 작성하였으며 하루에 실험을 5번 시행하여 일내 재현성을 구하였고 연속하여 5일간 실험을 행하여 일간 재현성을 구하였을 뿐만 아니라, 2, 5, 20 및 50 ng/mL 농도에서 각각 5회 측정하여 정확성을 평가하고 상기 농도에서 물에 대한 평균 상대추출률을 구하였다.
- 따라 50 EM 시험하였다. 용출액은 용출시험 조건에 따라 pH 1.2, 4.0, 6.8 및 물의 용출액을 각각 900 mL 씩 사용하여 용출 개시 5, 10(물 시험액), 15(pH 1.2, 4.0 및 6.8 시험액)분에 용출액을 채취하고 여과한 후 HPLC UV 검출기(220 nm)를 사용하여 용출률을 산출하였다.
- 피험자로 선정된 사람들의 평균 체중은 67±9 kg, 평균 나이는 만 24±2세이었다. 이들로부터 동의서를 받은 후 생물학적동등성시험을 실시하였다.
- 것인지를 추정하고자 하였다. 즉, 동일성분을 동일량함유하는 제제라 하더라도 원료, 부형제 및 제조공정 등에 따라 약물흡수의 전제조건이 되는 용출률이 다르게 나타날 수 있으므로 대조약과 시험약의 용출률을 비교하기 위하여 비교 용출시험을 행하였다.
- 피나스테리드 표준품을 메탄올에 녹여 농도를 1,000 Rg/ mL로 만든 후 냉장 보관시키고, 이 용액을 냉동 보관하였던공혈청으로 희석하여 혈청 중 피나스테리드의 최종 농도가 각각 2, 5, 10, 20, 50, 100, 및 200ng/mL씩 되도록 검량 선용 표준 혈청액을 조제하였다. 각각의 검량선용 표준혈청 1 mL에 내부표준물질로 4-androsterone-3, 17-dione 메탄올 용액(200ng/mL) lOOpiL를 넣고 흔들어 섞은 후 여기에 디클로로메탄 4mL를 가하고 vortexing하여 추출한 다음 3, 000 rpm에서 10분간 원심분리하였다.
- 피험자들 모두에게 heparin-locked(150 unit/mL) Angioca- theter(JELCO™, 22Q Johnson&Johnson Medical, Pomezia, 이탈리아)를 팔 또는 손등의 정맥부위에 설치하고 대조약 또는 시험약 각각 2정씩을 240 mL의 물과 함께 복용시켰다. 다음 각 피험자로부터 투약직전, 0.
- 한편, 혈청 시료의 분석은 먼저 피험자로부터 각 시간별로 채취하여 -8(rc에 보관했던 혈청 시료를 실온에 방치하여 녹인 후 3초간 진탕한 다음 이 혈청 1 mL에 내부표준물질로 4-androsterone-3, 17-dione 메탄올용액 (200 ng/mL) 100 μL를 가한 후 상기 검 량선 작성 방법과 동일한 방법으로 전처리한 후 HPLC에 주입하여 얻어진 크로마토그램으로부터 내부표준물질의 피크 면적에 대한 피나스테리드의 피크 면적비를 구하여 미리 작성된 검량선에 의해 혈청 시료 중 피나스테리드의 농도(ng/mL)를 산출하였다.
대상 데이터
- 시험에 사용된 시험약은 의약품임상시험관리기준5)제 36 조 및 제 37조의 규정에 따라 제조한 하나제약 주식회사(서울)의 "푸로케어 정"(제조번호: 5001, 제조일시: 2005. 7. 19), 대조약은 식품의약품안전청으로부터 허가를 받아 한국엠에스디 주식회사(서울)에서 시판하고 있는 "프로스카 정" (제조번호: 251916, 사용기한: 2008. 4. 12)으로 피나스테리드 5 mg을 함유하는 정제이다.
- 공고를 통하여 모집하였다. 36명의 지원자가 이 시험에 대한 설명회에 참석하였다. 이들 중 전남대학교 병원(광주) 에서 전문의사의 건강진단을 실시하여 건강인으로 판정된 26명을 선정하였다.
- 비교용출시험용 기기로는 용출시험 기 (Dissolution Tester DST-610, Lab Fine, 한국) 및 UV 검출기 (UV-2075, Jasco, 일본)를 사용하였으며, 혈중 약물농도 분석기기로는 Shimadzu LC 10Az System(Shimadzu, Kyoto, 일본), Luna Cl8(2) 컬 럼 (입자경 5 μm, 4.6 x 150 mm I.D., Phenomenex, CA, 미국), UV 검출기(SPD 10A, Shimadzu, Kyoto, 일본), 원심분리기 (UNION 55R, Hanil Science Industrial Co., 인천, 한국), pH 측정기 (Model 7, Coming Ltd., Halstead Essex England, 영국), 증발농축기 (CVE200D, EYELA, Rikakikai Co., Tokyo, 일본) 및 탁상용 혼합기 (G560, Scientific Co., Bohemia, N 미국)를 사용하였다.
- 36명의 지원자가 이 시험에 대한 설명회에 참석하였다. 이들 중 전남대학교 병원(광주) 에서 전문의사의 건강진단을 실시하여 건강인으로 판정된 26명을 선정하였다. 피험자로 선정된 사람들의 평균 체중은 67±9 kg, 평균 나이는 만 24±2세이었다.
- 피나스테리 드 표준품은 하나제약 주식회사로부터 제공받았으며, 내부표준물질로 사용한 4-androsterone-3, 17-dione (Sigma Chemical Co., St Louis, MO, 미국), HPLC용 메탄올 및 아세토니트릴(이상 Fisher Scientific., Fair Lawn, NJ, 미국), 생리식염수 및 헤파린(이상 중외제약, 한국)은 시판품을, 증류수는 Milli Q(Millipore Co., Milford, MA, 미국)에서 18Mdcm로 통과시킨 것을 사용하였다. 인산이수소 칼륨 및 기타 시약들은 특급 및 1급 시약들을 사용하였다.
- 피험자는 식품의약품안전청이 고시한 생물학적 동등성 시험기준 4)에 근거하여 만 19~55세의 건강한 성인 남성 지원자를 공고를 통하여 모집하였다. 36명의 지원자가 이 시험에 대한 설명회에 참석하였다.
데이터처리
- "프로스카 정" 및 "푸로케어 정"을 각각 2정씩 26명의 지원자에게 라틴 방격법에 따른 교차시험법에 따라 경구 투여하여 얻은 각 제품의 혈청 중 약물농도-시간 곡선으로부터 약물속도론 적 파라미터인 AUCt, Cmax 및 #를 구하였으며, 이들 두 제품에서 각각 얻은 값에 대해 #를 제외한 AUG와 Cmax의 로그변환치를 생물학적동등성시험 통계처리용 프로그램인 Equiv Tes를 이용하여 유의수준 a = 0.05에서 분산분석을 실시하여 순서효과(sequence effect)를 검증한 후, 각 변동요인간의 유의성 여부를 검토하였고 90% 신뢰 한계를 구하였다. 이 때, #는 실측치를 사용하였으며 AUC는 사다리꼴 면적계산 공식을 이용하여 최종 채혈 시점까지의 값을 통상의 방법에 따라 구해 사용하였다.
- 대조약인 "프로스카 정"의 평균 AUCt(ng . hr/mL)는 742 + 277, 시험약인 "푸로케어 정"은 789±287로 대조약에 대한 평균치 차가 6.39%이었고, CmaJng/mL)는 92.9 ±29.4와 97.2 ±28.9로 4.65%의 차이를 보였으며 #는 2.35 ±0.83과 2.02 ±0.82로 -13.94%의 차이를 나타내 대조약에 대한 시험약의 평균치 차이는 대조약의 ±20% 이내이어야 한다는 생물학적 동등성 평가를 위한 전제 조건을 만족하였으므로 이하 분산분석을 행하였다.
이론/모형
- 이 때, #는 실측치를 사용하였으며 AUC는 사다리꼴 면적계산 공식을 이용하여 최종 채혈 시점까지의 값을 통상의 방법에 따라 구해 사용하였다. "프로스카 정"에 대한 "푸로케어 정"의 생물학적동등성 여부는식품의약품안전청이 고시한 생물학적동등성시험 기준에 따라 AUCt, Cmax 및 Tmax 등을 평가하였다
- 대조약 "프로스카 정"과 시험약 "푸로케어 정" 각 12정씩을 취하여 대한약전 제 8개정 용출시험법 중 제 2 법(패들법)에 따라 50 EM 시험하였다. 용출액은 용출시험 조건에 따라 pH 1.
- 또한 대한약전 제 8개정 용출시험법 중 제 2 법(패들법)에 따라 비교용출시험을 행하여 다음과 같은 결론을 얻었다.
- 혈청 중 피나스테리드의 정량은 이미 보고된 피나스테리드의 HPLC분석법67)을 참고, 다소 수정하여 상기 기기 조건하 실온에서 이동상으로는 아세토니트릴 : 15 mM potassium dihydrogenphosphate = 41:59(v/v) 혼합용액을 사용하였고, 유속 1.2mL/min, 주입량 50)iL 및 UV 검출기(210 nm)를이용하여 정량하였으며 다음과 같이 검량선을 작성하였다.
성능/효과
- 1. 대조약인 "프로스카 정"과 시험약인 "푸로케어 정"에 대하여 대한약전 VⅢ에 수재된 제 2법(패들법)에 따라 용출 시험한 결과 pH 1.2, 4.0 및 6.8에서는 15분 이내에, 물에서는 10분 이내에 85% 이상 용출되었고, 그 용출양상도 유사하였다.
- 2. 대조약인 "프로스카 정''의 평균 AUG(ng . hr/mL)는 742±277, 시험약인 "푸로케어 정"은 789±287로 대조약에 대한 평균치 차가 6.39%이었고, Cmax(ng/mL)는 92.9 ±29.4오+ 97.2 ±28.9로 4.65%의 차이를 보였으며 #는 2.35 ±0.83 과 2.02 ±0.82로 -13.9%의 차이를 나타내 대조약에 대한 시험약의 평균치 차이는 대조약의 ±20% 이내이어야 한다는 생물학적 동등성 평가를 위한 전제 조건을 만족하였다.
- 3. "프로스카 정"에 대한 "푸로케어 정"의 분산분석 결과, 로그변환한 AUCt 및 Gg에 대해 유의수준 a = 0.05에서군 간 순서효과는 나타나지 않았으며, 90% 신뢰한계는 각각 log(0.990)~log(1.14) 및 log(0.980)~log(1.13)으로 나타나 log(0.800)~log(1.25)이어야 하는 생물학적동등성시험 기준을 만족하였다. 한편, TmaJlir)에 대한 90% 신뢰구간(& %)은 -28~0.
- 이상의 시험결과를 종합해 보면 시험약인 "푸로케어 정" 은 대조약인 "프로스카 정"에 대하여 생물학적 동등성 시험의 판단기준인 2항목(AUG 및 CmQ에서 모두 동등한 것으로 나타나 두 제제는 생물학적으로 동등하다고 사료되었다.
- 대조약과 시험약에 대하여 대한약전에 수재된 패들 법에 따라 피나스테리드 두 제제를 용출시험한 결과 pH 1.2, 4.0 및 6.8에서는 15분 이내에, 물에서는 10분 이내에 85% 이상 용출되었고, 두 제제의 용출 양상은 거의 차이가 없는 것으로 관찰되었다. Figure 1에서는 두 제제간의 물 중에서의 용출 양상 특성을 보여주고 있다.
- 먼저 유의수준 a가 0.05일 때 Tmax와 로그변환한 AUQ 및 Cmax값에 대한 F비(Fg)가 F분석표의 한계값인 F(l, 24) = 4.260보다 모두 작게 나타나 교차시험이 제대로 이루어졌음을 확인할 수 있었다.
- )는 모두 15% 이내로 나타났고 2, 5, 20 및 50 ng/mL의 농도에서 5회 반복 측정하여 얻은 표준편차 (%, deviation)도 모두 15% 이내로 나타났다(Table I). 이로부터 혈청 중 피나스테리드에 대한 상기 HPLC 분석법은 인체에 대한 생체이용률 시험에 이용될 수 있는 적합한 정밀성 및 정확성을 갖고 있음을 알 수 있었다.
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.