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문제 정의
- 마이크로스피어 내의 약물 함량 등이 있다.26, 34)본 실험에서는 이러한 인자들 중 매트릭스 중합체의 분자량, 마이크로스피어의 크기와 약물 함량의 변화에 따른 약물 방출 경향을 in vitro에서 관찰하고 일정기간 동안 영차 속도와 유사하게 방출되는 적절한 제형으로 최적화 하고자 하였다. 또한 제조한 마이크로스피어를 토끼에 근육주사하여 장기간 혈중농도를 일정하게 유지시킬 가능성에 대한 실험을 수행하였다.
- 방출 시스템을 개발하고자 하였다. 로라제팜을 함유하는 PLA 마이크로스피어를 제조하여 로라제팜이 지속적으로방출될 수 있는 적절한 제형과 그 제조 과정 및 조건을 확립하고, PLA 마이크로스피어로부터 로라제팜의 방출 경향 및 방출 속도를 결정하여 근육이나 피하에 주사하는 제형으로 개발하는 것이 본 실험의 목적이다. 이러한 지속성 약물 제어방출 시스템은 만성 정신질환 환자를 치료할 때 환자의 낮은 약물복용 순응도를 극복할 수 있고, 기존의 제형에 비해치료용량을 줄일 수 있으며, 따라서 부작용도 감소시킬 수 있어 효과적인 약물치료를 기대할 수 있을 것으로 사료된다4,8)
- 본 연구에서는 생체 분해성 중합체의 하나인 poly(D, L- lactic acid)(PLA)를 이용한 마이크로스피어를 제조하여 항불안, 항우울 및 항전간 등의 약리 작용을 가지는 로라제팜의 제어 방출 시스템을 개발하고자 하였다. 로라제팜을 함유하는 PLA 마이크로스피어를 제조하여 로라제팜이 지속적으로방출될 수 있는 적절한 제형과 그 제조 과정 및 조건을 확립하고, PLA 마이크로스피어로부터 로라제팜의 방출 경향 및 방출 속도를 결정하여 근육이나 피하에 주사하는 제형으로 개발하는 것이 본 실험의 목적이다.
제안 방법
- 진행하였다. 첫 번째 그룹은 로라제팜 0.5mg/kg을 정맥주사하였으며, 두 번째 그룹은 증류수에 현탁시킨 로라제팜 마이크로스피어를 500 j" 뒷다리 근육에 주사하였다. 채혈은 토끼의 귀 정맥으로부터 적절한 시간에(로라제팜 용액 주사 그룹: 0.
- 검량선 작성을 위한 시료의 처리는 다음과 같다. 0.2, 0.5, 1, 2, 5 및 10 pg/ml농도가 되도록 로라제팜을 200 μl의 혈장에 가하고 내부표준 물질인 옥사제팜(0.2 ㎍)을 E-tube에 가하였다. 전술한 방법에 의하여 각각의 시료를 처리한 후 농도를 측정하여 표준 검량선을 작성하였으며, 정확도 및 정밀도를 측정하여 validation을 수행하였다.
- 다음과 같이 수행하였다. Jasco UV detector(UV-975)와 autosampler(MIDAS)가 장착된 Jasco PU-980 HPLC 시스템을 사용하였으며, 고정상으로 C18 column(Crestpak C18S 4.6 X 150 mm, 5 |im particle size)을 사용하였고, 50 pil-loop 를 이용하여 시료를 주입하였고, 220nm에서 검출하였다. 정량한도는 signal to noise ratio를 3으로 하여 구하였다.
- Solvent emulsion evaporation method에 의해 로라제팜을 함유한 PLA 마이크로스피어를 제조하여 in 에서의 약물 방출 경향을 관찰하였으며, 제조된 마이크로스피어를 토끼에 주사하여 장시간 약효를 지속시킬 수 있는 주사형 제형으로서의 가능성을 실험하였다.
- 이 현탁액 한 방울을 sample holder에 떨어뜨린 후 laminar flow hood(Gelaire laminar flow air class 100, Gelman Instruments)에서 건조시켰다. 건조된 시료를 금으로 스퍼터링시킨 후 분석하였다.
- SEM 분석을 위하여 다음과 같이 시료를 처치하였다. 균등한 현탁액을 얻기 위하여 소량의 마이크로스피어를 증류수에 분산시켰다. 이 현탁액 한 방울을 sample holder에 떨어뜨린 후 laminar flow hood(Gelaire laminar flow air class 100, Gelman Instruments)에서 건조시켰다.
- 시료 처리는 다음과 같이 수행하였다. 내부표준 물질인 옥사제팜 20 μl(농도 10 ㎍/ml)를 0.2 ml의 혈장이 들어 있는 E-tube에 가하였다. 10초간 교반하여 혼합한 후 아세토니트릴 0.
- 26, 34)본 실험에서는 이러한 인자들 중 매트릭스 중합체의 분자량, 마이크로스피어의 크기와 약물 함량의 변화에 따른 약물 방출 경향을 in vitro에서 관찰하고 일정기간 동안 영차 속도와 유사하게 방출되는 적절한 제형으로 최적화 하고자 하였다. 또한 제조한 마이크로스피어를 토끼에 근육주사하여 장기간 혈중농도를 일정하게 유지시킬 가능성에 대한 실험을 수행하였다. 마이크로스피어의 크기는 실험 과정 중 교반 속도와 중합체 농도를 변화시켜 조절하였고 중합체에 대한 사용 약물의 양을 조절하여 약물 함량을 변화시켰다.
- 마이크로스피어 제조 과정 및 in vitro 약물방출 실험 시 로라제팜 농도는 220nm에서 UV검출기를 통하여 HPLC 로 측정하였으며, 약물동태 실험을 위한 토끼에서 혈중 로라제팜의 농도는 문헌에서 보고된 방법35-38)을 약간 변형하여 다음과 같이 수행하였다. Jasco UV detector(UV-975)와 autosampler(MIDAS)가 장착된 Jasco PU-980 HPLC 시스템을 사용하였으며, 고정상으로 C18 column(Crestpak C18S 4.
- 또한 제조한 마이크로스피어를 토끼에 근육주사하여 장기간 혈중농도를 일정하게 유지시킬 가능성에 대한 실험을 수행하였다. 마이크로스피어의 크기는 실험 과정 중 교반 속도와 중합체 농도를 변화시켜 조절하였고 중합체에 대한 사용 약물의 양을 조절하여 약물 함량을 변화시켰다. 사용하는 PLA 는 분자량이 각각 10000, 15000, 20000인 것을 구입하여사용하였다.
- 임의로 관찰한 마이크로스피어의 입자 크기를 ocular micrometer를 이용하여 측정하고 평균 반경을 구하였다. 마이크로스피어의 표면 특성을 관찰하기 위해 ion coater(Model IB-3, Eiko Engineering Co., Japan)를 이용하여 백금으로 피복시킨 후 주사 전자 현미경을 사용하여 관찰하였다.
- 분자량이 10, 000인 PLA-0010을 사용하여 약물함량이 서로 다른 세가지 batch(17.2, 13.1, 9.4%)를 제조한 후 약물 방출 경향을 비교하였으며 약물함량이 증가할수록 초기에 방출되는 약물의 burst release(초기 24시간 동안 방출된 약물의 양) 및 그 후에 방출되는 약물의 양이 많았다(Figure 4). 약물 함량이 17.
- 분자량이 서로 다른 PLA-0010, PLA-0015, PLA-0020의 중합체를 사용하여 제조한, 약물함량과 크기가 서로 동일한 세 batch의 약물 방출경향을 비교하였다. 사용한 중합체의 분자량이 작을수록 빠른 약물 방출속도를 나타내었으며 분자량이 20, 000인 경우에 10, 000이나 15, 000의 경우보다 방출경향이 현저하게 느렸다(Figure 5).
- 용매로 사용한 methylene chloride에 가하는 약물의 양을 변화시킴으로써 약물함량이 각각 다른 여러 종류의 마이크로스피어를 제조하였다. 약물과 중합체의 비를 변화시키며 비용 매로 3% 젤라틴을 함유하고 있는 수상을 사용하여 500 rpm에서 제조한 다양한 마이크로스피어 batch의 특성을 Table I에 나타내었다.
- 2 ㎛)로 여과하여 얻은 액 의 흡광도를 220nm에서 측정하였다. 이때 sink condition을 유지하기 위해 채취한 분량에 해당되는 실험액을 보충하였으며, 측정된 흡광도로부터 마이크로스피어에서 방출된 약물의 농도를 결정하고 약물의 방출 경향을 관찰하였다.
- 유기 용매인 methylene chloride를 완전히 증발시키기 위해 실온에서 2시간 동안 같은 속도로 계속 교반하였다. 이렇게 제조한 현탁액을 sintered glass disk를 통해 여과 시켜 마이크로스피어를 분리해 내고 유화제로 사용한 젤라틴을 제거하기 위해 차가운 증류수로 3-4회 세척한 후 진공 건조기에서 24시간 건조시켜 마이크로스피어 분말을 얻었다.
- 광학현미경 하에서 관찰하였다. 임의로 관찰한 마이크로스피어의 입자 크기를 ocular micrometer를 이용하여 측정하고 평균 반경을 구하였다. 마이크로스피어의 표면 특성을 관찰하기 위해 ion coater(Model IB-3, Eiko Engineering Co.
- 균질한 용액 상태로 만들었다. 자석교반기를 이용하여 일정한 속도로 교반하면서 l-3%(w/v) 젤라틴을 함유한 phosphate buffer 액 (0.01 M, pH 7.4) 30mL가 담긴 비이커에 위의 용액을 주사기 (18guage)를 이용하여 서서히 적 가하였다. 유기 용매인 methylene chloride를 완전히 증발시키기 위해 실온에서 2시간 동안 같은 속도로 계속 교반하였다.
- Tween-80은 약물 방출 실험액에서 마이크로스피어의 습윤을 촉진하여 중합체 매트릭스 내로 용액의 투과를 증진시키기위해 사용하였다. 적절한 시간(12 hr, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 15, 20, 25 및 30 day)에서 2ml의 시료를 취하여 membrane filter(pore size, 0.2 ㎛)로 여과하여 얻은 액 의 흡광도를 220nm에서 측정하였다. 이때 sink condition을 유지하기 위해 채취한 분량에 해당되는 실험액을 보충하였으며, 측정된 흡광도로부터 마이크로스피어에서 방출된 약물의 농도를 결정하고 약물의 방출 경향을 관찰하였다.
- 2 ㎍)을 E-tube에 가하였다. 전술한 방법에 의하여 각각의 시료를 처리한 후 농도를 측정하여 표준 검량선을 작성하였으며, 정확도 및 정밀도를 측정하여 validation을 수행하였다.
- 6 X 150 mm, 5 |im particle size)을 사용하였고, 50 pil-loop 를 이용하여 시료를 주입하였고, 220nm에서 검출하였다. 정량한도는 signal to noise ratio를 3으로 하여 구하였다. 이동상으로 acetonitrile/potassium dihydrogen orthophosphate (0.
- 제조과정 중 분산상에 가하는 중합체의 농도를 변화시킴으로써 입자크기가 서로 다른 마이크로스피어를 얻었다(Table. Ⅲ). 가해주는 로라제팜의 농도를 1.
- 제조한 마이크로스피어의 형태와 입자의 크기를 결정하기 위해 광학현미경 하에서 관찰하였다. 임의로 관찰한 마이크로스피어의 입자 크기를 ocular micrometer를 이용하여 측정하고 평균 반경을 구하였다.
- 5mg/kg을 정맥주사하였으며, 두 번째 그룹은 증류수에 현탁시킨 로라제팜 마이크로스피어를 500 j" 뒷다리 근육에 주사하였다. 채혈은 토끼의 귀 정맥으로부터 적절한 시간에(로라제팜 용액 주사 그룹: 0.5, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 48 h 마이크로스피어 투여 그룹: 1, 2, 4, 5, 7, 10, 15, 21, 28, 35 day) 0.5 m/의 혈액을 채취하여 헤파린 처리가 되어있는 유리관에 넣었다. 혈액 시료는 즉시 3000 g에서 10분간 원심분리하여 혈장을 분리한 후 혈장 200 μl를 E-tube에 취하여 정량하기 전까지 -70℃에서 보관하였다.
- 6분을 나타내었으며, 혈장 성분과의 간섭현상이 없었다. 표준검량선 작성을 위하여 전술한 동일한 방법으로 추출한 다음 각각의 시료 50 μl를 주입하여 크로마토그램을 얻었다. 이러한 방법을 6 개의 시료에 대해 반복하였으며, 평균회수율은 93%이었고, 정량한도는 0.
대상 데이터
- 2 ㎛)제품과 Gelman Sciences Inc.(MI, USA)의 cellulose nitrate(pore size, 0.2 ㎛) 제품을 사용하였으며 본 연구에서 사용된 이외의 모든 시약은 특급 또는 일등품을 사용하였다.
- USA)로부터 구입하여 사용하였으며 분자량이 각각 10, 000, 15, 000, 20, 000의 PLA인 PLA-0010, PLA-0015, PLA-0020 을 Wako Pure Chemical Industries, Ltd.(Osaka, Japan)로부터 구입하여 사용하였다.
- , Ltd.(Tokyo, Japan)의 제품을 사용하였다. Nitta Gelatin Inc.
- 6마리의 토끼를 두 그룹으로 나뉘어 실험을 진행하였다. 첫 번째 그룹은 로라제팜 0.
- 뉴질랜드 화이트 토끼(평균 체중 1.8 kg)를 사용하였으며 실험 시작 전 24시간 동안 절식상태에서 물만 공급하였다. 실험 시작 1주일 전부터 실험진행하는 동안 동물사의 온도는 20℃로, 습도는 70% 수준으로 유지하였고 12시간 주기로 광원을 제공하였다.
- 로라제팜은 Sigma Chemical Company(St. Louis, MO. USA)로부터 구입하여 사용하였으며 분자량이 각각 10, 000, 15, 000, 20, 000의 PLA인 PLA-0010, PLA-0015, PLA-0020 을 Wako Pure Chemical Industries, Ltd.(Osaka, Japan)로부터 구입하여 사용하였다.
- 본 연구 수행에 이용된 주요 기기와 기구는 spectrophoto- meter(Shimadzu UV-1201), Jasco PU-980 HPLC system, shaking water bath(KMC-1205SWl, Vision), sonicator (Branson 1200, Branson Ultrasonics), 자석교반기 (Coming), sintered glass filter(36060FNL, 3G4, Iwaki Glass Company), plastic filter holder(Gelman Sciences), SEM(MINI-SEM, MSM-102, Hithachi-Akashi), optical microscope(Nikon Alphaphot-2 YS2) with eyepiece micrometer disc(Nikon, MBM12100) 등이었다.
- 비등점이 낮아 쉽게 증발하며 중합체와 약물을 동시에 용해시킬 수 있는 분산상으로 유기용매인 methylene chloride 를 사용하였으며, 분산상과 분산매의 비율을 l:30W로 하여 다양한 batch의 마이크로스피어를 제조하였다. 전술된 방법으로 제조한 마이크로스피어의 형태 및 표면의 특성을 관찰하기 위해 SEM 사진을 현상하여 그 결과를 Figure 2에 나타내었다.
- 마이크로스피어의 크기는 실험 과정 중 교반 속도와 중합체 농도를 변화시켜 조절하였고 중합체에 대한 사용 약물의 양을 조절하여 약물 함량을 변화시켰다. 사용하는 PLA 는 분자량이 각각 10000, 15000, 20000인 것을 구입하여사용하였다.
- 5%로 재현성이 있는 것으로 나타났다. 정량방법의 linearity를 결정하기 위하여 로라제팜의 농도가 0.2- lOpig/ml인 6개의 표준시료를 사용하였으며, 이러한 방법으로 작성된 검량선의 식은, 피크의 넓이비 =0.013X농도 + 0.011 이었으며, r2은 0.9968이었다. 이러한 농도범위에서, 일 내변 동계수(C.
이론/모형
- 마이크로스피어의 제조는 수중유상 유제를 사용하여 solvent-evaporation method에 의해 다음과 같이 제조하였다.4)
성능/효과
- 있다.3) 이러한 제어 방출형 시스템의 하나로 중합체를 이용한 봉입형 데포(depot) 시스템이 있으며, 이것은 중합체막 내에 약물을 봉입시킨 마이크로캡슐형과 중합체 매트릭스에 약물 입자를 균질한 상태로 분산시킨 매트릭스 형으로 분류할 수 있다. 마이크로스피어는 매트릭스형의 작은 입자로서 비경구투여경로인 근육이나 피하주사로 활용할 수 있는 지속형 제어 방출 시스템의 하나이다.
- 마이크로스피어는 매트릭스형의 작은 입자로서 비경구투여경로인 근육이나 피하주사로 활용할 수 있는 지속형 제어 방출 시스템의 하나이다.4)마이크로스피어의 매트릭스 중합체로 생체내 비분해성 중합체를 사용할 경우, 시스템으로부터의 약물 방출은 중합체 매트릭스를 통한 단순 확산에 의해서 조절이 되며, 이때 방출 시간이 경과함에 따라 약물의 depletion zone이 증가하여 약물 방출속도가 감소하여 영 차의 방출 경향을 갖는 적절한 제형으로 설계하는 것이 쉽지 않다. 또한 약물방출이 완료된 후에도 체내에 남게 되어 수술을 통해 제거해야 하는 등의 단점을 갖고 있다.
- 적합하다. 또한 이러한 생체 분해성 중합체 매트릭스 시스템에서의 약물 방출은 중합체 매트릭스를 통한 분배 의존성 확산과 중합체 매트릭스의 분해에 의해서 조절이 되므로 영차의 약물 방출 경향을 갖는 지속적 약물 방출에 적합한 시스템으로 개발하기에 적합하다.6)
- 이러한 경우 분산 매에서 의약물 포화용해도 이하의 약물이 분산매로 이행하게 된다. 또한, 약물의 농도가 높은 경우 분산매와 중합체 매트릭스 각각에 대해 약물이 거의 포화상태를 유지하게 되며 이 때는 약물의 양이 증가하더라도 봉입효율이 유의성 있게 증가하지는 않았다. 이것은 중합체 매트릭스 내에 봉입되지 못하고 마이크로스피어 표면에 붙어 있던 약물입자들이 세척 과정 중 소실되는 것으로 사료된다.
- 2%, particle size 15 ㎛)를 뒷다리 근육에 주사한 후의 혈중농도-시간 곡선을 나타내었다. 로라제 팜을 정맥주사하였을 때와 비교하여 마이크로스피어에봉입하여 근육주사할 경우 군육내에서 초기에 burst release에 의한 약물의 신속한 방출에 의하여 혈중농도가 상승하는 경향을 나타내었다. 그 이후 장시간에 걸쳐 일정한 혈중농도를 유지하였으며, 이것은 가수분해에 의하여 PLA가 분해되면서 약물이 영차 속도와 유사하게 방출되기 때문인 것으로 사료된다.
- 이 때 교반속도가 감소함에 따라 수득율도 동시에 감소하였으며, 이것은 마이크로스피어의 생성속도가 약물의 봉입율과 마이크로스피어의 수득율에영향을 미치기 때문이라고 사료된다. 마이크로스피어가 생성되는 속도가 감소할수록 마이크로스피어 내로 봉입뢰지 못하고 수상에 잔류하는 약물의 양이 증가하였고 마이크로스피어의 매트릭스 형성에 참여하지 못하는 중합체의 양도 증가하였다.
- 영향을 나타내었다. 매트릭스 중합체의 분자량이 10, 000이고 약물함량이 8.3%이며 입자 크기가 서로 다른 두 batch(10, 20㎛)의 약물방출 경향을 비교하였으며 , 입자크기가 작은 경우 더 신속하게 약물이 방출되는 것이 관찰되었다. 입자 크기가 작을수록 방출 실험액과 접촉하는 전체표면적이 증가하여 실험액의 유입에 의한 중합체 매트릭스의 붕괴 정도가 증가하고 약물의 확산거리가 감소하여 약물 방출 속도가 증가하는 경향을 나타내었다.
- batch의 약물 방출경향을 비교하였다. 사용한 중합체의 분자량이 작을수록 빠른 약물 방출속도를 나타내었으며 분자량이 20, 000인 경우에 10, 000이나 15, 000의 경우보다 방출경향이 현저하게 느렸다(Figure 5). 사용한 매트릭스 중합체의 분자량이 작을수록 말단의 카르복실기의 수가 많아지며 이로 인한 친수성의 증가는 방출 실험액이 매트릭스 내로 쉽게 침투하여 매트릭스 중합체의 붕괴 속도를 증가시키며, 약물의 확산에의한 방출도 증가하게 된다.
- 4%)를 제조한 후 약물 방출 경향을 비교하였으며 약물함량이 증가할수록 초기에 방출되는 약물의 burst release(초기 24시간 동안 방출된 약물의 양) 및 그 후에 방출되는 약물의 양이 많았다(Figure 4). 약물 함량이 17.2%와 13.1%인 경우가 9.4%일 때에 비해 burst release가 현저히 컸으며 9.4%의 약물함량을 갖는 batch 의 경우 15.4%으! burst release를 나타냈으며 영차에 유사하게 지속적으로 약물을 방출하는 경향을 보였다.
- 중합체에 대한 약물의 비를 높일수록 높은 약물함량을 갖는 마이크로스피어를 얻을 수 있었으며 입자의 크기는 약 10]jm 정도였다. 약물의 비를 10%에서 30%까지 변화시킴으로써 3.02%에서 26.95%의 약물 함량을 갖는 마이크로스피어를 제조할 수 있었다.
- 따른 burst effect# 나타내었다. 약물함량이 증가할수록 현저하게 burst release가 증가하였으며 PLA분자량이 클수록 작은 경우보다 burst release에 의해 방출되는 약물의 양이 감소하였다. Burst release에 의해 방출되는 약물의 양을 임상적으로는 loading dose로 활용할 수 있으며 마이크로스피어 내 약물함량과 중합체의 분자량을 변화시 킴으로써 burst release# 조절할 수 있다.
- ) 나타내었다. 이 결과로 약물 방출 실험을 진행하는 동안 로라제팜이 방출 실험액에서 분해되지 않고 안정성을 유지하는 것이 확인되었다.
- 표준검량선 작성을 위하여 전술한 동일한 방법으로 추출한 다음 각각의 시료 50 μl를 주입하여 크로마토그램을 얻었다. 이러한 방법을 6 개의 시료에 대해 반복하였으며, 평균회수율은 93%이었고, 정량한도는 0.1 ㎍/ml이었다. 전술한 방법의 precision을 측정하기 위하여 동일한 aliquots를 사용하였으며, relative standard deviation이 4.
- 3%이며 입자 크기가 서로 다른 두 batch(10, 20㎛)의 약물방출 경향을 비교하였으며 , 입자크기가 작은 경우 더 신속하게 약물이 방출되는 것이 관찰되었다. 입자 크기가 작을수록 방출 실험액과 접촉하는 전체표면적이 증가하여 실험액의 유입에 의한 중합체 매트릭스의 붕괴 정도가 증가하고 약물의 확산거리가 감소하여 약물 방출 속도가 증가하는 경향을 나타내었다.5)
- 1 ㎍/ml이었다. 전술한 방법의 precision을 측정하기 위하여 동일한 aliquots를 사용하였으며, relative standard deviation이 4.5%로 재현성이 있는 것으로 나타났다. 정량방법의 linearity를 결정하기 위하여 로라제팜의 농도가 0.
- 제조 과정 중 수중유상 유제화와 유기용매의 증발을 위한교반속도의 조절, 분산상에 가해주는 PLA와 약물의 양 등을 조절하여 약물함량과 크기가 각각 다른 다양한 마이크로스피어를 얻을 수 있었다. 제조한 마이크로스피어의 약물 함량과 크기, 중합체의 분자량 등에 의해 약물 방출 경향이 변화될 수 있음을 관찰하였다.
- 제조과정에 사용하는 각 중합체의 분자량 차이는 제조된 마이크로스피어의 약물 함량, 봉입 효율 및 크기 등에 유의성 있는 영향을 미치지 않았다(Data not shown).
- 얻을 수 있었다. 제조한 마이크로스피어의 약물 함량과 크기, 중합체의 분자량 등에 의해 약물 방출 경향이 변화될 수 있음을 관찰하였다. 초기의 burst release를 loading dose로 활용하고, 그 후에 서서히 지속적으로 약물이 방출되는 경향을 이용하여 향정신성 약물인 로라제팜의 지속형 제어 방출 시스템으로 개발하는 것이 가능하리라 사료된다.
- 중합체에 대한 약물의 비를 10:90에서 50:50으로 변화시키는 경우 약물의 봉입효율(식 1)은 그 비가 증가함에 따라 24.21%에서 76.83%까지 계속 증가하는 경향을 보였으며 (Figure 3), 마이크로스피어 제조시 로라제팜/PLA 비율을 0.2 이하로 낮게 유지하거나, 0.5 이상으로 높게 유지할 경우 약물 봉입효율의 증가 경향이 현저하지 않았다.
- 약물과 중합체의 비를 변화시키며 비용 매로 3% 젤라틴을 함유하고 있는 수상을 사용하여 500 rpm에서 제조한 다양한 마이크로스피어 batch의 특성을 Table I에 나타내었다. 중합체에 대한 약물의 비를 높일수록 높은 약물함량을 갖는 마이크로스피어를 얻을 수 있었으며 입자의 크기는 약 10]jm 정도였다. 약물의 비를 10%에서 30%까지 변화시킴으로써 3.
후속연구
- 제조한 마이크로스피어의 약물 함량과 크기, 중합체의 분자량 등에 의해 약물 방출 경향이 변화될 수 있음을 관찰하였다. 초기의 burst release를 loading dose로 활용하고, 그 후에 서서히 지속적으로 약물이 방출되는 경향을 이용하여 향정신성 약물인 로라제팜의 지속형 제어 방출 시스템으로 개발하는 것이 가능하리라 사료된다.
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