Great inter-variability in drug response and adverse drug reactions is related to inter-variability of drug bioavailability, drug interaction and patient's disease and physyological state that cause change in absorption, distribution, metabolism and excretion of drugs. However, these alone do not su...
Great inter-variability in drug response and adverse drug reactions is related to inter-variability of drug bioavailability, drug interaction and patient's disease and physyological state that cause change in absorption, distribution, metabolism and excretion of drugs. However, these alone do not sufficiently predict and explain inter-variability in drug response. In recent studies, it is reported that inter-variability in drug response and adverse drug reactions may largely resulted from genetically determined differences in drug absoption, distribution, metabolism and drug target proteins. Especially, the major human drug-metabolizing enzymes such as CYP450, N-acetyl tranferase, thiopurine S-methyl transferase, glutathione S-transferase are identified as the major gene variants that cause inter-individual variability in drug's response and adverse drug reactions. These variations may have most significant implications for those drugs that have narrow therapeutic index and serious adverse drug reactions. Therefore, the genetic variation such as polymorphisms in drug metabolizing enzymes can affect the response of individuals to drugs that are used in the treatment of depression, psychosis, cancer, cardiovascular disorders, ulcer and gastrointestinal disorders, pain and epilepsy, among others. This review describes the pharmacogenomics of the drug metabolizing enzymes associated with the drug response and its clinical applications.
Great inter-variability in drug response and adverse drug reactions is related to inter-variability of drug bioavailability, drug interaction and patient's disease and physyological state that cause change in absorption, distribution, metabolism and excretion of drugs. However, these alone do not sufficiently predict and explain inter-variability in drug response. In recent studies, it is reported that inter-variability in drug response and adverse drug reactions may largely resulted from genetically determined differences in drug absoption, distribution, metabolism and drug target proteins. Especially, the major human drug-metabolizing enzymes such as CYP450, N-acetyl tranferase, thiopurine S-methyl transferase, glutathione S-transferase are identified as the major gene variants that cause inter-individual variability in drug's response and adverse drug reactions. These variations may have most significant implications for those drugs that have narrow therapeutic index and serious adverse drug reactions. Therefore, the genetic variation such as polymorphisms in drug metabolizing enzymes can affect the response of individuals to drugs that are used in the treatment of depression, psychosis, cancer, cardiovascular disorders, ulcer and gastrointestinal disorders, pain and epilepsy, among others. This review describes the pharmacogenomics of the drug metabolizing enzymes associated with the drug response and its clinical applications.
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문제 정의
대부분의 주요 약물 대사 관련 CYP450 효소가 규명되었으며, 약물 반응의 개 인간 차 및 이상반응과 관련한 주된 유전자 변이들이 밝혀짐에 따라 우울증, 정신질환, 암, 심혈관 질환, 궤양 및 위장관 질환, 통증, 간질 등의 약물치료에서 개인간 약물반응의 차이가 설명되고 있다. 이러한 정보는 좀더 효율적이고 안전한 약물요법에서의 약물유전체학 역할의 기초를 제시하여 이를 근거로 한 용량 설정및 동일한 효소의 대사를 받는 약물간의 상호작용의 이해를가능케 함으로써 약물치료.효과의 증대를 야기한다.
최근의 연구에서 CYP2D6 다형성의 경제적 영향성을 분석한 결과, Ultra metabolizer(UM)과 PM의 연간 치료비용은 EM과 IM(intemediate metabolizer; 한 개의 비기능적 대립형질과 한 개의 감소된 활성을 지닌대립형질 보유자)의 치료비용보다 훨씬 높은 $4000~6000였다15) 이러한 관점에서 볼 때 유전자 분석에 드는 비용은 심한 이상반응을 보이는 환자의 치료비용보다 오히려 적다. 따라서 Brockmollere 최근, CYP2D6 기질인 haloperidole] 보다 나은 치료 성공을 위해 CYP2D6 유전자 분석의 이용 방법을 제시하였다 16). CYP2D6 효소의 기질 예로는 삼환계 항우울제, 정신작용약물, 항암제, 심혈관질환 약물 및 진통제 등이 있으며 각 약물요법에서의 CYP2D6 유전자 다형성으로 인한 개인간 약물 반응 차이는 Table 1과 같다.
성능/효과
Ondansetron, tropisetron과 같은 5-HT3 수용체 길항제인 항구토약물의 효과가 CYP2D6 표현형과 밀접한 상관관계를 가짐이 규명되었다. 그 예로, CYP2D6 활성 형질을 많이 보유한 환자는 5-HT3 수용체 길항제의 혈중농도가 낮으며 이로 인해 더 많은 횟수와 더 높은 강도의 구토를 경험함이 보고되었다 25).
후속연구
5로, PM의 경우 pH 6까지의 증가를 보인 것과 같은 의미를 가진다. 이러한 연구를 바탕으로 한 CYP2C19 유전형 확인은 궤양치료 시의 비용 감소를 가능케 할 것으로 기대된다45).
이러한 유전적 다형성은 우울증, 정신질환, 암, 심혈관 질환, 궤양 및 위장관 질환, 통증, 간질 등의 약물치료에서 개인간 약물 반응의 차이를 설명한다. 궁극적으로 이러한 약물 유전체학 적정 보는 DNA 프로필에 기초한 약물 선택과 세포 기능상의 유전적 조절에 대한 이해를 기초로 하여 질병 치료와 예방의 새로운 전략 수립을 가능케 한다. 그 예로 치료역 이 좁고 심각한 이상반응을 유발하는 약물의 TDM(Therapeutic Drug Monitoring)에 있어 이러한 약물유전체학 정보의 적용은 후천적 요인과 함께 약물의 효능과 독성을 예측하는데 중요하여 환자 개개인에게 적합한 치료 범위의 설정을 가능하게 할 것으로 기대되고 있다.
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