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문제 정의
- 목 적：유전학에서 안지오텐신 전환 효소(Angiotensinconverting enzyme, ACE) 유전자 다형성에 대한 관심이 높아지면서, 정신과 영역에서는 ACE 유전자 다형성과 우울증, 우울증 치료 반응과의 연관성 등이 보고되어왔다. ACE 유전자가 인간의 다른 행동 특성과 연관이 있을 가능성이 있으며 본 연구에서는 건강한 한국인 대학생을 대상으로 기분과 행동의 계절성 변동과 ACE 유전자 다형성 사이에 유전학적 연관성이 있는지를 알아보고자 하였다.
- 그러나 현재까지 ACE 유전자 다형성과 일주기성 이외의 다른 생물학적 리듬과의 연관성에 대한 연구는 부족한 상태로, 기분과 행동의 계절성 변동과 ACE 유전자 다형성과의 연관성을 알아보는 유전적 연구는 시행되지 않았다. 따라서 본 연구에서는 건강한 대학생을 대상으로 기분과 행동의 계절성 변동과 ACE 유전자 다형성 사이에 유전학적 연관성이 있는지를 알아보고자 하였다.
제안 방법
- DNA 증폭을 위한 PCR은 추출된 100 ng/μl의 DNA 1 μl에 10×PCR 완충용액(Ph 8.3, 100 mM Tris-HCl, 500 mM KCl, 15 mM MgCl) 3 μl, 2.5 mM dNTP 0.7 μl, 10 pM primer 각 0.5 μl, Taq DNA polymerase(Neurotics) 0.2 μl (5 U/μl), qual-up buffer 6 μl, 3차 증류수 18.1 μl를 혼합하여 총 30 μl을 만든 후 Master cycler gradient(Ependorf, Hamburg, Germany)에서 시행하였다.
- 방 법：이 연구는 297명의 의과대학 학생을 대상으로 하였으며 모든 대상자들은 주요 내과적 질환과 정신과적 질환을 가지고 있지 않았다. 대상자들에게서 ACE 유전자 다형성에 대한 유전자형 분석을 실시하였으며 계절성 양상 평가 질문지(Seasonal Pattern Assessment Questionnaire, SPAQ)를 이용하여 기분과 행동의 계절성 변동을 평가하였다.
- 대상자로부터 정맥혈 5~10 ml를 채취하여 EDTA로 처리된 시험관에 수집하였고, 백혈구에서 DNA를 추출하였다. 본 연구를 위해 사용된 시발체(primer)는 Tiret 등(21)에 의해 제시된 방법으로 합성하여 사용하였다.
- 또한 이러한 계절성 변동이 생활에 문제(seasonal problems)를 일으키는 정도를‘영향 없다’(0점)에서‘매우 심한 영향을 준다’(5점)까지 평가하였다.
- 본 연구는 정신과적 질환을 가지고 있지 않은 건강한 대학생을 대상으로 Kasper 등의 기준을 적용하여 SAD, SSAD를 나누어 시행하였으므로 Rosenthal의 진단기준이나 DSM-IV 진단기준에 의한 임상적인 계절성 우울증과는 차이가 있는 점을 염두에 두어야 한다. 현재까지 주요우울장애와의 연관성을 밝힌 기존의 연구 결과 이외에 DSMIV 진단 분류상“계절성”(seasonal pattern)이라는 세부진단을 만족시키는 재발성 기분장애와 ACE ID 유전자 다형성과의 연관성에 관한 연구는 미미하다.
- 본 연구에서는 SAD와 S-SAD를 함께“계절성군”(seasonality group)으로 정의하여 계절형에 따라 각각 겨울형 계절성군(winter seasonality group)과 여름형 계절성군(summer seasonality group)으로 분류하였고, 이에 해당하지 않는 나머지 집단을“비계절성군”(non-seasonality group)으로 정의하였다.
- 온도주기는 95℃에서 2분을 유지한 후 변성(denaturation)은 94℃에서 30초, 단련(annealing)은 60℃에서 30초, 확대(extension)는 72℃에서 1분으로 40회 반복한 후 확대를 극대화하기 위해 72℃에서 5분을 유지하였다. 증폭된 PCR 산물은 ethidium bromide가 포함된 2% agarose gel에서 전기영동시킨 후 UV 투과조명기(transilluminator) 위에서 밴드로 확인하였다. 증폭된 PCR 산물은 490 bp(I 대립유전자), 190 bp(D 대립유전자), 그리고 490 bp와 190bp가 모두 나타나는 유전자형, 3가지로 구분할 수 있었다.
대상 데이터
- 방 법：이 연구는 297명의 의과대학 학생을 대상으로 하였으며 모든 대상자들은 주요 내과적 질환과 정신과적 질환을 가지고 있지 않았다. 대상자들에게서 ACE 유전자 다형성에 대한 유전자형 분석을 실시하였으며 계절성 양상 평가 질문지(Seasonal Pattern Assessment Questionnaire, SPAQ)를 이용하여 기분과 행동의 계절성 변동을 평가하였다.
- 대상자로부터 정맥혈 5~10 ml를 채취하여 EDTA로 처리된 시험관에 수집하였고, 백혈구에서 DNA를 추출하였다. 본 연구를 위해 사용된 시발체(primer)는 Tiret 등(21)에 의해 제시된 방법으로 합성하여 사용하였다. sense primer의 염기서열은 5'-CTGGAGACCACTA-CCATAATTTCT-3', antisense primer의 염기서열은 5'-GATGTGGCCATCACATTCGTCAGAT-3'으로 합성하였다.
- 연구대상은 평균나이(±SD) 22.9(±2.3)세의 의과대학생 297명으로 하였으며, 이 자원자들은 서울의 한 의과대학에서 모집하였다.
데이터처리
- Hardy-Weinberg 평형과 χ2 검증을 이용하여 ACE 유전자형과 대립유전자 빈도에 대한 비교와 유의성 검증을 하였다.
- SPAQ로 평가한 계절성 변동과 유전자형 사이의 연관성을 확인하기 위해, 범주형 자료는 χ2 검증을 이용하여 분석하였고, 연속적 변수의 차이는 Student’s t-test를 이용하여 평가하였으며, 집단간의 비교를 위해 one-way analysis of variance(ANOVA)와 LSD multiple range test를 이용하였다.
이론/모형
- Rosenthal 등(19)이 개발한 Seasonal Pattern Assessment Questionnaire(SPAQ)를 이용하여 계절성을 측정하였다. SPAQ는 피험자 스스로가 평가하는 자가척도(selfrating scale)로 전반적 계절성 점수(Global Seasonality Score, GSS)를 측정하여 계절성 정도를 평가하였다.
- Rosenthal 등(19)이 개발한 Seasonal Pattern Assessment Questionnaire(SPAQ)를 이용하여 계절성을 측정하였다. SPAQ는 피험자 스스로가 평가하는 자가척도(selfrating scale)로 전반적 계절성 점수(Global Seasonality Score, GSS)를 측정하여 계절성 정도를 평가하였다. 즉, 수면시간, 식욕, 기분, 에너지 수준, 체중, 사회활동의 6가지 항목을‘차이 없다’(0점)에서‘매우 많이 차이 있다’(4점)까지로 평가하였으며, 총점이 계절성이 가장 낮은 경우 0점에서 가장 높은 경우 24점까지 평가되었다.
- 본 연구에서는 Kasper 등(20)의 연구에 따른 기준을 적용하여 SAD 및 subsyndromal SAD(S-SAD)로 나누어 분석하였다. 이 기준에 따르면, SAD는1) GSS 11점 이상이며, 동시에2) 계절성 기분변동이 중등도(2점 이상)의 문제를 일으킬 때 진단하였다.
성능/효과
- 9%가 계절성군에 해당한다고 할 수 있다. PCR 결과 연구대상자의 ACE 유전자형은 DD 유전자형이 59명, ID 유전자형이 159명, II 유전자형이 79명이었다.
- 겨울형 계절성군, 여름형 계절성군, 비계절성군에서 ACE 유전자형의 빈도와 대립유전자 빈도를 비교한 결과 (표 2), 겨울형 계절성군에서 세가지 유전자형의 빈도에 통계적으로 유의한 차이가 있었다(χ2=6.79, p=0.034).
- 겨울형 계절성군, 여름형 계절성군, 비계절성군에서 ACE 유전자형의 빈도와 대립유전자 빈도를 비교한 결과(표 2), 겨울형 계절성군에서 세가지 유전자형의 빈도에 통계적으로 유의한 차이가 있었고(χ2=6.79, p=0.034) 이는 겨울형 계절성군에서 비계절성군에 비해 II 유전자형의 빈도가 높게 나타난 것에 기인하는 것으로 생각되었다.
- 겨울형 계절성군, 여름형 계절성군, 비계절성군에서 ACE 유전자형의 빈도와 대립유전자 빈도를 비교한 결과에서는 겨울형 계절성군에서 세가지 유전자형의 빈도에 통계적으로 유의한 차이가 있었다(χ2=6.79, p=0.034).
- 결 과：세가지 ACE 유전자형에 따른 GSS 및 수면시간, 사회활동, 기분, 체중, 에너지 수준, 식욕의 계절성 척도를 살펴본 결과, 모든 항목에서 통계적으로 유의한 차이는 나타나지 않았다. 겨울형 계절성군, 여름형 계절성군, 비계절성군에서 ACE 유전자형의 빈도와 대립유전자 빈도를 비교한 결과에서는 겨울형 계절성군에서 세가지 유전자형의 빈도에 통계적으로 유의한 차이가 있었다(χ2=6.
- 결 론：이 연구결과는 ACE 유전자형이 기분과 행동의 계절성 변동과 연관되어 있을 가능성을 시사하는 것이다.
- 또한 겨울형 계절성군과 비계절성형 군과의 비교에서 D 대립유전자를 보유한 경우(D+：ID 유전자형+DD 유전자형)와 D 대립유전자를 보유하지 않은 경우(D-：II 유전자형)의 빈도에 통계적으로 유의한 차이가 있었는 데, II 유전자형에서 겨울형 계절성군의 발생이 유의하게 많았다(χ2=6.59, p=0.010；odds ratio [OR]=2.27, 95% confidence interval [CI]1.20-4.28).
- 또한 겨울형 계절성군에서 D 대립유전자를 보유한 경우(D+)와 D 대립유전자를 보유하지 않은 경우(D-)의 빈도에 통계적으로 유의한 차이가 있는 것으로 나타났다(χ2=6.59, p=0.010；odds ratio [OR]=2.27, 95% confidence interval [CI] 1.20-4.28).
- 또한 겨울형 계절성군에서 D 대립유전자를 보유한 경우(DD 유전자형+DI 유전자형：D+)와 D 대립유전자를 보유하지 않은 경우(II 유전자형：D-)의 빈도에 통계적으로 유의한 차이가 있었고 D-의 경우 겨울형 계절성군이 될 위험인자로서 교차비(odd ratio)가 2.27배 높은 것으로 나타났다(χ2=6.59, p=0.010；OR=2.27, 95% CI 1.20-4.28).
- 아직 우리나라의 SAD 유병율은 확실하지 않으나, 외국의 SAD 유병율은 북미 인구의 경우 약 6% 정도이며 우울 정도가 약한 형태로 나타나는 S-SAD까지 포함하면 약 20%정도인 것으로 생각되고 있다(22). 본 연구에서는 Kasper의 진단기준에 따라 대상자를 SAD, S-SAD, 비계절성군으로 분류한 결과, SAD, S-SAD의 유병율이 이전의 보고들에 비해 높은 것으로 나타났다. SAD의 유병율이 높게 나온 것은 연구대상자들의 연령이 낮은 것에 일부 기인하는 것으로 생각할 수 있으며 이것은 일반적으로 젊은 사람들이 계절적 변화에 더 민감하기 때문이다.
- 본 연구에서는 세가지 ACE 유전자형에 따른 GSS 및 수면시간, 사회활동, 기분, 체중, 에너지 수준, 식욕의 계절성 척도를 살펴본 결과(표 1), 모든 항목에서 통계적으로 유의한 차이는 나타나지 않았다. 겨울형 계절성군, 여름형 계절성군, 비계절성군에서 ACE 유전자형의 빈도와 대립유전자 빈도를 비교한 결과(표 2), 겨울형 계절성군에서 세가지 유전자형의 빈도에 통계적으로 유의한 차이가 있었고(χ2=6.
- 세가지 ACE 유전자형에 따른 GSS 및 수면시간, 사회활동, 기분, 체중, 에너지 수준, 식욕의 계절성 척도를 살펴본 결과(표 1), 모든 항목에서 통계적으로 유의한 차이는 나타나지 않았다.
- 둘째, Jenkins 등은 angiotensin II가 중간 피질 변연지역(mesocortical limbic area)에서 도파민과 상호작용하는 신경전달물질이며(25), ACE는 줄무늬체(corpus striatum)에서 도파민 교체를 조절한다는 것을 보고하였다(26). 셋째, ACE는 또한 substance P(SP)의 대사에 관계하는 것으로 보인다. 중추신경계에서 발현되는 ACE의 일차적 기능은 혈압 조절이라는 작용이외에 SP를 포함하는 신경펩티드의 분해이다(27).
- 또한 II 유전자형이 치료 4주 후 HAM-D17 측정에서 호전이 적게 되는 것이 보고되었다(15). 이상의 연구들을 보았을 때, 레닌-안지오텐신 체계와 ACE 활성이 우울증을 비롯한 기분장애의 임상 양상과 치료반응에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각할 수 있다.
- 이후에는 ACE 유전자 다형성에 대한 기분장애 원인으로 서의 연구 대신 우울증의 증상이나 치료반응과의 연관성이 대한 보고들이 있어 왔다. 주요 우울증 환자 중 ACE D 대립유전자 보유자에서 증상의 재발이 감소하였다는 연구 결과(14)와 II 유전자형에서 치료 4주후 HAM-D17 측정결과 호전이 적게 되었다는 연구 결과가 발표되었다(15).
- 즉, 수면시간, 식욕, 기분, 에너지 수준, 체중, 사회활동의 6가지 항목을‘차이 없다’(0점)에서‘매우 많이 차이 있다’(4점)까지로 평가하였으며, 총점이 계절성이 가장 낮은 경우 0점에서 가장 높은 경우 24점까지 평가되었다.
- 증폭된 PCR 산물은 ethidium bromide가 포함된 2% agarose gel에서 전기영동시킨 후 UV 투과조명기(transilluminator) 위에서 밴드로 확인하였다. 증폭된 PCR 산물은 490 bp(I 대립유전자), 190 bp(D 대립유전자), 그리고 490 bp와 190bp가 모두 나타나는 유전자형, 3가지로 구분할 수 있었다.
후속연구
- 그러나 이 부분에서 SAD가 별개의 단위로서 유전되는 것인지 혹은 계절성과 우울증은 각각 개별적인 유전형질로 일부 개체에서 우연히 동시에 나타나는지 여부는 분명하지 않으므로 이에 대한 고려도 필요할 것으로 생각된다.
- 첫째는 본 연구에서 연구대상이 20대의 젊은 연령층과 의과 대학 학생이라는 한정된 계층에 제한되어 대표성을 가지는데 한계점을 보이는 점이다. 둘째는 RAS와 관련된 다른 유전자의 다형성 부위와 기분과 행동의 계절성 변화에 대한 연관성이 더 보강되어야 할 것이다.
- 현재까지 주요우울장애와의 연관성을 밝힌 기존의 연구 결과 이외에 DSMIV 진단 분류상“계절성”(seasonal pattern)이라는 세부진단을 만족시키는 재발성 기분장애와 ACE ID 유전자 다형성과의 연관성에 관한 연구는 미미하다. 따라서 이에 대한 후속 연구가 이루어져야 정상인과 임상 환자군에서의 비교가 가능할 것으로 생각된다.
- 결론적으로 기분과 행동의 계절성과 관련된 여러가지 유전학적 연구들이 진행되어 왔으나 현재까지 관련성이 명확하게 밝혀진 것은 없는 상태이다. 본 연구는 ACE 유전자형이 기분과 행동의 계절성 변동과 연관되어 있을 가능성을 시사하는 바이므로, 향후 보다 많은 대상군으로 RAS와 관련된 다른 유전자의 다형성에 대한 연구를 수행하여 정상인에서 뿐만 아니라 SAD 환자군에서 임상증상과 치료 반응에 있어 ACE 유전자와의 연관성을 알아보는 것이 필요할 것으로 생각된다.
- 이외에도 다음과 같은 사항도 고려되어야 할 것이다. 첫째는 본 연구에서 연구대상이 20대의 젊은 연령층과 의과 대학 학생이라는 한정된 계층에 제한되어 대표성을 가지는데 한계점을 보이는 점이다. 둘째는 RAS와 관련된 다른 유전자의 다형성 부위와 기분과 행동의 계절성 변화에 대한 연관성이 더 보강되어야 할 것이다.
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