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문제 정의
- 선택하게 되었다. 이에 KH-204를 고지방식이로 유도된 고지혈증 rat에서 혈액중의 지질 함량을 지표로 활성을 측정하였고 생체 내 음경발기 정도를 측정, 발기부전 관련 protein expression를 관찰해 본 결과 유의한 결과를 얻었기에 보고하는 바이다.
제안 방법
- 노출된 하복부에서 방광과 전립선을 조심스럽게 박리한 다음, 우측 전립선의 후외부 에 위치한 골반신경총과 해면체 신경을 확인하여 전기 자극을 위해 갈고리 모양의 바늘전극을 걸었다. 10 V, 2.4 mA 전기자극 후 해면체 내압과 전신 혈압을 동시에 측정하였다. 그룹을 비교하는 주요발기능의 지표로는 최대해 면체내압(Peak ICP), 최대해면체내압/평균동맥혈압(Peak ICP/MAP)이었다.
- eNOS, nNOS(BD Biosciences, USA)각 항체들을 2시간 동안 반응시킨 후 TTBS를 사용하여 10분 간격으로 3회 세척 하였다. 2차 항체 anti-mouse IgG-HRP, anti-goat IgG-HRP(l:2, 000 dilution) (Zymed Laboratories, USA)를 실온에서 1 시간 동안 반응시킨 후 세척단계를 거쳐 다시 한번 TTBS로 5분간 6회 세척하였다. ECL용액으로 2분간 반응하고 필름에 감광하여 나타난 band의 두께를 비교 하여 단백질 발현 유무 및 그 차이를 확인하였다.
- 구입하여 사용하였다. 5가지 천연악재들은 각각 다른 비율 (산수유구기자복분자토사자오미자 = 8:8:4:4:1)로 총 100 g이되도록 혼합하여 증류수로 2번 세척한 다음 4 L증류수에 90 분간 방치 후 3시간 동안 열수 추출 하였다. 가열하여 얻은 추출액을 여과지로 여과한 후 감압 농축하여 동결 건조 과정을 거쳐 갈색분말로 만들어 시료(KH-204)로 사용하였다.
- After oral administration of the KH-204 water extract, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg per 1 kg of body weight for 8 weeks, we examined the expression and activity of two enzyme: eNOS, nNOS.
- 2차 항체 anti-mouse IgG-HRP, anti-goat IgG-HRP(l:2, 000 dilution) (Zymed Laboratories, USA)를 실온에서 1 시간 동안 반응시킨 후 세척단계를 거쳐 다시 한번 TTBS로 5분간 6회 세척하였다. ECL용액으로 2분간 반응하고 필름에 감광하여 나타난 band의 두께를 비교 하여 단백질 발현 유무 및 그 차이를 확인하였다.
- KH-204를 8주간 투여한 고지혈증 흰쥐에서의 eNOS 와 nNOS 단백질 발현 - KH-204열수추출물의 음경조직 내 NOS단백질발현정도를 측정하기 위해 고지방식이로 유도된 rat에서 50, 100, 200 and 300 mg/kg 농도로 8주간 경구투여, western blotting을 실시하였다. Fig.
- KH-204를 8주간 투여한 고지혈증 흰쥐에서의 체중증가, 식이섭취 및 식이효율 - 일반 흰쥐에 KH-204를 8주간 경구투여 하여 각 군의 체중증가, 식이섭취 및 식이효율을 측정하였다. KH-204를 투여한 모든 실험그룹에서 실험기간 중 특별한 이상이 없었으며 대조군과 비슷한 식이섭취와 체중증가를 보였다.
- KH-204를 8주간 투여한 고지혈증 흰쥐에서의 혈중 콜레스테롤, HDL-C, LDL-C 측정 - 본 실험은 1.5% choles terol^ 0.25% cholic acid, Lard 25%를 첨가한 식이로 고지혈증을 유발시킨 실험동물을 8주간 경구투여 하여각 군간 비교실험을 하였다. 고지방식이를 30일 동안 섭취시켰을 때 혈중 콜레스테롤 농도는 일반식이그룹과 고지방식이 5그룹 간에 유의한 차이를 보여 고콜레스테롤혈증이 유발됨을 확인하였다.
- Western blotting- 절취한 음경조직을 0.32 M Sucrose, 0.2 M Hepes, pH 7.4 1 mM ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), 1 mM dithiothreitol(DTT), 10 p, g/mL leupeptin, 2 |jg/mL aprotinin, 1)ig/mL pepstatin, 10 μg/mL trypsin inhibitor, 그리고 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride(PMSF)를 포함된 완충액에서 균질화 하였다. 균질화된 완충액을 15분간 얼음 위에서 방치한 다음 4°C, 13, 000rpm에서 15분간 원심분리하여 상층액을 분리하였다.
- 전기 영동된 membrane은 blocking buffer。% skim milk in TBS-T buffer)으로 30분간 실온에서 반응하여 차단하였다. eNOS, nNOS(BD Biosciences, USA)각 항체들을 2시간 동안 반응시킨 후 TTBS를 사용하여 10분 간격으로 3회 세척 하였다. 2차 항체 anti-mouse IgG-HRP, anti-goat IgG-HRP(l:2, 000 dilution) (Zymed Laboratories, USA)를 실온에서 1 시간 동안 반응시킨 후 세척단계를 거쳐 다시 한번 TTBS로 5분간 6회 세척하였다.
- 15 따라서 , 고지혈증에 주요인자인 total cholesterol, HDL-C 그리고 LDL-C이 혈관성 발기부전에서 중요한 예측 인자가 될 수 있다고 보고하고 있다.© 본 실험은 KH-204를 1.5% cholesterol, 0.25% cholic acid 그리 고 Lard 25%를 첨 가한 식이로 고지혈증을 유발시킨 실험동물을 8주간 경구투여 하여 각 그룹간 비교실험을 하였다. 먼저, 체중증량 및 먹이 효율은 일반식이그룹과 고지방그룹간, 실험군간 큰 차이가 없었으며 (Table II) 이는 실험이 약 20주간 진행되었으므로 일반식이 그룹도 몸무게가 자연스럽게 증가된 것으로 생각되어진다.
- 전산데이터처리 시스템으로 iwoiy를 사용하였으며 모든 관들은 250U/mLL 헤파린 처리를 하여 사용하였다. 노출된 하복부에서 방광과 전립선을 조심스럽게 박리한 다음, 우측 전립선의 후외부 에 위치한 골반신경총과 해면체 신경을 확인하여 전기 자극을 위해 갈고리 모양의 바늘전극을 걸었다. 10 V, 2.
- 25% cholic acid, Lard 25 %첨가한 식이로 고지혈증을 유발시킨 실험동물에 KH-204 를 8주간 경구투여 하여 혈중콜레스테롤과 HDL-C, LDL-C 등을 측정하여 지질대사에 미치는 영향을 용량별로 측정하였다. 또한, 음경발기 촉진 및 지속에 미치는 영향을 보고자 최대해면체내 압을 측정하였으며 해면체이완에 관련된 세포 내 신호전달 체계 NO-cGMP pathway에 관여하는 NOS의 단백질발현정도를 측정하였다. 그 결과 KH-204를투여한 모든 그룹에서 고지방식이 그룹보다 총 콜레스테롤 수치와 LDL-C를 낮추었고 HDL-C의 수치를 높였으며 그중 50mg/kg투여 한 그룹이 가장 유의성이 있었다.
- 본 연구팀은 오래 전부터 남성 성기능 강화물질로 알려진 복분자, 산수유, 토사자, 구기자, 오미자 5가지 천연물을 일정한 비율로 혼합하여 열수추출로 얻어진 KH-204를 식이성 고지혈증이 유발된 rat에 투여하여 발기부전에 효과적인 KH-204로 개발하였다. KH-204에 배합되는 약재 중 토사 7\{Cuscuta chinensis Lam)7) 는 원래 메꽃과에 속하는 다년생초본의 새삼씨로 기미가 맵고 달면서 미온하다.
- 식이성 고지혈증 유도 및 시료의 투여 - 식이성 고지혈증 유도는 1.5% cholesterol과 0.25% cholic acid, 25% Lard를 첨가하여 조제한 식이 (Table I)로 4주 유도 하였다. 음성대조군(normal)은 1 mL D.
- 식이성 고지혈증 측정 - 체중은 10일 간격으로 한번씩 기록하였으며 고지혈증이 유도되었는지 확인하기 위하여 안 와 정맥에서 채혈하였고 실험이 완료된 후에는 복부대동맥으로부터 혈액을 채혈하였다. 채혈 시 12시간 동안 금식시키고 37°C에서 2시간 응고시킨 후 혈청을 15, 000rpm 원심분리하여 상등액을 사용하였다.
- 2 mL을 복강 내에 주사하여 전신마취를 유도한 후 기관절개를 통해 기도관(PE 240 polyethylene tube)을 삽입하여 기도를 확보하였다. 우측 경동맥에 폴리에틸렌관(PE 50 polyethylene tube)을 삽입한 후, 하복부부터 귀두표피까지 정중앙으로 피부를 절개하여 복강과 음경해면체까지의 피하조직들을 노출시킨 다음 우측 음경해면체에 23 G 바늘을 삽입하여 폴리에틸렌관을 통해 압력변환기와 생리기록기에 연결하여 전신혈압과 음경해면체 내압을 동시에 측정하였다. 전산데이터처리 시스템으로 iwoiy를 사용하였으며 모든 관들은 250U/mLL 헤파린 처리를 하여 사용하였다.
- 음경해면체 신경자극 -Zoletil 0.2 mL을 복강 내에 주사하여 전신마취를 유도한 후 기관절개를 통해 기도관(PE 240 polyethylene tube)을 삽입하여 기도를 확보하였다. 우측 경동맥에 폴리에틸렌관(PE 50 polyethylene tube)을 삽입한 후, 하복부부터 귀두표피까지 정중앙으로 피부를 절개하여 복강과 음경해면체까지의 피하조직들을 노출시킨 다음 우측 음경해면체에 23 G 바늘을 삽입하여 폴리에틸렌관을 통해 압력변환기와 생리기록기에 연결하여 전신혈압과 음경해면체 내압을 동시에 측정하였다.
- 25% cholic acid, 25% Lard를 첨가하여 조제한 식이 (Table I)로 4주 유도 하였다. 음성대조군(normal)은 1 mL D.W를 투여하였고, 고지혈증을 유발시킨 후 평균 360 g의 흰쥐를 선별하여 8마리씩 5그룹으로 나눈 양성대조군(High fat diet) 및 실험군(50, 100, 200, 300mg/kg)은 KH-204열수추출물을 1 mL D.W.에 녹여needle zonde를 이용하여 8주간 하루에 한번씩 경구투여 하였다. 체중과 식이섭취량은 실험사육기간 중 매일 오전 9시에 측정하고, 식이잔량을 산출하였다.
- 저자들'은 1.5% cholesterol과 0.25% cholic acid, Lard 25 %첨가한 식이로 고지혈증을 유발시킨 실험동물에 KH-204 를 8주간 경구투여 하여 혈중콜레스테롤과 HDL-C, LDL-C 등을 측정하여 지질대사에 미치는 영향을 용량별로 측정하였다. 또한, 음경발기 촉진 및 지속에 미치는 영향을 보고자 최대해면체내 압을 측정하였으며 해면체이완에 관련된 세포 내 신호전달 체계 NO-cGMP pathway에 관여하는 NOS의 단백질발현정도를 측정하였다.
- 우측 경동맥에 폴리에틸렌관(PE 50 polyethylene tube)을 삽입한 후, 하복부부터 귀두표피까지 정중앙으로 피부를 절개하여 복강과 음경해면체까지의 피하조직들을 노출시킨 다음 우측 음경해면체에 23 G 바늘을 삽입하여 폴리에틸렌관을 통해 압력변환기와 생리기록기에 연결하여 전신혈압과 음경해면체 내압을 동시에 측정하였다. 전산데이터처리 시스템으로 iwoiy를 사용하였으며 모든 관들은 250U/mLL 헤파린 처리를 하여 사용하였다. 노출된 하복부에서 방광과 전립선을 조심스럽게 박리한 다음, 우측 전립선의 후외부 에 위치한 골반신경총과 해면체 신경을 확인하여 전기 자극을 위해 갈고리 모양의 바늘전극을 걸었다.
- 에 녹여needle zonde를 이용하여 8주간 하루에 한번씩 경구투여 하였다. 체중과 식이섭취량은 실험사육기간 중 매일 오전 9시에 측정하고, 식이잔량을 산출하였다. 식이효율(Food efficiency)은 총 획득몸무게(Body weight gain)/식이섭취량 (Food intake) 값을 나타낸다.
대상 데이터
- 시료의 조제 및 실험 재료 - 본 실험에 사용되는 산수유, 복분자, 오미자는 대영제약(부천, 한국)에서 구입하였고, 구기자는 옴니허브(영천, 한국), 토사자는 경원(부천, 한국)에서 구입하여 사용하였다. 5가지 천연악재들은 각각 다른 비율 (산수유구기자복분자토사자오미자 = 8:8:4:4:1)로 총 100 g이되도록 혼합하여 증류수로 2번 세척한 다음 4 L증류수에 90 분간 방치 후 3시간 동안 열수 추출 하였다.
- 실험동물 및 사육조건 - 수컷 흰쥐 (100〜 120 g)를 중앙 실험 동물에서 분양 받아 최소 일주일간 본 회사 실험 사육장환경에 적응시킨 후 사용하였다. 사육장은 인공조명에 의하여 조명시간을 아침 7시부터 저녁 7시 까지 12시간으로 조절하였으며 실내온도는 18-23°C로 유지하였다.
- 가열하여 얻은 추출액을 여과지로 여과한 후 감압 농축하여 동결 건조 과정을 거쳐 갈색분말로 만들어 시료(KH-204)로 사용하였다. 이 외 본 실험에 사용한 시약은 세포 배양 및 분석용 특급시약을 사용하였다.
데이터처리
- 표시되었다. 대조군간의 비교를 위해서는 Student t-test 를 사용하였으며 p<0.05인 경우 유의한 차이로 간주하였다.
- 통계분석 - 측정된 결과는 평균값과 표준 편차(mean ± SD) 로 표시되었다. 대조군간의 비교를 위해서는 Student t-test 를 사용하였으며 p<0.
이론/모형
- 콜레스테롤 측정은 Richmond 효소법, 10) 고밀도지질 콜레스테롤 측정은 Noma 등11) 의 효소법에 의한 시판 Kit(아산제약, KoreaX 사용하였으며 UV 흡광도 500nm으로 측정하였다. 저밀도지질콜레스테롤은 Fridewald fbrmula'에 따라 다음 식으로 계산하였다.
- 균질화된 완충액을 15분간 얼음 위에서 방치한 다음 4°C, 13, 000rpm에서 15분간 원심분리하여 상층액을 분리하였다. 분리된 시료는 bovine serum albumin을 사용한 Bradford 방법을 이용해 단백질량을 정 량하였다. 정량한 단백질 30 pg을 95°C에서 5분간 변성시킨 후 12% discontinuous sodium dodecylsulfate (SDS-PAGE)-polyacrylamide gel에서 전기영동 흐}였다.
- 저밀도지질콜레스테롤은 Fridewald fbrmula'에 따라 다음 식으로 계산하였다.
성능/효과
- 3)고지혈증 중 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)은 죽상동맥경화증을 유발시키는 것으로 이는 혈관벽을 따라 지질이 두껍게 쌓여 허혈성 심장질환인 협심증 및 심근경색, 혈관성 발기부전의 원인이 되므로 임상적으로 중요한 문제가 되고 있다.4)혈관성 발기부전 즉, 고지혈증으로 인한 죽상동맥경화의 초기에는 혈관의 내벽을 감싸고 있는 혈관내피의 기능부전이 발생하여 정상적인 내피 의존적 혈관이완작용이 손실되고 후기에는 혈관의 내강이 좁아지게 됨으로써 음경에 영향을 끼치게 된다.' 현재 경구투여용 발기부전 치료제는 PDE-5 억제제로써 시력장애, 심근경색, 안면홍조 등 많은 부작용이 보고 되고 있으므로 부작용 및 안전성 있는 대체 물질이 절실히 필요하다.
- ' 현재 경구투여용 발기부전 치료제는 PDE-5 억제제로써 시력장애, 심근경색, 안면홍조 등 많은 부작용이 보고 되고 있으므로 부작용 및 안전성 있는 대체 물질이 절실히 필요하다. 6)KH-204의 구성 한약재인 구기자, 산수유, 복분자, 토사자, 오미자는 한방에서 따뜻한 성질을 가지고 있어 원기를 올리고 정기를 돋워 주는 약재이므로 남성 성기능 및 생식 장기의 기능을 향상 시킬 것으로 사료된다J) KH-204는 이전 실험 연구에서 당뇨유발과 노화된 수컷 흰쥐에서 NOS 활성과 cGMP 함량을 증가시켰으며 또한 토끼에서 음경 해면체 평활근을 농도의존적으로 이완시켰으며 생식장기인 고환조직의 중량 및 정자수 증가에 유의한 효과를 나타내었다.8.
- 고지방식이를 30일 동안 섭취시켰을 때 혈중 콜레스테롤 농도는 일반식이그룹과 고지방식이 5그룹 간에 유의한 차이를 보여 고콜레스테롤혈증이 유발됨을 확인하였다. 8주째 경구투여 후 KH-204 그룹은 고지 방식이그룹보다 Total cholesterol, LDL-C의 수치가 감소, HDL-C이 증가되는 경향을 보였다. 그 중에 KH-204 50 mg/kg그룹은 total cholesterol°1 104.
- western blotting을 실시하였다. Fig. 3은 eNOS 와 nNOS의 단백질발현정도를 나타내는 것으로 High fat group(H)과 비교해 볼 때 모든 그룹에서 증가하는 경향을 보였으며 50 mg/kg을 투여했을 때 가장 현저히 증가되었다.
- 따라서, 혈장 중 지방단백질의 양상 및 총 콜레스테롤의 결과를 통해서 볼 때 KH-204 투여로 인해 고지방식이로 유도된 고지혈증이 다소 개선되고있음을 확인하였다. KH -204가 음경발기에 직접적인 영향이 있는지 확인하고자 전기자극으로 발기를 유도한 결과 주요 발기능지표인 최대해면체내압, ICPZMAP의 유의한 증가를 보이는 것으로 나타났으며 그 중 KH-204 50mg/kg을 투여한 그룹이 가장 효능이 좋았다. 따라서, KH-204가 실제로 음경 내에서 작용하며 발기능과 밀접한 관계를 가지고 있다는 직접적인 증거를 제시할 수 있었다.
- KH-204를 투여한 모든 실험그룹에서 실험기간 중 특별한 이상이 없었으며 대조군과 비슷한 식이섭취와 체중증가를 보였다. 이상과 같은 결과는 KH-204투여가 생체 내 거부반응 없이 본 실험에 적합함을 알 수 있다 (Table II).
- 일반식이그룹과 차이가 없었다. 고지방식이 그룹과 비교해서 KH-204투여 모든 그룹이 최대해면체 내압의 증가를 보였으나 그 중 KH-204 50 mg/kg을 투여한 그룹이 가장 유의성이 있었다. 최대해면체내 압을 전신동맥 압으로 보정한 ICP/MAP 또한 KH-204 50 mg/kg 투여군 > 일반식이 투여군(Normal) > KH-204 100 mg/kg 투여군 순으로 뚜렷한 증가를 보였다 (Fig.
- 25% cholic acid, Lard 25%를 첨가한 식이로 고지혈증을 유발시킨 실험동물을 8주간 경구투여 하여각 군간 비교실험을 하였다. 고지방식이를 30일 동안 섭취시켰을 때 혈중 콜레스테롤 농도는 일반식이그룹과 고지방식이 5그룹 간에 유의한 차이를 보여 고콜레스테롤혈증이 유발됨을 확인하였다. 8주째 경구투여 후 KH-204 그룹은 고지 방식이그룹보다 Total cholesterol, LDL-C의 수치가 감소, HDL-C이 증가되는 경향을 보였다.
- 또한, 음경발기 촉진 및 지속에 미치는 영향을 보고자 최대해면체내 압을 측정하였으며 해면체이완에 관련된 세포 내 신호전달 체계 NO-cGMP pathway에 관여하는 NOS의 단백질발현정도를 측정하였다. 그 결과 KH-204를투여한 모든 그룹에서 고지방식이 그룹보다 총 콜레스테롤 수치와 LDL-C를 낮추었고 HDL-C의 수치를 높였으며 그중 50mg/kg투여 한 그룹이 가장 유의성이 있었다. 최대 해면체 내압에서는 KH-204투여 그룹이 고지방식이 그룹보다 최대 해면체 내압에 이르는 시간이 짧았고 최대해면체 내압의 수치가 높았으며 이 중 50mg/kg일 경우 가장 효과가 좋았다.
- 4 mA 전기자극 후 해면체 내압과 전신 혈압을 동시에 측정하였다. 그룹을 비교하는 주요발기능의 지표로는 최대해 면체내압(Peak ICP), 최대해면체내압/평균동맥혈압(Peak ICP/MAP)이었다.
- 따라서, 발기부전 치료 약물은 nNOS 및 관련 NOS의 단백질 발현을 촉진 시켜야만 한다. 따라서 고지혈증 모델에서 KH-204를 농도별로 경구투여, penis 적출한 후 eNOS와 nNOS의 발현정도를 본 결과, 50mg/kg 일 때 현저하게 증가함을 보이는 바 KH-204는 저용량 사용 시에도 발기부전에 효과적일 것이라는 가능성을 제시할 수 있었다. 추후에, 고지혈증 모델에서의 Testosterone 측정, 내피관련 단백질 발현 및 활성도 등의 연관성 관련 실험 수행, 짧은 시간동안 과도하게 생산되는 NO 때문에 생성되는 독성 중간 물질인 peroxy- nitriteB 체내에서 조절할 수 있는 KH-204의 적정투여 범위가 정해진다면 음경해면체 평활근의 내피의존성이완반응에 장애를 일으키는 고지혈증 발기부전에 효능이 있는 약물이 될 수 있을 것이라 사료된다.
- 또한 손 등21)은 구기자의 고혈압, 고지혈증, 고혈당에 대한 효과를 입증하였다. 따라서, 혈장 중 지방단백질의 양상 및 총 콜레스테롤의 결과를 통해서 볼 때 KH-204 투여로 인해 고지방식이로 유도된 고지혈증이 다소 개선되고있음을 확인하였다. KH -204가 음경발기에 직접적인 영향이 있는지 확인하고자 전기자극으로 발기를 유도한 결과 주요 발기능지표인 최대해면체내압, ICPZMAP의 유의한 증가를 보이는 것으로 나타났으며 그 중 KH-204 50mg/kg을 투여한 그룹이 가장 효능이 좋았다.
- 1 mg/dL에 비해 유의성 있는 감소를 나타내었다. 또한 HDL-C이 29.7 ± 4.9 mg/dL, 고지방식 이그룹은 15.5 ±8.4 mg/ dL으로 유의하게 증가하였다 (Fig. 1).
- 혈중 총 콜레스테롤 경우 고지방식이그룹과 비교 시 모든 KH-204 모든 그룹에서 감소를 보였으며 그 중 KH- 204 50, 、300 mg/kg을 투여 한 그룹에서 유의성있는 감소를 나타내었다. 또한, KH-204그룹은 고지방식이그룹보다 높은 고밀도콜레스테롤 수치와 낮은 저밀도콜레스테롤 수치를 보였으며 HDL-C에서 KH-204 50 mg/kg투여 시 유의성 있는 증가를 나타내었다. KH-204에 배합되는 약재 중에 노 등17) 은 고지혈증 흰쥐에서 산수유의 지질저하 효과에 대해 보고 하였고 이 등18)은 복분자와 백출메탄올추출물의 난소절제 흰쥐의 지질대사에 미치는 영향 및 안전성을 보고 하였다.
- 최대 해면체 내압에서는 KH-204투여 그룹이 고지방식이 그룹보다 최대 해면체 내압에 이르는 시간이 짧았고 최대해면체 내압의 수치가 높았으며 이 중 50mg/kg일 경우 가장 효과가 좋았다. 또한, penis에서 eNOS와 nNOS의 발현 정도를 측정해본 결과 모든 투여 농도에서 증가하였으며 50 mg/ kg을 투여 시 가장 현저 히 증가하였다. 따라서, 혈중 콜레스테롤을 낮추면서 NOS의 단백질 발현이 증가, 최대 해면체 내압이 큰 KH-204는 고지혈증으로 유발된 발기부전에 효능이 있는 약물이 될 수 있으리라 사료된다.
- 25% cholic acid 그리 고 Lard 25%를 첨 가한 식이로 고지혈증을 유발시킨 실험동물을 8주간 경구투여 하여 각 그룹간 비교실험을 하였다. 먼저, 체중증량 및 먹이 효율은 일반식이그룹과 고지방그룹간, 실험군간 큰 차이가 없었으며 (Table II) 이는 실험이 약 20주간 진행되었으므로 일반식이 그룹도 몸무게가 자연스럽게 증가된 것으로 생각되어진다. 혈중 총 콜레스테롤 경우 고지방식이그룹과 비교 시 모든 KH-204 모든 그룹에서 감소를 보였으며 그 중 KH- 204 50, 、300 mg/kg을 투여 한 그룹에서 유의성있는 감소를 나타내었다.
- KH-204를 투여한 모든 실험그룹에서 실험기간 중 특별한 이상이 없었으며 대조군과 비슷한 식이섭취와 체중증가를 보였다. 이상과 같은 결과는 KH-204투여가 생체 내 거부반응 없이 본 실험에 적합함을 알 수 있다 (Table II).
- 그 결과 KH-204를투여한 모든 그룹에서 고지방식이 그룹보다 총 콜레스테롤 수치와 LDL-C를 낮추었고 HDL-C의 수치를 높였으며 그중 50mg/kg투여 한 그룹이 가장 유의성이 있었다. 최대 해면체 내압에서는 KH-204투여 그룹이 고지방식이 그룹보다 최대 해면체 내압에 이르는 시간이 짧았고 최대해면체 내압의 수치가 높았으며 이 중 50mg/kg일 경우 가장 효과가 좋았다. 또한, penis에서 eNOS와 nNOS의 발현 정도를 측정해본 결과 모든 투여 농도에서 증가하였으며 50 mg/ kg을 투여 시 가장 현저 히 증가하였다.
- 고지방식이 그룹과 비교해서 KH-204투여 모든 그룹이 최대해면체 내압의 증가를 보였으나 그 중 KH-204 50 mg/kg을 투여한 그룹이 가장 유의성이 있었다. 최대해면체내 압을 전신동맥 압으로 보정한 ICP/MAP 또한 KH-204 50 mg/kg 투여군 > 일반식이 투여군(Normal) > KH-204 100 mg/kg 투여군 순으로 뚜렷한 증가를 보였다 (Fig. 2).
후속연구
- 따라서 고지혈증 모델에서 KH-204를 농도별로 경구투여, penis 적출한 후 eNOS와 nNOS의 발현정도를 본 결과, 50mg/kg 일 때 현저하게 증가함을 보이는 바 KH-204는 저용량 사용 시에도 발기부전에 효과적일 것이라는 가능성을 제시할 수 있었다. 추후에, 고지혈증 모델에서의 Testosterone 측정, 내피관련 단백질 발현 및 활성도 등의 연관성 관련 실험 수행, 짧은 시간동안 과도하게 생산되는 NO 때문에 생성되는 독성 중간 물질인 peroxy- nitriteB 체내에서 조절할 수 있는 KH-204의 적정투여 범위가 정해진다면 음경해면체 평활근의 내피의존성이완반응에 장애를 일으키는 고지혈증 발기부전에 효능이 있는 약물이 될 수 있을 것이라 사료된다.
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