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문제 정의
- 하지만 현재까지 8주 이상의 장기간 보관된 약제사용의 효과 및 안정성에 대한 보고는 찾아 보기 힘들며, 저자들이 파악하는 한 국내에서는 연축성 발성 장애 환자에서 4시간 이상 보관된 보툴리늄 독소의 사용에 관련한 어떠한 보고도 없는 상태이다. 이에 저자들은 내전형연축성 발성장애 환자에서 보툴리늄 독소 주입술의 치료 효과를 평가한 후, 희석 후 4시간 이내에 사용된 보툴리늄독소와 비교하여 희석 후 4개월까지 냉동 보관된 보툴리늄독소의 효과와 안전성을 알아보고자 하였다.
제안 방법
- 보관된 약제의 안전성 평가를 위하여 주사 후 피부 및 성대의 발적, 감염, 통증, 출혈, 발열 등의 부작용 유무를 조사하였고, 냉동 보관된 보툴리늄 독소를 무작위로 선택하여 세균 도말 및 배양 검사를 시행하였다.
- 이후 1ml 주사기에 7unit씩 나누어 담은 후주 사기 캡으로 봉합하여 영하 20~25℃의 서리제거 기능이 없는 일반 식품용 냉장고의 냉동고(Samsung SR4133, Suwon, Korea) 에 보관하였다. 보툴리늄 독소를 희석 후 냉동 보관 하지 않고 4시간 이내에 사용한 증례와 비교하여 희석 후 보툴리늄 독소를 냉동 보관한 증례를 보관 기간에 따라 1개월 이내, 2개월 이내, 3개월 이내, 4개월 이내로 구분하여 보툴리늄 독소의 보관기간에 따른 증상 호전 기간, 만족도, 애성 및 흡인의 지속 기간을 비교 평가하였다. Kruskal-Wallis test 를 이용하여 유의수준 0.
- 본 연구에서는 희석 후 영하 25℃에서 4개월까지 냉동 보관한 보툴리늄 독소를 사용하여 이제까지 보고된 어느 연구보다도 장기간의 냉동 보관 관찰이 이루어 졌으며, 보관 기간을 1개월 단위로 나누어 비교한 특징이 있다. 그 결과 희석 후 보관 기간 없이 바로 사용한 경우나 1~4개월 간 냉동 보관된 보툴리늄 독소를 사용한 군 간에 효과나 부작용 등에서 의미 있는 차이를 발견할 수 없었다.
- Thomas 등(1)은 vial 내에 희석 후 영상 4℃에서 8주간 냉장 보관한 약제를 사용할 경우에 감염 증상이 발생하지 않음을 보고하였다. 본연구에서는 멸균적인 방법으로 희석후 lee 주사기에 나누어 담은 뒤 즉시 냉동보관을 시행하였다. 이 약제를 호기성, 혐기성 균에 대해 7일간 세균배양을 시행한 결과 세균 아무런 균이 배양되지 않음을 확인할 수 있었다.
- 주사하였다. 주사용량은 일측 2.5unit을 기준으로 환자의 증상 정도 및 이전 주사 용량에 따른 효과 기간이나 부작용을 고려하여 가감하였으며 3~7unit까지의 용량을 양측에 이등분하여 주입하였다. 환자는 주사 후 출혈, 발적, 호흡곤란 등의 부작용이 없는 지 확인 후 귀가 하였고, 귀가 후 부작용 발생 시 즉시 병원으로 연락하도록 교육하였다.
- 치료 받은 환자는 연축성 발성장애가 뚜렷이 다시 나타날 때 외래를 방문하여 재치료를 받도록 권유하였고 외래방문 시 마다 보툴리늄 독소의 치료 효과 및 부작용 정도와 기간을 평가하였다. 치료 효과는 환자의 주관적인 치료의 만족도를 5단계 (1 : 효과 없음, 2 : 약간 부족, 3 : 보통, 4 : 만족, 5 : 매우 만족)로 구분하여 평가하였으며 4점 이상일 경우 성공적인 치료로 판단하였다.
- 5unit을 기준으로 환자의 증상 정도 및 이전 주사 용량에 따른 효과 기간이나 부작용을 고려하여 가감하였으며 3~7unit까지의 용량을 양측에 이등분하여 주입하였다. 환자는 주사 후 출혈, 발적, 호흡곤란 등의 부작용이 없는 지 확인 후 귀가 하였고, 귀가 후 부작용 발생 시 즉시 병원으로 연락하도록 교육하였다. 또한 시술 1주일 후 본원 음성검사실에서 전화연락을 시행하여 애성의 정도 및 흡인의 여부를 확인하여 주사 효과를 평가하였으며 의미 있는 효과가 없을 경우 기술적인 주사 실패로 판단하였고 특별한 문제가 없는 경우 시술 1개월 후 다시 음성 검사를 시행하여 호전 여부와 부작용 정도를 재확인하였다.
- 환자를 앙와위로 눕힌 상태에서 피부에 2% 리도케인으로 마취 후 근전도(Multimode Program-Plus, Viking IV, Nicolet, USA)를 이용하여 윤상갑상공간을 통하여 갑상피열근을 확인 후 보툴리늄 독소를 양측 성대에 주사하였다. 주사용량은 일측 2.
- 치료 효과는 환자의 주관적인 치료의 만족도를 5단계 (1 : 효과 없음, 2 : 약간 부족, 3 : 보통, 4 : 만족, 5 : 매우 만족)로 구분하여 평가하였으며 4점 이상일 경우 성공적인 치료로 판단하였다. 효과 기간은 약제 주 사후 연축성 음성의 호전이 지속된 시간으로 평가하였고 애 성과 흡인의 지속기간을 부작용의 기간으로 평가하였다.
대상 데이터
- 1995~2006닌까지 본원에서 내전형 연축성 발성 장애로 진단 받고 적어도 2회 이상 보툴리늄 독소 주사 후 경과 관찰을 시행한 30명의 환자 전체 1기예 중 주사 효과가 없다고 답한 10예를 제외한 161회 증례를 대상으로 후향적 연구를 진행하였다. 내전형 연축성 발성장애의 진단은 병력, 음성검사, 후두내시경 검사에 기초하여 이비인후과 전문의가 판단하였으며, 환자군 중 시술 후 추적 관찰이 불충분하여 치료 효과 및 부작용을 평가할 수 없는 경우와 환자의 주관적인 평가 상 시술 효과가 없는 경우는 기술적인 주사 실패로 평가하고 대상군에서 제외하였다.
- 사용된 보툴리늄 독소 (Botox®, Botulinum Toxin Type A, Allergan, USA)는 0.9% 생리식염수 10ml를 혼합하여 lunit/O.lml 농도로 거품을 일으키지 않도록 조심스럽게 혼합하였다. 이후 1ml 주사기에 7unit씩 나누어 담은 후주 사기 캡으로 봉합하여 영하 20~25℃의 서리제거 기능이 없는 일반 식품용 냉장고의 냉동고(Samsung SR4133, Suwon, Korea) 에 보관하였다.
데이터처리
- 보툴리늄 독소를 희석 후 냉동 보관 하지 않고 4시간 이내에 사용한 증례와 비교하여 희석 후 보툴리늄 독소를 냉동 보관한 증례를 보관 기간에 따라 1개월 이내, 2개월 이내, 3개월 이내, 4개월 이내로 구분하여 보툴리늄 독소의 보관기간에 따른 증상 호전 기간, 만족도, 애성 및 흡인의 지속 기간을 비교 평가하였다. Kruskal-Wallis test 를 이용하여 유의수준 0.05% 미만일 경우 통계적으로 유의한 것으로 평가하였고 통계 프로그램은 SPSS Version 13.0(USA)을 사용하였다.
성능/효과
- 1개월 단위로 나누어 비교한 특징이 있다. 그 결과 희석 후 보관 기간 없이 바로 사용한 경우나 1~4개월 간 냉동 보관된 보툴리늄 독소를 사용한 군 간에 효과나 부작용 등에서 의미 있는 차이를 발견할 수 없었다. 이는 희석한보툴리늄 독소의 보관 온도 및 사용기간에 대한 추가적인 자료를 보여주는 것이고 비용 대비 치료 효과를 고려할 때 이비인후과 영역뿐 아니라 다양한 임상 분야에서 가치 있는 자료로 이용될 수 있을 것이다.
- 내전형 연축성 발성장애 환자에서 근전도 모니터링 하에 A형 보툴리늄 독소의 양측 갑상피열근 내 주사 치료는 약 83%의 만족스러운 치료성적을 보였으며 그 효과는 약 5개월 이상 지속됨을 알 수 있었다. 생리식염수로 보툴리늄 독소의 희석 후 바로 주사한 경우와 희석 후 4개월까지 냉동 보관된 경우를 1개월 단위로 비교하였을 때, 효과 및 부작용과 그 지속기간은 각 군 간에 의미 있는 차이가 없었다.
- 환자는 주사 후 출혈, 발적, 호흡곤란 등의 부작용이 없는 지 확인 후 귀가 하였고, 귀가 후 부작용 발생 시 즉시 병원으로 연락하도록 교육하였다. 또한 시술 1주일 후 본원 음성검사실에서 전화연락을 시행하여 애성의 정도 및 흡인의 여부를 확인하여 주사 효과를 평가하였으며 의미 있는 효과가 없을 경우 기술적인 주사 실패로 판단하였고 특별한 문제가 없는 경우 시술 1개월 후 다시 음성 검사를 시행하여 호전 여부와 부작용 정도를 재확인하였다.
- 치료 전 주관적인 증상 기간은 2개월-L5 년까지 다양하였으며, 주사 횟수는 2회에서 25회까지 이었으며, 최초 치료 후 외래 경과관찰 기간은 10개월~8년 6개월까지 분포하였다. 보툴리늄 독소를 생리식염수와 희석한 후 냉동 보관 없이 바로 주사한 증례가 116예, 희석 후 냉동 보관 1개월 이내에 주사한 증례가 14예, 2개월 이내에 주사한 증례가 13예, 3개월 이내에 주사한 증례가 13예, 4개월 이내에 주사한 증례가 5예이었다. 이 다섯 환자군들 사이에는 성별, 나이, 환자당 주사횟수 주사 전 증상의 기간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다(Table 1).
- 04개월 동안 지속됨을 보고하였다. 본원에서 시술 받은 환자의 83.04%의 환자에서 주관적으로 “만족” 또는 “매우 만족”한 음성의 호전을 보였으며 그 효과는 평균 5.28개월 동안 지속됨이 관찰되어 이전의 보고들과 큰 차이가 없음을 알 수 있었다.
- 82개월로 가장 짧았으나 역시 통계적 유의성은 없었다. 술 후 환자의 주관적인 만족도는 전체적으로 3.91 ±0.48점이었고 4점 이상으로 시술에 만족할 만한 효과가 있었던 경우는 142예로 전혀 효과가 없었다고 답한 10예를 포함한 전체 1기예 중 83.04%의 성공률을 보였으며, 냉동 보관하지 않은 군에서는 82.26%, 냉동 보관한 군에서는 87.23%로 역시 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 3).
- 보툴리늄 독소를 생리식염수와 희석한 후 냉동 보관 없이 바로 주사한 증례가 116예, 희석 후 냉동 보관 1개월 이내에 주사한 증례가 14예, 2개월 이내에 주사한 증례가 13예, 3개월 이내에 주사한 증례가 13예, 4개월 이내에 주사한 증례가 5예이었다. 이 다섯 환자군들 사이에는 성별, 나이, 환자당 주사횟수 주사 전 증상의 기간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다(Table 1).
- 본연구에서는 멸균적인 방법으로 희석후 lee 주사기에 나누어 담은 뒤 즉시 냉동보관을 시행하였다. 이 약제를 호기성, 혐기성 균에 대해 7일간 세균배양을 시행한 결과 세균 아무런 균이 배양되지 않음을 확인할 수 있었다. 임상적으로도 주사 후 감염의 증거가 없음을 확인할 수 있어 보툴리늄 독소의 희석 후 보관방법으로 고려해 볼 수 있을 것이다.
- 전체 환자의 보툴리늄 독소 주사용량은 4.79±0.61(평균 土 표준편차) unit 이었으며, 냉동 보관하지 않은 군과 2개월 또는 3개월 동안 보관된 군에서 주사용량이 약간 많았지만 각 군 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다(Table 2). 증상 호전의 지속기간은 전체적으로 5.
- 61(평균 土 표준편차) unit 이었으며, 냉동 보관하지 않은 군과 2개월 또는 3개월 동안 보관된 군에서 주사용량이 약간 많았지만 각 군 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다(Table 2). 증상 호전의 지속기간은 전체적으로 5.28±2.55개월이었고, 4개월간 보관한 군에서 4.40 ±1.82개월로 가장 짧았으나 역시 통계적 유의성은 없었다. 술 후 환자의 주관적인 만족도는 전체적으로 3.
- 보였다. 치료 전 주관적인 증상 기간은 2개월-L5 년까지 다양하였으며, 주사 횟수는 2회에서 25회까지 이었으며, 최초 치료 후 외래 경과관찰 기간은 10개월~8년 6개월까지 분포하였다. 보툴리늄 독소를 생리식염수와 희석한 후 냉동 보관 없이 바로 주사한 증례가 116예, 희석 후 냉동 보관 1개월 이내에 주사한 증례가 14예, 2개월 이내에 주사한 증례가 13예, 3개월 이내에 주사한 증례가 13예, 4개월 이내에 주사한 증례가 5예이었다.
- 평가하였다. 치료 효과는 환자의 주관적인 치료의 만족도를 5단계 (1 : 효과 없음, 2 : 약간 부족, 3 : 보통, 4 : 만족, 5 : 매우 만족)로 구분하여 평가하였으며 4점 이상일 경우 성공적인 치료로 판단하였다. 효과 기간은 약제 주 사후 연축성 음성의 호전이 지속된 시간으로 평가하였고 애 성과 흡인의 지속기간을 부작용의 기간으로 평가하였다.
후속연구
- 보툴리늄 독소를 장기간 보관하면서 안심하고 사용하기 위하여는 향후 이러한 제한점을 보완하고, 세균배양 검사뿐만 아니라 인체에 해가 되는 기타 독소의 발생 유무 등 안정성에 관한 연구의 보충이 필요하리라 사료된다. 또한 본 연구에서 사용된 영하 25℃ 냉동 보관뿐만 아니라 냉장 보관~영하 70℃ 냉동 보관 등 다양한 온도에서 체계적이고도 전향적인 비교 연구가 필요할 것으로 생각된다. 마지막으로 보툴리늄 독소의 저장기간에 따른 자연변화과정 및 대사과정에 대한 문헌 고찰상 정확한 보고가 없어 추가적인 연구가 필요할 것으로 보인다.
- 수가 적다는 한계점이 있다. 또한 음성의 호전 정도를 평가할 때, 환자의 주관적인 만족도와 함께 음성검사 등의 객관적 지표를 포함하여 분석할 수 있었다면 더 객관적이고 설득력 있는 결과를 얻을 수 있었을 것이다. 보툴리늄 독소를 장기간 보관하면서 안심하고 사용하기 위하여는 향후 이러한 제한점을 보완하고, 세균배양 검사뿐만 아니라 인체에 해가 되는 기타 독소의 발생 유무 등 안정성에 관한 연구의 보충이 필요하리라 사료된다.
- 또한 본 연구에서 사용된 영하 25℃ 냉동 보관뿐만 아니라 냉장 보관~영하 70℃ 냉동 보관 등 다양한 온도에서 체계적이고도 전향적인 비교 연구가 필요할 것으로 생각된다. 마지막으로 보툴리늄 독소의 저장기간에 따른 자연변화과정 및 대사과정에 대한 문헌 고찰상 정확한 보고가 없어 추가적인 연구가 필요할 것으로 보인다.
- 또한 음성의 호전 정도를 평가할 때, 환자의 주관적인 만족도와 함께 음성검사 등의 객관적 지표를 포함하여 분석할 수 있었다면 더 객관적이고 설득력 있는 결과를 얻을 수 있었을 것이다. 보툴리늄 독소를 장기간 보관하면서 안심하고 사용하기 위하여는 향후 이러한 제한점을 보완하고, 세균배양 검사뿐만 아니라 인체에 해가 되는 기타 독소의 발생 유무 등 안정성에 관한 연구의 보충이 필요하리라 사료된다. 또한 본 연구에서 사용된 영하 25℃ 냉동 보관뿐만 아니라 냉장 보관~영하 70℃ 냉동 보관 등 다양한 온도에서 체계적이고도 전향적인 비교 연구가 필요할 것으로 생각된다.
- 생리식염수로 보툴리늄 독소의 희석 후 바로 주사한 경우와 희석 후 4개월까지 냉동 보관된 경우를 1개월 단위로 비교하였을 때, 효과 및 부작용과 그 지속기간은 각 군 간에 의미 있는 차이가 없었다. 본 연구에서 냉동보관 보툴리늄 독소에서는 세균이 배양되지 않았지만 약제를 장기 보관할 경우 항상 세균 오염의 가능성이 있음을 숙지해야 할 것이다. 향후 추가적인 연구가 필요하겠지만, 보툴리늄 독소의 희석 후 영하 25℃ 냉동 보관은 치료 효과를 유지하면서 비용절감 효과를 가져올 수 있는 한 방법이 될 수 있을 것이다.
- 본 연구에서는 희석 후 보관 기간 없이 바로 사용한 군이 116증례로 대부분을 차지하고 상대적으로 냉동 보관된 증례의 수가 적다는 한계점이 있다. 또한 음성의 호전 정도를 평가할 때, 환자의 주관적인 만족도와 함께 음성검사 등의 객관적 지표를 포함하여 분석할 수 있었다면 더 객관적이고 설득력 있는 결과를 얻을 수 있었을 것이다.
- 그 결과 희석 후 보관 기간 없이 바로 사용한 경우나 1~4개월 간 냉동 보관된 보툴리늄 독소를 사용한 군 간에 효과나 부작용 등에서 의미 있는 차이를 발견할 수 없었다. 이는 희석한보툴리늄 독소의 보관 온도 및 사용기간에 대한 추가적인 자료를 보여주는 것이고 비용 대비 치료 효과를 고려할 때 이비인후과 영역뿐 아니라 다양한 임상 분야에서 가치 있는 자료로 이용될 수 있을 것이다.
- 본 연구에서 냉동보관 보툴리늄 독소에서는 세균이 배양되지 않았지만 약제를 장기 보관할 경우 항상 세균 오염의 가능성이 있음을 숙지해야 할 것이다. 향후 추가적인 연구가 필요하겠지만, 보툴리늄 독소의 희석 후 영하 25℃ 냉동 보관은 치료 효과를 유지하면서 비용절감 효과를 가져올 수 있는 한 방법이 될 수 있을 것이다.
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