[논문]세포 및 생체조직에서 확산에 관한 이해

김중경

doi:10.5407/jksv.2007.5.1.012

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Macromolecule diffusion in cells and tissues is important for cell signaling, metabolism and locomotion. Biophysical methods, including non-invasive or minimally invasive in-vivo photobleaching techniques and single quantum-dot tracking, have been used to measure the rates of macromolecule diffusion...

Macromolecule diffusion in cells and tissues is important for cell signaling, metabolism and locomotion. Biophysical methods, including non-invasive or minimally invasive in-vivo photobleaching techniques and single quantum-dot tracking, have been used to measure the rates of macromolecule diffusion in living cells and tissues, including central nervous system and tumors. Mathematical modeling and statistical analysis of experimental data revealed various modes of diffusion, which are strongly coupled with spatiotemporal changes in nanoscale structures and material properties.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

본 논문에서는 살아있는 세포 및 조직에서 생체분자의 확산에 영향을 미치는 형태학적 특징에 관한 선행연구 결과를 소개하고, 생체분자의 확산 측정 및 해석기법과 실제 적용 예를 기술하고자 한다.
이 연구는 ECS에서 생체물질 확산에 영향을 주는 두 가지 요소인 세포외기질 점성효과와 ECS 기하학적 구조로 인한 비틀림 (tortuosity) 효과를 구분하여 각각의 기여도를 처음으로 정량적으로 측정했다는 데에 의의가 있다. 앞으로 ECS 뿐만 아니라 세포 내에서도 DNA, 단백질, 약물 등의 비등방성 확산을 정량적으로 측정하는 도구로 활용이 기대된다.

제안 방법

Papadopoulos 등, 은 살아있는 세포 내/외 공간에서 발생하는 생체분자 확산현상을 정량적으로 측정하고자 기존 FRAP(Fluorescence Recovery After Photobleaching) 기법을 변형한 새로운 Elliptical surface photobleaching 기법을 개발하고, 이를 적용해 mouse spinal cord 세포 외 공간(ECS)에서 나타나는 비등방성 확산 현상을 정량적으로 측정하였다. Monte Carlo Simulation기법을 적용하여 3차원 공간에서 생체분자의 브라운운동을 모사하고, 레이저광으로 인한 광표백(photobleaching) 에 이어 발생하는 형광신호 회복과정을 이론적으로 계산하였다.
개발하였다. 나노입자 움직임을 시뮬레이션하는 컴퓨터 프로그램과 통계분석 기법을 개발하여, 획득한 나노입자 이미지로부터 정량적인 다양한 확산 모드를 얻어내었다. Fig.
Nelson 등 3) 은 미세가공기술을 이용하여 콜라겐 젤에 세포를 특정한 3차원적 형태로 구속하고, 이렇게 형성된 3차원 조직에서 분지 형태형성이 활발한 영역을 관찰하였다. 전산해석을 통해서 얻은 3차원 조직 주위의 자가분비 형태형성 억제물질의 농도분포와 공초점주사현미경을 통한 분지 형태형성 관찰 결과를 종합적으로 분석하였다. 그 결과 3차원 조직의 기하학적 구조에 따라 분포되는 형태형성 억제물질의 농도가 국소적으로 최소가 되는 지점에서 분지 형태형성이 시작됨을 알아내었다.

성능/효과

전산해석을 통해서 얻은 3차원 조직 주위의 자가분비 형태형성 억제물질의 농도분포와 공초점주사현미경을 통한 분지 형태형성 관찰 결과를 종합적으로 분석하였다. 그 결과 3차원 조직의 기하학적 구조에 따라 분포되는 형태형성 억제물질의 농도가 국소적으로 최소가 되는 지점에서 분지 형태형성이 시작됨을 알아내었다.
측정하고자 새로운 광학측정 기법인 Microfiberoptic Epifluorescence Photobleaching 기법을 개발하였다. 수 um 지름을 갖는 광섬유를 암조직에 삽입하여 기존 방법으로는 그동안 측정 이 불가능했던 암 조직 깊은 지역 (표면에서 200 um 이상 떨어진 지점)에서 확산율이 10배 이상 감소한다는 의미있는 실험결과를 얻을 수 있었다.
Jiang 둥2)은 자기조립 분자 박막을 이용해 개별 세포를 다양한 초기 형태로 구속하였다. 전기화학적 탈착을 통해 자기조립 분자 박막을 제거해주고 세포의 이동방향을 측정한 결과, 초기에 서양배와 같은 비대칭적 형태인 경우 돌출된 방향으로 진행한다는 것을 알아내었다.
실제로 이러한 신호전달물질의 농도구배가 실험적으로 관찰된 바 있으며, Meyers 등4)은 세포의 크기와 모양에 따라 농도구배가 조절될 수 있음을 이론적으로 밝혔다. 특히, 전체적인 농도분포의 변화뿐만 아니라, 세포의 역동적인 형태 변화에 따라 신호전달물질의 농도가 국소적으로 증가하는 영역이 발생할 수 있음을 보였다. Fig.

후속연구

활용할 수 있게 될 것이다. 또한, 뇌 세포 외 공간에서 각종 신호전달을 담당하는 신호전달물질의 거동을 파악하고 이를 중추신경계의 기능과 연관시켜 설명할 수 있게 될 것이며, 암조직 내에서 약물이동에 영향을 미치는 다양한 인자를 정량적으로 파악함으로써, 약물전달효율 증진방안을 도출하여 암치료 시 약효를 향상시킬 수 있게 될 것이다.
살아있는 세포 및 조직에서 생체분자의 확산을 정량적으로 측정하고 이론적으로 해석할 수 있는 컴퓨터 시뮬레이션 기법이 확립된다면, 생체조직 내에 존재하는 영양분, 대사산물, 성장인자, 억제제, 신호전달물질 등의 다양한 생체분자의 이동현상과 분포를 정량적으로 평가함으로써, 생체조직을 이루는 세포의 성장, 분화, 이동 메커니즘을 파악하고 이러한 기초자료를 조직공학에 활용할 수 있게 될 것이다. 또한, 뇌 세포 외 공간에서 각종 신호전달을 담당하는 신호전달물질의 거동을 파악하고 이를 중추신경계의 기능과 연관시켜 설명할 수 있게 될 것이며, 암조직 내에서 약물이동에 영향을 미치는 다양한 인자를 정량적으로 파악함으로써, 약물전달효율 증진방안을 도출하여 암치료 시 약효를 향상시킬 수 있게 될 것이다.
있다. 앞으로 ECS 뿐만 아니라 세포 내에서도 DNA, 단백질, 약물 등의 비등방성 확산을 정량적으로 측정하는 도구로 활용이 기대된다.
있다. 이러한 암조직 내 약물전달을 방해하는 다양한 인자를 고려하여 약물의 확산을 통합적 관점에서 정량적으로 평가할 수 있는 이론적/실험적 기법이 확립된다면, 암조직으로의 약물전달 메커니즘 이해를 통해 약물전달효율을 증진시키고 약효를 향상시킬 수 있는 전략을 개발할 수 있을 것으로 기대된다.

참고문헌 (8)

Verkhovsky, A. B., Svitkina, T. M. and Borisy, G. G., 1999, "Self-polarization and Directional Motility of Cytoplasm," Curr. Biol., Vol.9(1), pp.11-20.

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Jiang, X., Bruzewicz, D. A., Wong, A. P., Piel, M. and Whitesides, G. M., 2005, "Directing Cell Migration with Asymmetric Micropatterns," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.102(4), pp.975-978.

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Nelson, C. M., Vanduijn, M. M., Inman, J. L., Fletcher, D. A. and Bissell, M. J., 2006, "Tissue Geometry Determines Sites of Mammary Branching Morphogenesis in Organotypic Cultures," Science, Vol.314(5797), pp.298-300.

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Meyers, J., Craig, J. and Odde, D. J.. 2006, "Potential for Control of Signaling Pathways via Cell Size and Shape," Curr. Biol., Vol.6(17), pp.1685-1693.
Papadopoulos, M. C.*, Kim, J. K.* and Verkman, A. S., 2005, "Extracellular Space Diffusion in the CNS: Anisotropic Diffusion Measured by Elliptical Surface Photobleaching," Biophys. J., Vol.89(5), pp. 3660-3668. (*Authors contributed equally)

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Truskey, G. A., Yuan F. and Katz, D. F., 2004, Transport Phenomena in Biological Systems, Pearson Prentice Hall, New Jersey, pp.690.
Thiagarajah, J. R.*, Kim, J. K.*, Magzoub, M. and Verkman, A. S., 2006, "Slowed Diffusion in Tumors Revealed by Microfiberoptic Epifluorescence Photobleaching," Nat. Methods, Vol.3(4), pp.275-280. (*Authors contributed equally)

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Haggie, P. M., Kim, J. K., Lukacs, G. L. and Verkman, A. S., 2006, "Tracking of Quantum Dot- Labeled CFTR Shows Near Immobilization by Cterminal PDZ Interactions," Mol. Biol. Cell, Vol. 17(12), pp.4937- 4945.

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