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문제 정의
- 본 연구는 위암환자에서 항암제와 병행하여 미슬토 추출물을 투여하는 것이 면역계에 미치는 영향을 백혈구와 시토카인을 중심으로 살펴보았다 . 백혈구수와 총 호 중구 수는 치료 후 8주와 16주에 크게 감소하였고(P=0.
- 그러나 총호산구수가 증가하였고, 백혈구에 대한 림프구의 분율이 감소하지 않고 미미하나마 증가하는 양상을 보인 것도 미슬토 추출물에 의해 유발된 면역반응으로 보는 것이 타당하다. 이번 연구는 위암 환자를 대상으로 미슬토 추출물을 이용하여 면역반응을 본 국내최초의 연구이다. 현재 국내에는 미슬토 이외에도 다양한 종류의 암대체요법이 임상에 적용되고 있다.
- (6) 더구나, 위암은 고형암 중에서도 방사선요법이나 항암화학요법에 대한 성적이 비교적 낮은 것으로 알려져 있기 때문에 수술적 치료를 제외하면 수술 후 보조치료에 대한 표준치료는 확립되지 않은 상태이다. 이에 본 연구는 수술받은 위암환자를 대상으로 항암화학요법과 병행하여 면역치료로서 미슬토 추출물을 투여하여 림프구, 호산구, 호중구를 포함한 백혈구와 혈중 시토카인의 변화를 관찰함으로써 미슬토 추출물의 면역기능에 미치는 효과를 파악하기 위해 시행되었다.
제안 방법
- 미국 BioSource사의 kit를 사용하였다. solid phase sandwitch ELISA 방법으로 처리하고 마지막으로 Streptavidin- Peroxidase라는 발색제를 첨가하여 발색의 강도를 측정함으로써 시토카인의 농도를 예측하였다.
- 병기는 stage lb가 4명, II가 6명이었다. stagelb 4명중 2명은 pT2b, N0 였으며, 2명은 pT2a, N0였으나 두 환자 모두 종양의 크기가 5 cm 넘고 분화도가 낮아 보조 항암치료를 하기로 하였다. 평균체중은 63.
- 대한 총림프구의 분율을 분석하였다. 그와 함께 혈중 시 토카인으로서 Interleukin-1 0 (IL-1/3), Interleukin-2 (IL-2), Interleukin-6 (IL-6), Interferon- y (IFN- 7), Tumor necrosis factor- a (TNF-a)의 변화를 분석하였다. 또한 약물의 독성, 부작용 및 안전성을 평가하기 위하여 AST, ALT, Total bilirubin 및 BUN/Creatinine을 측정하였다.
- 그와 함께 혈중 시 토카인으로서 Interleukin-1 0 (IL-1/3), Interleukin-2 (IL-2), Interleukin-6 (IL-6), Interferon- y (IFN- 7), Tumor necrosis factor- a (TNF-a)의 변화를 분석하였다. 또한 약물의 독성, 부작용 및 안전성을 평가하기 위하여 AST, ALT, Total bilirubin 및 BUN/Creatinine을 측정하였다. 상기 항목들은 수술 전과 수술 후 8주, 16주 총 3회 측정되었다.
- 수행되어져야 할 것으로 생각된다. 또한 이번 연구에서는 백혈구와 시토카인의 변화만을 측정함으로써 미슬토 추출물의 면역기능에 미치는 효과 중 일부만이 평가되었다. 림프구 아형, NK-세포, 대식세포, 수지상세포에 미치는 영향 및 항미슬토 렉틴항체의 역할에 대해서도 연구가 필요하며, 위암환자들에게 1년 이상의 장기적인 미슬토 추출물 투여를 통한 면역력의 변화와 생존율에 미치는 영향을 관찰하는 것이 필요할 것으로 생각된다.
- 면역기능에 미치는 효과는 일차적으로 환자의 말초혈액에서 백혈구수, 총림프구수, 총호산구수, 총호중구수 및 백혈구에 대한 총림프구의 분율을 분석하였다. 그와 함께 혈중 시 토카인으로서 Interleukin-1 0 (IL-1/3), Interleukin-2 (IL-2), Interleukin-6 (IL-6), Interferon- y (IFN- 7), Tumor necrosis factor- a (TNF-a)의 변화를 분석하였다.
- ABNOVAviscum Q®를 투여하였다. 방법은 주 3회 오전 중에 피하 주사하는 것을 원칙으로 했다. 첫 2주 동안은 5단위 주사액을 투여했고, 다음 2주는 4단위 주사액을, 그다음 2주는 3단위 주사액을 주사하였다.
- 또한 약물의 독성, 부작용 및 안전성을 평가하기 위하여 AST, ALT, Total bilirubin 및 BUN/Creatinine을 측정하였다. 상기 항목들은 수술 전과 수술 후 8주, 16주 총 3회 측정되었다.
- 수술 후 본 연구대상에 해당되는 환자로 선정되면 7일째부터 ABNOVAviscum Q®를 투여하였다. 방법은 주 3회 오전 중에 피하 주사하는 것을 원칙으로 했다.
- 15 mg/n?을 정주하고, 수술 후 7주에 Cisplatin 60 mg/m2-g- 매주기의 첫날 정주하여 4주 간격으로 총 6회 투여하며, 경구용 항암제인 Doxifluridine®은 Cisplatin이 투여되는 시점부터 200 - 300 mg을 하루에 3회 매일 투여하여 수술 후 1년까지 복용하게 하였다.
- 방법은 주 3회 오전 중에 피하 주사하는 것을 원칙으로 했다. 첫 2주 동안은 5단위 주사액을 투여했고, 다음 2주는 4단위 주사액을, 그다음 2주는 3단위 주사액을 주사하였다. 그 이후에는 연구종료 시까지 2단위 주사액을 유지용량으로 투여 했다.
대상 데이터
- (1) 미슬토 추출물: 본 연구를 위한 시료는 ABNOVA- viscum Q& (Heilmittel GmbH, Germany)를 사용하였다. 이것은 떡갈나무를 숙주로 삼은 미슬토로부터 추출한 것이며, 1 앰플(1 ml)에 함유된 미슬토 추출물의 양은 다음과 같다.
- 2006년 3월부터 2006년 12월까지 원발성 위암으로 진단받고 수술적 치료와 항암화학요법을 시행한 환자 중 10명을 선발하여 진행하였다. 선정기준으로는 타장기에 전이가없어야하며, 수술 후 TNM 병기 lb, II인 경우만 포함하였다.
- 연구에 참여한 환자는 12명이었으나 연구 도중 2명의 환자가 탈락(1명은 자체 중단, 1명은 혈당 높고 전신상태 불량하여 중단됨)되어 최종 10명이 등록되었다. 남녀비는 남 : 여=9 : 1로 남자환자가 우세하였으며, 평균연령은 55.
데이터처리
- 임상검사 자료에 대한 분석은 비모수검정의 하나인 Friedman test를 적용하였으며 통계프로그램 SAS 9.1에 의해 평가되었다. P값이 0.
성능/효과
- galactose에 특이성을 지니는 ML-I, galactose와 N-acetyl- galactosamine에 특이성을 지니는 ML-Ⅱ, 그리고 N-acetyl- galactosamine에만 특이성을 가지는 NL-Ⅲ이다.(12) 미슬토렉틴은 A사슬과 B사슬로 연결된 구조를 가지고 있으며, 이중 B사슬이 암세포의 당 성분과 결합하여 세포질 내로 유입되면, A사슬에 의해 세포내의 리보솜에서 단백질 합성이 억제된다. 그' 결과 미토콘드리아에서 caspase 체계가 활성화되면서 세포사멸이 진행된다.
- 7 kg/n?이었다. 10명 모두에게서 미슬토 추출물 투여 중 의사의 도움이 필요하거나 미슬토투여를 중단할 만한 주사제의 부작용은 관찰되지 않았다. 수술 전과 수술 후 8주, 16주에 시행한 백혈구에대한 림프구 분율, 혈소판수, AST, ALT, Total bilirubin, BUN, cre- atininee Table 1과 같다.
- 2와 같다. IL-2가 유의하게 감소된 것으로 관찰되었으며 나머지 시토카인들은 유의하지는 않지만 기저치에 비해 8주와 16주에 약간의 증가를 관찰할 수 있었다.
- 각각의 시토카인은치료 전후 큰 변화를 보이지 않았다. 결론적으로 치료 전후 의미 있는 면역반응을 관찰하기 어려웠는데 이것은 미슬토추출물과 항암제의 병용투여에 의한 면역활성과 억제의 상쇄반응으로 해석할 수 있다. 그러나 총호산구수가 증가하였고, 백혈구에 대한 림프구의 분율이 감소하지 않고 미미하나마 증가하는 양상을 보인 것도 미슬토 추출물에 의해 유발된 면역반응으로 보는 것이 타당하다.
- 001). 그러나, 총호산구수는 기저치에 비해 8주와 16주에 통계적 유의성은 없으나 지속적으로 증가함을 관찰하였다(P=0.15). 총 림프구의 수치는 치료 전후 유의한 감소를보이지만 백혈구 수에 대한 총 림프구의 분율은 유의하지는 않지만(P=0.
- 그리고 미슬토 추출물의한 구성성분으로서 카페인산은 MCF-7사람 유방암 세포주에서 세포군락 형성을 억제하며, 다제 내성을 보이는 세포주에서 doxorubicin의 IC50 (50% inhibitory concentration of cell growth) 을 의미 있게 감소시켰다. 이것은 카페인산이 약제내성이 있는 유방암세포에서 화학요법에 민감성을 더해주는 제제로서의 가능성을 높이고 있다.
- 이미 Bussing 등은 23명의 다양한 종양환자를 대상으로 7개월간미슬토 추출물을 피하주사하면서 림프구 아형의 변화를 보고한 바 있다. 그에 따르면 미슬토 추출물을 투여하면서 CD19+B-세포, CD4뉘lelper T-세포, CD8+CD28-suppressor T- 세포, CD8+CD28-cytotoxic「세포가 증가하였으며, 특히 치료 2~3개월에 통계적으로 유의한 상승을 보였다. 환자별로는 기저 T세포수가 정상인 군에서 더욱 뚜렷한 증가를 보였으며, 「세포가 다소 감소한 군에서는 이와 같은 림프구 아형의 증가가 유의하지 않았다고 하였다.
- 91) 오히려 증가하고 있다. 미슬토의 유해성을 살펴보기 위한 검사에서 특이한 변화는 없었으나 ALT 수치가 유의하게 증가한 것으로 통계가 나왔으나 이것은환자 중 한명에서 1차 혈액검사에서 23 IU/L이었으나 2차혈액검사에서 102 IU/L로 올랐다가 3차 검사에서 15 IU/L로정상화 된 경우에 의해 전체 평균에 영향을 미쳐서 ALT 수치가 증가한 것처럼 해석이 된 것으로 생각된다(T食ble 1, Fig. 1). IL-1/?, IL-2, IL-6, IFN-7, TNF-a의 측정값은 Fig.
- 중심으로 살펴보았다 . 백혈구수와 총 호 중구 수는 치료 후 8주와 16주에 크게 감소하였고(P=0.001), 반면에 총 호산구 수는 유의하지는 않지만 증가하였다(P=0.15). 총 림프 구수는 치료 전후 유의한 감소를 보이나(P=Q008) 백혈구에 대한 림프구의 분율은 치료 후 8주와 16주에 유의하지는 않지만 증가하는 추세를 보였다(P=0.
- 본 연구에서는 미슬토 추출물 투여 전후로 IL-2는 유의하게 감소한 것으로 관찰된 것을 제외하고는 시토카인의 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 이것은 면역세포를 공격하는 항암제와 면역세포를 활성화시키는 미슬토 추출물이 동시에 투여됨으로써 두 반응이 서로 상쇄되어 나타난 결과로 해석할 수 있을 것이다.
- 91) 오히려 증가하고 있으며, 이러한 사실은 항암제에 의해 백혈구수와 총호중구수가 유의하게 감소한 것을 감안한다면 미슬토에 의한 면역증강 작용이 미미하게나마 반영된 것으로 생각된다. 실제로 본 연구 디자인 이전에 시행되었던 MDP 항암치료만을 시행한 군(n=9명)을 미슬토치료 +MDP 항암치료 군(n=10명)과 혈액학적인 변화를 비교해 보았을 때 MDP 항암치료만 시행한 군은 지속적으로 유의하게 백혈구와 총호중구, 총림프구등이 감소하며 총호산구는 변화가 없지만 미슬토+MDP 항암치료군에서는 시간이 지남에 따라 미미하지만 다시 증가하기 시작하며 총호산구는 MDP만 시행한 군과 비교하여 유의하게 증가하는 것을 관찰할 수 있었다(Fig. 2). 타 연구들에서 보았듯이 미슬토치료의 특성상 장기적 투여 후에 면역계의 영향이 뚜렷하였듯이 이와 같은 연구에서는 최소 6개월 이상의 투여가 이루어 질 경우 좀 더 명확한 결론을 얻을 수 있을 것으로 생각되었다.
- 일반적인 기대와 같이 항암제 치료중인 환자들은 미슬토추출물이 투여되고 있음에도 불구하고 백혈구 수는 기저치에 비해 치료 후 8주와 16주에 통계적으로 의미 있는 감소를 보였다(P=0.001). 총호중구수도 유사한 결과를 보였다 (P=0.
- 15). 총 림프 구수는 치료 전후 유의한 감소를 보이나(P=Q008) 백혈구에 대한 림프구의 분율은 치료 후 8주와 16주에 유의하지는 않지만 증가하는 추세를 보였다(P=0.91). 각각의 시토카인은치료 전후 큰 변화를 보이지 않았다.
- (8) 본 연구에서는 비록 두 명만이 이와 같은 면역증강반응을 보여서 수적으로 미미하지만 결과에 있어서 Schoffski의 연구와 같은 맥락으로 이해될 수 있다고 본다. 한편, 모든 환자에서 치료 8주와 16주에 지속적으로 총 호산구 수가 증가하는 것을 관찰할 수 있었다. 이미 Huber 등은 미슬토 렉틴의 양과 호산구증가증이 상관관계가 있다는 것을 밝혔으며, 이것은 아마도 IL-5와 granulocyte- macrophage colony stimulating factor (GM-CSF)의 자극에 의한 이차적인 현상으로 해석할 수 있을 것이다.
후속연구
- Hajto 등은 사람 말초혈액 단핵구 배양시, 미슬토 렉틴-1 (ML-1)과 항미슬토 렉틴항체를 함께 투여한 경우 TNF-a 의 생성이 현저히 억제되는 것을 보고한 바 있다. (21) 항미슬토 렉틴항체가 TNF-a 뿐 아니라 다른 사이토카인의 생성에도 영향을 미치는지, 전반적인 항암 면역반응에 어떤 영향을 미치는지에 대한 연구도 필요할 것으로 생각된다.
- 이것은 카페인산이 약제내성이 있는 유방암세포에서 화학요법에 민감성을 더해주는 제제로서의 가능성을 높이고 있다.(24) 그러므로 미슬토 추출물 자체에 대한 연구 뿐아니라 개별적인 생물학적 활성성분에 대해서도 효능이 함께 연구되어야 할 필요가 있다는 것을 기억해야할 것이다. 또한 최근 경구용 미슬토 제제가 연구 중에 있다.
- (22, 23) 또한 대부분의 연구는 20~30명을 전후한 소규모의 연구라는 것에 아쉬움이있다. 그럼에도 불구하고 지금까지 연구는 진행 중에 있으며, 유럽을 중심으로 암 환자의 치료에 있어서 단독 혹은 보조적인 치료제로서 자리를 지켜왔다고 보아야할 것이다.
- 또한 이번 연구에서는 백혈구와 시토카인의 변화만을 측정함으로써 미슬토 추출물의 면역기능에 미치는 효과 중 일부만이 평가되었다. 림프구 아형, NK-세포, 대식세포, 수지상세포에 미치는 영향 및 항미슬토 렉틴항체의 역할에 대해서도 연구가 필요하며, 위암환자들에게 1년 이상의 장기적인 미슬토 추출물 투여를 통한 면역력의 변화와 생존율에 미치는 영향을 관찰하는 것이 필요할 것으로 생각된다.
- 본 연구는 항암제와 미슬토 추출물과의 병합요법을 시도하여 미슬토 추출물 고유의 면역기능에 대한 평가가 불완전하였으며, 본 제제의 위암환자들에 대한 면역기능에 미치는 효과를 보다 명확히 파악하기 위해서는 면역기능에 영향을 미칠 수 있는 다른 변수들이 모두 배제된 가운데 연구가 수행되어져야 할 것으로 생각된다. 또한 이번 연구에서는 백혈구와 시토카인의 변화만을 측정함으로써 미슬토 추출물의 면역기능에 미치는 효과 중 일부만이 평가되었다.
- 2). 타 연구들에서 보았듯이 미슬토치료의 특성상 장기적 투여 후에 면역계의 영향이 뚜렷하였듯이 이와 같은 연구에서는 최소 6개월 이상의 투여가 이루어 질 경우 좀 더 명확한 결론을 얻을 수 있을 것으로 생각되었다.
- 현재 국내에는 미슬토 이외에도 다양한 종류의 암대체요법이 임상에 적용되고 있다. 향후이에 대한 깊이 있는 임상연구가 이루어져서 대체 요법에서 근거 중심의 의학으로 통합이 이루어질 수 있도록 부단한 노력이 요구된다.
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