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문제 정의
- 본 연구는 근침 윤성 방광암으로 방광보존적 치료를 시행받은 환자를 대상으로 종양반응 정도와 재발 양상 및 생존율을 분석하고 이에 영향을 주는 예후인자를 알아보 고자 하였다.
제안 방법
- 8 Gy)를 조사하였다. 모든 환자는 전골반에 4문대항조사로 45-46 Gy 조사한 후 방광에만 국한하여 3차원 입체 조형치료로 10.8~22 Gy을 추가 조사하였다.
- 1). 무진행 생존율에 영향을 주는 예후 인자를 분석해 보았다 (Table 3). 초치료인 경우와 구제치료인 경우에 3년 무진행 생존율이 40.
- 항암화학요법은 주로 cisplatin을 기본으로 gemcitabine과 mexotraxate 등이 병용되었으며, 총 2~6회(중앙값 3회) 시행되었다. 방사선 치료는 10-15 MV 광자선을 이용하여 하루에 1.8~2.0 Gy로 총 55.8-67.0 Gy (중앙값: 64.8 Gy)를 조사하였다. 모든 환자는 전골반에 4문대항조사로 45-46 Gy 조사한 후 방광에만 국한하여 3차원 입체 조형치료로 10.
- 추적 관찰은 치료 후 2년간 3개월마다 요세포 검사와 복부골반 전산화단층 촬영, 6개월마다 방광 내시경을 시행하였고 이후 3년간 6개월 간격으로 정기적인 검사를 시 행하였다.
- 치료 반응은 치료 종료 후 3~6개월에 시행된 요세포 검사, 방광 내시경 및 복부골반 전산화단층 촬영(CT) 결과를 종합하여 평가하였다. 요세포 검사에서 종양세포가 없고 방광 내시경에서 보이는 종양이 없으며 조직생 검상 종양 세포가 관찰되지 않으며 CT 촬영에서 병변의 진행이 없는 경우를 완전관해로 정의하였다.
대상 데이터
- 1995년 9월부터 2004년 6월까지 삼성서울병원 방사선종양학과에서 근침 윤성 방광암으로 방광 보존적 치료를 받은 환자는 총 39명이었다. 이 중 조직병리학 검사상 편평상피암과 선암으로 진단된 환자 각각 1명씩을 제외한 이행상 피암 환자 37명을 대상으로 후향적 분석을 시행하였다.
- 항암화학요법은 총 31명의 환자에서 시행되었다. 이 중 유도항암화학요법을 시행받은 환자가 8명, 항암화학방사선병용요법을 시행받은 환자가 24명, 보조항암 화 학요법을 시행받은 환자가 18명이었다. 항암화학요법은 주로 cisplatin을 기본으로 gemcitabine과 mexotraxate 등이 병용되었으며, 총 2~6회(중앙값 3회) 시행되었다.
- 1995년 9월부터 2004년 6월까지 삼성서울병원 방사선종양학과에서 근침 윤성 방광암으로 방광 보존적 치료를 받은 환자는 총 39명이었다. 이 중 조직병리학 검사상 편평상피암과 선암으로 진단된 환자 각각 1명씩을 제외한 이행상 피암 환자 37명을 대상으로 후향적 분석을 시행하였다. 대상 환자의 나이는 38~86세(중앙값 67세)였다.
- 최초 추적관찰 시점은 TURB가 시작된 때를 기준으로 하였고 총추적 관찰 기간은 3~91개월(중앙값: 29개월)이었다. 생존율은 Kaplan-Meier 법으로 산출하였고 생존율에 영향을 미치는 요인들의 단 변량 분석은 log-rank test, 다변량 분석은 Cox 비례 위험 모델을 이용하였다.
- 추적 관찰 중 전체 37명 중 14명이 사망하였는데, 이 중 11명이 방광암의 진행으로 사망하였으며 3명은 다른 질환으로 사망하였다. 대상 환자들의 3년과 5년 전체 생존율은 각각 54.
- 전체 39명의 환자 중 초치료로 방광보존적 치료를 시행받은 환자는 24명이었고 반복적인 TURB 후 재발하여 구제 치료를 받은 환자가 13명이었다. 항암화학요법은 총 31명의 환자에서 시행되었다. 이 중 유도항암화학요법을 시행받은 환자가 8명, 항암화학방사선병용요법을 시행받은 환자가 24명, 보조항암 화 학요법을 시행받은 환자가 18명이었다.
데이터처리
- 생존율은 Kaplan-Meier 법으로 산출하였고 생존율에 영향을 미치는 요인들의 단 변량 분석은 log-rank test, 다변량 분석은 Cox 비례 위험 모델을 이용하였다. 각 변수 간의 상관관계를 Chi-square test를 통해 분석하였고, 유의 수준 0.05 미만인 경우 의미 있는 차이가 있다고 보았다. 통계 프로그램은 The SAS® System (SAS 8.
- 최초 추적관찰 시점은 TURB가 시작된 때를 기준으로 하였고 총추적 관찰 기간은 3~91개월(중앙값: 29개월)이었다. 생존율은 Kaplan-Meier 법으로 산출하였고 생존율에 영향을 미치는 요인들의 단 변량 분석은 log-rank test, 다변량 분석은 Cox 비례 위험 모델을 이용하였다. 각 변수 간의 상관관계를 Chi-square test를 통해 분석하였고, 유의 수준 0.
성능/효과
- Radiation Treatment Oncology Group (RTOG) 88-02에서의 완전 관해 60%와 5년 생존율 49%, 西)Rodel 등의 완전 관해 72%와 5년 생존율 45%, Shipley 등의 완전관해 66%와 5년 생존율 45%끼와 비교하여서 완전관해 측면에서는 낮은 결과를 나타내었고 5년 생존율에 있어서는 비슷한 결과를 나타내었다. 초기 반응평가에서 완전관해가 다른 연구에 비해 본 연구에서 낮게 나온 것에 대한 원인으로는 TURB가 다른 보고들에 비해 불충분한 절제(R1 또는 R2) 가 시행된 경우가 많았고, TURB 후 항암화학방사선병용 요 법이 13명(35%)의 환자에서 시행되지 못했기 때문이라 생각된다.
- 041). TURB의 정도에 따라서 완전관해가 된 경우와 그렇지 못한 경우를 비교하였을 때 42.7%와 22.4%로 단 변량 분석에서는 통계학적으로 의미 있게 차이를 보였으나 (p=0.002) 다변량 분석에서는 의미 있는 차이를 보이지는 않고 통계학적 의미에 접근하는 결과를 보였다 (p=0.081) (Fig. 2A). 치료 반응 정도에 따라 완전관해된 경우와 아닌 경우에 3년 무진행 생존율이 각각 68.
- 특히 Mameghan 등의 연구에서 종양이 한 개인 경우와 두 개 이상인 경우 5년 실제 재발률이 49%와 80%로 의미 있는 차이를 보였다.負 본 연구에서도 병소가 한 개인 경우와 두 개 이상인 경우를 비교하여 무진행 생존율에서 좀 더 좋은 결과를 보였으나 통계학적인 의미를 보이지는 않았고 (p=O095), 그 밖에 다른 인자들 또한 치 료 결과에 영향을 주진 않았다.
- 근침 윤성 방광암으로 근치적 수술이 필요하지만 고령이나 다른 질환 등으로 수술이 어렵거나 환자가 방광보존을 원하는 경우에 한하여 1980년대부터 방사선만으로 치료가 시행되어 환자의 상당수에서 방광 내시경 검사 및 조직검사를 통하여 암세포의 완전소실을 얻을 수 있었고, 방사선 치료 후 방광에 재발되지 않는 한 방광을 보존할 수 있었다. Quilty 등의 연구에서 방사선 치료 단독으로 방광 보 존적을 시행하여 4L2%에서 완전관해를 얻을 수 있었으며 Gospodarowicz 등의 27%의 환자에서 방광보존 상태로 장기 생존을 보고 한 바 있다.
- 추적 관찰 중 전체 37명 중 14명이 사망하였는데, 이 중 11명이 방광암의 진행으로 사망하였으며 3명은 다른 질환으로 사망하였다. 대상 환자들의 3년과 5년 전체 생존율은 각각 54.7%와 48.6%였다. 전체 생존율에 영향을 주는 예후 인자들 중에서 TURB의 정도에 따라서 완전관해가 된 경우와 그렇지 못한 경우를 비교하였을 때 77.
- 모든 환자들은 진단 및 치료 목적으로 경요도 방광절제 술(TURB)이 시행되었는데 TURB의 정도는 육안적 완전 절제가 17명(46%), 부분절제된 경우가 19명(51%), 그리고 조직검사만 시행한 경우가 1명(3%)이었다. 원발병소 병기가 T2였던 경우가 19명, T3였던 경우가 13명, T4였던 경우가 5명이었다.
- 무진행 생존기간은 3~91개월(중앙값: 21개월)이었고 3년과 5년 무진행 생존율은 각각 37%와 15%였다 (Fig. 1). 무진행 생존율에 영향을 주는 예후 인자를 분석해 보았다 (Table 3).
- 0 Gy 이상 조사된 경우가 그렇지 않은 경우보다 종양 재발을 낮출 수 있는 것으로 보고되고 있다 ”특히 Morrison 등의 방광암에 대한 방사선 치료용량 증가에 따른 종양제어율 증가를 보고 한 바 있다. 본 연구에서 또한 총 방사선 조사량이 64.8 Gy를 기준으로 생존율에 있어서 두 군 간의 차이를 보이지 않았으나 무진행 생존율에 있어서 고선량 방사선 조사 시 저선량 조사 시보다 43.8%와 33.5%로 좋았으나 통계학적으로 의미 있는 차이를 보이진 못했다(p=0.07).이밖에도 다른 연구들에서 방광암 치료에 있어 환자의 나이, 28, 29) 종양병기, 28, 30, 31) 조직 분화도, 종양의 숫자 31) 등을 치료 결과와 상관관계를 보이는 중요한 예후인자로 보고하였다.
- 1980년대 이전에 방광암으로 근치적 수술이 필요하지만 수술에 따른 위험성이 크거나, 고령이나 다른 질환 등으로 수술이 어려운 경우, 환자가 방광보존을 원하는 경우에 한하여 방사선만으로 치료가 시행되었다. 이런 경우 대부분 수술을 시행받은 환자에 비해 예후가 좋지 않은 환자들이 많아 수술에 비해 낮은 치료 성적을 보였지만 환자의 상당수에서 방광 내시경 검사 및 조직검사를 통하여 암세포의 완전소실을 얻을 수 있었고, 방사선 치료 후 방광에 재발되지 않는 한 방광을 보존할 수 있었다. 방사선 치료와 항암화학요법을 병용치료하여 암세포의 소실 정도 및 치료 성적을 높이기 위한 노력이 1980년대 중반부터 활발히 시행되어 근치적 방광절제술과 비슷한 생존율을 보고하였고, 치료 환자의 40% 정도에서 방광보존이 가능하였다.
- 방광 내시경에서 방광 내 종양이 2개 이상 관찰되었던 경우가 22명이었다(Table 1). 전체 39명의 환자 중 초치료로 방광보존적 치료를 시행받은 환자는 24명이었고 반복적인 TURB 후 재발하여 구제 치료를 받은 환자가 13명이었다. 항암화학요법은 총 31명의 환자에서 시행되었다.
- 2B). 전체 생존율에 영향을 주는 가장 중요한 변수는 초기 치료 반응 정도였는데 완전 관해인 경우와 그렇지 않은 경우 3년 기준으로 각각 83.3%와 34%를 나타내어 단 변량 분석(p=0.0008)과 다변량 분석(p=0.006) 모두에서 통계학적으로 의미 있는 차이가 있었다(Fig. 3B).
- 6%였다. 전체 생존율에 영향을 주는 예후 인자들 중에서 TURB의 정도에 따라서 완전관해가 된 경우와 그렇지 못한 경우를 비교하였을 때 77.5%와 36.0%로 단 변량 분석에서는 통계학적으로 의미 있게 차이를 보였으나(p=0.001) 다변량 분석에서는 의미 있는 차이를 보이지는 않았다 (p=0.091) (Fig. 2B). 전체 생존율에 영향을 주는 가장 중요한 변수는 초기 치료 반응 정도였는데 완전 관해인 경우와 그렇지 않은 경우 3년 기준으로 각각 83.
- 무진행 생존율에 영향을 주는 예후 인자를 분석해 보았다 (Table 3). 초치료인 경우와 구제치료인 경우에 3년 무진행 생존율이 40.0%와 31.7%로 다변량 분석에서 의미 있는 차이를 보였다 (p=0.041). TURB의 정도에 따라서 완전관해가 된 경우와 그렇지 못한 경우를 비교하였을 때 42.
- 3A). 총 방사선조사량에 따라서도 중앙값인 64.8 Gy 이상을 조사한 경우와 그렇지 않은 경우를 비교하였을 때 3년 무진행 생존율 43.8%와 33.5%로 차이가 있었으나 단 변량(p=0.092) 과 다변량 분석(p=0.07) 모두에서 통계학적으로 의미 있는 차이는 없었다.
- 2A). 치료 반응 정도에 따라 완전관해된 경우와 아닌 경우에 3년 무진행 생존율이 각각 68.2%와 9.6%로 단 변량 분석(p=0.0009)과 다변량 분석(p=0.001) 모두에서 통계학적으로 의미 있는 차이를 보였다 (Fig. 3A). 총 방사선조사량에 따라서도 중앙값인 64.
- 환자 및 병변 특성에 따른 재발 유무를 비교해 보았으나 통계학적으로 의미 있는 차이를 나타내는 인자는 없었다(Table 2). 하지만TURB 시 완전 절제가 된 경우와 치료 후 반응평가에서 완전관해가 된 경우가 그렇지 않은 경우들에 비해 전체 재발률(p=0.188)과 방광 내 재발률이 모두 낮은 경향을 보였다 (p=0.285).
후속연구
- 이에 따라 이전 방광보존적 치료 후의 재발 양상은 대략 40-50% 정도의 비율로 국소재발이 나타나는 것으로 보고된 바 있으나, '3) 최근 Rodel 등의 연구에서는 방광보존적 치료 후 초기 반응평가에서 완전관해를 보이지 않는 경우 조기에 근치적 방광절제술을 시행하여 국소재발률을 30-40% 정도로 줄일 수 있었다.'令 본 연구는 후향적 연구로서 환자 수가 많지 않고, 다양한 치료가 시행되어 그 결과의 해석에 제한이 있겠으나, 방광암 환자에서 방광 보존적 치료를 시행함에 있어 전체 생존율과 무진행 생존율을 높이기 위해서는 충분한 TURB 의 시행과 항암화학방사선병용 요법이 중요함을 알 수 있었다. 따라서 향후 방광보존적 치료의 더 좋은 결과를 얻기 위해서 적극적인 TURB가 필요하다 하겠다.
- '令 본 연구는 후향적 연구로서 환자 수가 많지 않고, 다양한 치료가 시행되어 그 결과의 해석에 제한이 있겠으나, 방광암 환자에서 방광 보존적 치료를 시행함에 있어 전체 생존율과 무진행 생존율을 높이기 위해서는 충분한 TURB 의 시행과 항암화학방사선병용 요법이 중요함을 알 수 있었다. 따라서 향후 방광보존적 치료의 더 좋은 결과를 얻기 위해서 적극적인 TURB가 필요하다 하겠다. 또한 본 연구에서 전체 환자에서 전골반 방사선 치료 이후 방광에 국한하여 방사선 조사를 시행하였는데 방광암은 림프절 전이가 흔한 질환이지만 아직 전골반방사선 조사와 방광에만 국한하여 방사선을 치료한 경우에 대한 무작위 임상시험은 시행된 바 없으며 재발률과 생존율에 있어서도 직접적으로 비교된 논문은 아직 보고되지 않은 상태이며, 또 한 방광에 국한된 초기 종양의 위치가 적합한 경우 방광부분 조사를 통해 부작용을 줄이면서 조사량을 늘리려는 연구도시도된 바 있으나 재 발률과 생존율에서는 차이를 보이지 않았다.
- 하지만 이와 같은 시도들에 대하여는 좀 더 연구가 필요할 것으로 생각된다. 마지막으로, 방광 보존 적 치료 후 조기에 초기 반응평가를 시행하여 완전관해가 되지 않았을 경우에 향후 국소재발의 가능성이 높고, 생존율에 영향을 주기 때문에 잔여 병변의 상태에 따라 근치적 방광절제술 등 적극적인 구제 치료를 시행하는 것이 좋을 것으로 판단된다.
- 또한 본 연구에서 전체 환자에서 전골반 방사선 치료 이후 방광에 국한하여 방사선 조사를 시행하였는데 방광암은 림프절 전이가 흔한 질환이지만 아직 전골반방사선 조사와 방광에만 국한하여 방사선을 치료한 경우에 대한 무작위 임상시험은 시행된 바 없으며 재발률과 생존율에 있어서도 직접적으로 비교된 논문은 아직 보고되지 않은 상태이며, 또 한 방광에 국한된 초기 종양의 위치가 적합한 경우 방광부분 조사를 통해 부작용을 줄이면서 조사량을 늘리려는 연구도시도된 바 있으나 재 발률과 생존율에서는 차이를 보이지 않았다. 하지만 이와 같은 시도들에 대하여는 좀 더 연구가 필요할 것으로 생각된다. 마지막으로, 방광 보존 적 치료 후 조기에 초기 반응평가를 시행하여 완전관해가 되지 않았을 경우에 향후 국소재발의 가능성이 높고, 생존율에 영향을 주기 때문에 잔여 병변의 상태에 따라 근치적 방광절제술 등 적극적인 구제 치료를 시행하는 것이 좋을 것으로 판단된다.
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