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문제 정의
- 19,20)그럼에도 불구하고 rTMS 치료에 따른 두뇌 변화를 직접 측정한 연구는 많지 않았다. 이에 따라 본 연구에서 저자들은 전향적으로 약물 치료 저항 성 우울증 환자들을 대상으로 rTMS 치료를 시행하였고 치료 전과 치료 후에 각각의 국소 뇌혈류(regional cerebral blood flow, 이하 rCBFX 비교 평가하여 rTMS 치료가 두 뇌에 어떠한 영향을 주는지 알아보고자 하였다.
제안 방법
- 20 Hz 에서는 크기가 증가하였고 10 Hz에서는 변화가 없다고 보고하였다 또한 rTMS에 대한 연구 결과들 을 종합하여 자극 횟수와 자극 빈도가 항우울효과와 비례한 다는 관찰이 있었다.⑹ rTMS는 직접적으로 자극을 받는 피 질영역에만 국한되지 않고 시냅스 연결에 의하여 보다 넓은 신경망에 영향을 미칠 수 있으며, 이러한 효과는 rTMS치료 전후에 fMRI를 시행한 후 뇌기능 매핑법에 의하여 규명되 었다저자들의 연구에서는 양측 전전두엽에 rTMS를 치 료하였고 좌측에 20 Hz, 우측에 1 Hz의 자극을 가하였다. 운 동 피질에서의 신경생리학적 연구에 따르면 저빈도 TMS는 억제 효과를, 고빈도 TMS는 흥분 효과를 나타낸다고 하므 로, 이와 같은 현상이 전전두엽에서도 일어난다고 가정할 때,13) 좌측에 고빈도 자극을 우측에 저빈도 자극을 가한다면 좌측 전두엽의 활성이 더욱 증가되는 효과를 거둘 수 있을 것으로 생각되었기 때문이나 추후 연구가 필요한 부분이다.
- 대상환자 모두에서 처음 rTMS를 시작하기 전 3일 이내 치료 전 뇌혈류 단일광자방출단층촬영 (single photon emission computed tomography, SPECT) 을 시행하였고,이후 rTMS 치료가 종료된 후 1주일 이내에 치료 후 뇌혈류 SPECT를 시행하였다. 치료 전과 치료 후의 SPECT 검사 사이의 간격은 최대 5주를 넘지 않도록 하였다.
- Analyze 형태로 변환된 SPECT 영상은 SPM에 포함된 SPECT 뇌 표준판과 비교하여, affine 변형과 비선형 (nonlinear) 변형을 통해 공간 정규화되었다. 또한 뇌의 전반 적인 방사능의 차이를 배제하기 위해 비례변환에 의해 계수 정규화 하고, 이어서 신호대 잡음비를 높이기 위하여 16 mm 의 FWHM (full width at half maximum) 가우시안 커 널을이용하여 편평화하였다. 환자의 치료 전과 치료 후의SPECT 영상을 paired t-test를 적용하여 비교하였다(t = 3.
- 모든 뇌혈류 SPECT 영상은 환자가 어둡고 조용한 방에서 침대에 누운 상태로 Tc-99m ECD, 740 MBq를 정맥 주사 하고, 40분이 지난 후에 저에너지 부채살조준기 (low energy fan-beam collimator) 를 장착한 이중헤드 감마카메 라 (E-CAM, Siemens, Germany)# 이용하여 촬영하였다. 영상은 총 3도 간격으로 360도 회전하며 각 투사영상당 20초 씩 영상을 얻었다.
- 영상은 총 3도 간격으로 360도 회전하며 각 투사영상당 20초 씩 영상을 얻었다. 버터워스 여과기(Butterworth filter, 차단 주파수: 0.45. 차수: 5.0) 저주파 통과필터로 전처리 한 후 여과후 역투사 방법으로 횡단면을 재구성하였다.
- 모든 뇌혈류 SPECT 영상은 환자가 어둡고 조용한 방에서 침대에 누운 상태로 Tc-99m ECD, 740 MBq를 정맥 주사 하고, 40분이 지난 후에 저에너지 부채살조준기 (low energy fan-beam collimator) 를 장착한 이중헤드 감마카메 라 (E-CAM, Siemens, Germany)# 이용하여 촬영하였다. 영상은 총 3도 간격으로 360도 회전하며 각 투사영상당 20초 씩 영상을 얻었다. 버터워스 여과기(Butterworth filter, 차단 주파수: 0.
- 우측 엄지 손가락의 운동 중추에 해당하는 좌측 전두엽 운동 피질 부위를 자극하는 통상적 인 방법으로 먼저 운동 역치(motor threshold)를 설정한 후. 운 동 역치의 100%에 해당하는 자기장의 세기로 rTMS를 시행 하였다. 운동 역치란 단위 운동유발전위를 얻기 위해 필요한 최소한의 자극 강도를 말하고, 크게 휴지기와 수축기에서 정 할 수 있다.
- 자극하는 전전두엽 지점은 통상적인 방법인 운동 역치 유 발점에서 전방으로 5 cm 앞으로 설정하여 좌측 전전두엽에는 20 Hz 그리고 우측 전전두엽에는 1 Hz로 20분 동안 대상 환자 모두에서 rTMS를 시행하였다. 하루에 20분씩의 자극 을 주중에 5일 간, 3주 동안 즉 15일 동안 시행하였다.
- 치료 저항성 우울증 환자에서 rTMS 치료를 시행한 후 일 어난 상기 혈류 변화부위들의 해부학적인 위치는 표준화된 고해상도의 T1 자기공명영상 위에 투사하였다.(Fig 1)
- 대상환자 모두에서 처음 rTMS를 시작하기 전 3일 이내 치료 전 뇌혈류 단일광자방출단층촬영 (single photon emission computed tomography, SPECT) 을 시행하였고,이후 rTMS 치료가 종료된 후 1주일 이내에 치료 후 뇌혈류 SPECT를 시행하였다. 치료 전과 치료 후의 SPECT 검사 사이의 간격은 최대 5주를 넘지 않도록 하였다.
- 피험자를 특별히 고안된 rTMS 전용 안락 의자에 편안히 앉힌 상태에서 8자형 코일을 사용하는 CR technology의 경 두개 자기 자극기 (ALTMS, Kyunggi, Korea)를 이용하여 rTMS 치료를 시행하였다. 우측 엄지 손가락의 운동 중추에 해당하는 좌측 전두엽 운동 피질 부위를 자극하는 통상적 인 방법으로 먼저 운동 역치(motor threshold)를 설정한 후.
- 자극하는 전전두엽 지점은 통상적인 방법인 운동 역치 유 발점에서 전방으로 5 cm 앞으로 설정하여 좌측 전전두엽에는 20 Hz 그리고 우측 전전두엽에는 1 Hz로 20분 동안 대상 환자 모두에서 rTMS를 시행하였다. 하루에 20분씩의 자극 을 주중에 5일 간, 3주 동안 즉 15일 동안 시행하였다.
대상 데이터
- 2005년 11월부터 2006년 4월까지 본원에 내원한 환자에서 DSM IV 기준으로 주요 우울증으로 진단된 18세에서 64세 사이의 성인 환자를 대상으로 하였다. 대상자 선정시 (1) 간 질 혹은 발작 장애의 과거 력 혹은 현증이 있는 경우, (2) 뇌 파 검사 상 간질을 의심할 만한 소견이 있는 경우, 3) 뇌와 목에 외상의 증거가 있는 경우, (4) 두뇌 내 수술의 병력 및 자성 물질을 두부나 안구부에 삽입받은 경우, (5) 인공 심박 기, 약물 주입용 펌프 및 보청기를 착용한 경우, (6) 임상적 으로 의미있는 진행성 신체질환이 있는 경우, (7) 약물이나 알코올의 남용력이 있는 경우, (8) 복용 중이던 중추신경계 작용 약물이 연구 기간 도중 추가, 누락되거나 용량의 변경 이 있는 경우 등을 제외하여 남녀 12명(남: 7.
데이터처리
- 각각의 뇌혈류 SPECT 영상은 Matlab (Math works Inc., USA)을 이용한 SPM(Statistical Parametric Mapping, University College of London, UK) 프로그램으로 분석하였다. Analyze 형태로 변환된 SPECT 영상은 SPM에 포함된 SPECT 뇌 표준판과 비교하여, affine 변형과 비선형 (nonlinear) 변형을 통해 공간 정규화되었다.
- 또한 뇌의 전반 적인 방사능의 차이를 배제하기 위해 비례변환에 의해 계수 정규화 하고, 이어서 신호대 잡음비를 높이기 위하여 16 mm 의 FWHM (full width at half maximum) 가우시안 커 널을이용하여 편평화하였다. 환자의 치료 전과 치료 후의SPECT 영상을 paired t-test를 적용하여 비교하였다(t = 3.14, uncorrected p<0.01, voxel size = 100). 통계적으로 유의한 차이를 보이는 뇌 영 역들은 x, y, z에 해당하는 3차원상의 화소 단위로 표시되었으며, 각각의 위치는 Talairach (Talairach and Toumoux, 1988) 좌표계로 변환하였다.
성능/효과
- 결론적으로 치료 저항성 우울증 환자의 rTMS 치료는 특정 부위 두뇌의 혈류 증가와 감소가 있음을 확인할 수 있었다. 앞으로 rTMS 치료 후에 뇌파검사(EEG).
- 통계적으로 유의한 차이를 보이는 뇌 영 역들은 x, y, z에 해당하는 3차원상의 화소 단위로 표시되었으며, 각각의 위치는 Talairach (Talairach and Toumoux, 1988) 좌표계로 변환하였다. 변환된 좌표들 은 해부학적 정보를 제공하는 Talairach Daemon 소프트웨 어를 이용하여 최종적으로 확인되었다.
- 우울증에서 ECT가 효과가 있다는 오래된 관찰 결과에 의 해서도 우울증에서 TMS가 효과적일 수 있다는 것은 예상될 수 있었고, 우울증의 병태 생리와 전전두엽이 관련되어 있다는 사실이 알려지면서 전전두엽에 rTMS 자극을 통해 우울 증의 치료 가능성을 처음 제시하게 되었다.39) 이후 치료 저 항성 우울증 환자에서 rTMS 치료 연구가 시행되고 항우울 효과가 여러 보고에서 증명되었으나#.
- 52) 저자들 의 연구에서는 양측 전전두엽에 rTMS 치료를 하였고, 이 결과 좌측 측두엽 전내측부와 우측 기저핵 그리고 좌측 전전두 엽 피질에 혈류가 증가되고. 우측 전전두엽과 좌측 후두엽에 혈류가 감소되는 것을 확인하였다. 이후에 대상환자의 수를 늘리고, rTMS에 반응하는 군과 반응하지 않는 군을 나누어 비교하는 연구가 필요할 것이다.
- 치료 저항성 우울증 환자에서 rTMS 치료 후의 뇌혈류 SPECT이 치료 전에 시행한 뇌혈류 SPECT과 비교하여 볼 때 좌측 측두엽의 방추이랑(fusiform gyrus, BA 20), 좌측 변연엽 (limbic lobe)의 부해마이랑(parahippocampal gyrus, BA 36), 우측 렌즈핵(lentiform nucleus)의 외측창백핵 (lateral 이obus pallidus), 우측 전두엽의 상전두이 랑(superior frontal gyrus, BA 8), 그리고 양측 변연엽의 전대상이랑 (cingulate gyrus, BA 32) 부위에서 혈류가 증가하였다. 즉 측두엽 전내측부(anteromedial portiorO와 기저핵 그리고 전 전두엽 피질에 걸쳐 혈류가 증가하였다.
후속연구
- 32-36)이렇듯 우울증은 혈류변화가 다양하며 여러 인 자들이 관여할 것으로 추측할 뿐이며 우울증 환자들과 정상 대조군의 연구에서 서로간의 유의한 혈류차이를 보이지 않 는다는 보고들도 있었다.37,38) 이번 저자들의 연구는 치료 저 항성 우울증 환자의 치료관점에 목적을 두고 진행된 연구여 서 정상 대조군과의 비교 연구를 하지는 못하였지만 추후에 정상 대조군 연구를 통해 치료 저항성 우울증 환자와의 혈류 차이를 확인하는 것이 필요할 것으로 생각한다.
- PET, fMRI. SPECT 등의 기능적 신경영상을 통해서 변화된 소견들과 환자의 인지기능 및 증상들의 변화를 비교 분석하는 연구들 이 꼭 이루어져야 할 것이다. 이처럼 TMS와 다양한 기능적 뇌영상들을 이용한 연구를 통하여 여러 정신 질환의 병태 생 리에 대한 이해를 넓히고 신경재활 치료 기술의 개발 등 많은 학문분야에 유용한 자료를 얻을 수 있을 것이다.
- ⑹ rTMS는 직접적으로 자극을 받는 피 질영역에만 국한되지 않고 시냅스 연결에 의하여 보다 넓은 신경망에 영향을 미칠 수 있으며, 이러한 효과는 rTMS치료 전후에 fMRI를 시행한 후 뇌기능 매핑법에 의하여 규명되 었다저자들의 연구에서는 양측 전전두엽에 rTMS를 치 료하였고 좌측에 20 Hz, 우측에 1 Hz의 자극을 가하였다. 운 동 피질에서의 신경생리학적 연구에 따르면 저빈도 TMS는 억제 효과를, 고빈도 TMS는 흥분 효과를 나타낸다고 하므 로, 이와 같은 현상이 전전두엽에서도 일어난다고 가정할 때,13) 좌측에 고빈도 자극을 우측에 저빈도 자극을 가한다면 좌측 전두엽의 활성이 더욱 증가되는 효과를 거둘 수 있을 것으로 생각되었기 때문이나 추후 연구가 필요한 부분이다. 결국 우측 전전두엽 부위의 혈류는 감소하였고 좌측 전전두 엽의 혈류는 증가하여 자극 빈도에 따른 차이가 있었다.
- SPECT 등의 기능적 신경영상을 통해서 변화된 소견들과 환자의 인지기능 및 증상들의 변화를 비교 분석하는 연구들 이 꼭 이루어져야 할 것이다. 이처럼 TMS와 다양한 기능적 뇌영상들을 이용한 연구를 통하여 여러 정신 질환의 병태 생 리에 대한 이해를 넓히고 신경재활 치료 기술의 개발 등 많은 학문분야에 유용한 자료를 얻을 수 있을 것이다.
- 우측 전전두엽과 좌측 후두엽에 혈류가 감소되는 것을 확인하였다. 이후에 대상환자의 수를 늘리고, rTMS에 반응하는 군과 반응하지 않는 군을 나누어 비교하는 연구가 필요할 것이다. 또한 TMS 자극의 위치, 빈 도, 파동의 폭.
- 또한 TMS 자극의 위치, 빈 도, 파동의 폭. 자극간 간격, 코일의 형태, 기간, 시술 횟수 시술간 간격, 시술 시간 등 다양한 치료 방법적 변수에 대하여 어떠한 것이 가장 효과를 거둘 수 있을 것인가에 대한 집 중적인 연구가 진행되어야 할 것이다.
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