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문제 정의
- 1 현재 제공한 고려 홍삼 분의 양은 11, 220g 이다 PCR로 에이즈 바이러스 존재는 확인되지만 바이러스 농도도 항상 측정 한계치 이하였다 흥미로운 것은 2000-2005 중반까지 wildType nef, vif 와 pol 유전자만이 확인되었으나 2005년 9월 이후 vif, nef 와 pol 유전자 염기서열 분석에서 모두 premature stop codon이 나타나고 있다 이는 아마도 홍삼 장기 복용으로 innate immunity가 증강되어 특히 APOBEC3G의 관여를 시사한다. 이와 같은 만족할 만한 치료반응을 보이는 환자가 여러 명 있어 장차 10년 이후 이들에 대한 결과도 주목되는 연구 방향이다.
제안 방법
- 우선 최근 다녀 온 에이즈학회에서 근황을 통해 에이즈 백신 개발의 현 주소와 본인의 발표초록을 보고 드리고 에이즈 바이러스의 생물학적 성질, 국내 감염인 현황 에이즈 병리와 관련된 주요 면역학적 연구결과, 그리고 에이즈가 인삼의 면역증강 효과를 관찰하기 좋은 모델 질환이라는 것과 그간 장기간에 걸쳐 실시된 에이즈에서의 홍삼의 탁월한 효과와 나아가 HIV-1 바이러스를 상당한 비율로 파괴하는 결과를 요약하였다
- 이들의 CD4+T 세포수 변화는 (그림 8)과 같다. 이들 10명에서 서로 다른 시기에 얻어진 총 137개의 말초혈액 단핵구를 대상으로 검체당 4개의 PCR products를 얻어 총 479개의 nef 유전자를 분석하였다. 즉 이들 중 9명으로부터 47개 (34.
- 이미 앞서 언급한 바와 같이 Bruce D. Walker 교수의 Elite controllers] 경우 gAnef0] 63명에서 3명이 발견될 정도였으나 홍삼을 5년 이상 장기간 복용한 우리 환자들의 경우 거의 예외 없이 발견되고 있으며 그 중 우선적으로 진단 후 에이즈 치료제 복용없이 10년 이상 생존한 환자들 중 연간 CD4+T 세포 수가 감소가 20/ul개 이하인 long-term slow progressors (LTSP) 10명을 대상으로 nef 유전자상의 결함 유무를 조사하였다. 이들은 평균 11, 629 ±5, 040 g의 고려홍삼을 복용해왔다.
- 처음 연구는 6개월간 홍삼과 치료제 ZDV을 복용하지 않은 대조군 홍삼단독 복용군 에이즈 치료제 지도부딘(ZDV) 복용군 홍삼과 ZDV 병용군으로 나누어 하루 5.4그람 (18캡슐을 3회에 나누어 복용하게 한 후 3개월마다 혈액검사, CD4+T 세포, CD8+T 세포수, 혈청내 HIV-1 p24항원농도, soluble CD4 antigen(sGD4), soluble CD8 antigen (sCD8), 및 β2- microglobulin등을 실시하였다. 놀랍게도 CD4+T 세포(%) 증가가 병용군>홍삼복용군>ZDV 복용군 순으로 큰 것으로 분석되었다(그림.
- 그림 9. 홍삼을 복용하지 않은 대조군(n=34)에 비해 홍삼 복용을 장기간 해온 10명의 LTSP에서 nef 유전자상의 gross deletion 빈도 비교. 전자에서 4.
대상 데이터
- 2008년 3월 27-4월 2일 Keystone symposium on HIV pathogenesis and vaccine 학회에 다녀왔다. 캐나다 밴프에서 있었는데 에이즈관련 학회 중에 내용이 가장 알차고, 상업성이 완전히 배제된 공부만하는 학회로 본 연구자는 2004년부터 매년 참석하였다.
- 있는 에이즈 환자들에서도 확인되고 있다. 대표적인한 예를 제시하면 아래 그림(그림 10)와 같다 한 성인 남자가 1998년 8월 숨이 차서 대학병원을 방문하여 폐결핵 진단과 함께 에이즈 진단을 받았다. CD4+T 세포수가 정상인에서는 평균 1000/ul개인데 이 환자에서는 15/ul개였다.
- 캐나다 밴프에서 있었는데 에이즈관련 학회 중에 내용이 가장 알차고, 상업성이 완전히 배제된 공부만하는 학회로 본 연구자는 2004년부터 매년 참석하였다. 이번 학회의 분위기는 지난해 Merck, HTVN과 미국 NIH가 공동으로 주관하여 2004년부터 실시하던 에이즈 백신 field triaKSTEP trial) 이 실패했다는 소식을 지난해 국내 뉴스를 통해 알고 있었는데 실제 자세한 발표들을 들어보니 더욱 참담한 내용으로 우울하였다 구체적으로 741명의 vaccinees에서 24명, 762명의 placebo recipients 에서 21명의 new HIV infections이 있었다는 내용이었다[1].
성능/효과
- 001)(A). 10 LTSP로부터 얻은 137개의 검체에서 유전자 결손빈도가 3년 이내 13.6%, 4-6년 26.7%, 7-9년 31.4% 및 10년 이상 50%로 홍삼복용기간에 따라 유의하게 증가하였다(B).
-
3) 홍삼 장기 복용은 ZDV에 대한 내성 발현을 억제한다. [18-20]
- 함께 해왔다. 그 결과로서 레트로바이러스는 분자생물학발전을 위한 주요한 수단으로서 세포의 성장, 분화 및 종양발생 (oncogenesis)을 이해하는데 큰 기여를 하였다
- 지속적으로 1995년 12월까지 진행되었다. 그간 실시해온 연구를 통해 홍삼을 단독으로 장기간 복용해온 HIV 김염자뿐만 아니라 홍삼과 에이즈 치료제인 ZDV을 장기간 병용해온 HIV-1 감염자들에게서 CD4+T 세포수가 지속적으로 유지되거나 증가하였다. 홍삼의 효과가 그동안 관찰한 바 대로 사실이라면 HIV 유전자 자체에도 영향을 미치지 않을까 하는 의문을 자연스럽게 갖게 되었다.
- 6c). 그리고 홍삼 복용을 중단할 시다시 증가하는 등 인과관계를 확인할 수 있었다. sCD8은 immune activation 지표로 널리 측정되었던 marker 인데 작용 기전은 모르지만 이것이 감소한 것은 앞서 기술한 CD8+T 세포(%) 증가와 부합하는 성적이다, 즉 다시 말해 체내에서 바이러스에 감염된 세포나 암세포를 죽이는 effector cell 인 CD8+T cell 파괴가 줄었다는 것을 의미하며 나아가 cytotoxic T lymphocyte (CTL) 기능의 지속적 유지를 의미한다.
- 8% (gross deletion)보다 2배 높은 빈도이다. 그리고 흥미로운 것은 nef 유전자 결손이 전혀 없었던 유일한 환자인 87-05에서도 19%에서 gross deletion을보였고, 추가로4개 PCR products에서는 gag gene에서 premature stop codon을 보였다 [24], 따라서 총 30.5%에서 유전적인 결함을 나타냈다. 이 환자는 1991년부터 홍삼 복용 대상자였으나 compliance가 좋지않았고 1994년 6월부터 홍삼을 열심히 복용하여 CD4+T 세포 수치는 낮으나 최근 13년 동안 일정하게 유지되고 있다[24].
- 최근에는 임상적인 효능뿐만 아니라 체내 에이즈 바이러스 유전자를 상당한 비율로 파괴시킨다는 흥미로운 결과를 얻고 있다. 그리하여 가장 오래된 환자 2명(그림 2에서 환자 B와 그림 8에서 87-05은 에이즈 진단 후 에이즈 치료제 복용없이 홍삼복용만으로 이미 20년이 경과하였으며 90-05도 곧 20년이 된다
- 나아가 1993년 이전에 에이즈 감염 진단을 받은 후 에이즈 치료제를 복용하지 않고서 10년 이상 생존한 감염자 31명을 대상으로 홍삼 복용효과를 분석하였다 평균130 ±16개월간 4, 797±4, 921 g의 홍삼을 제공하였으며 이 기간 동안 CD4+T 세포 수의 연간 감소는 약 30 ±29/ul였다 홍삼 복용 앙과 CD4+T 세포수의 연간 감소 혈장내 바이러스 농도와는 유의한 역싱관관계가 관찰되었다. 이들 31명을 홍삼복용량에 따라 2그룹으로 나누어 비교 분석하였다 홍삼을 많이 복용한 상위 16명 (평균 8, 478 ±4, 197g;3, 420-19, 302g) 은 137 ±15 개월간 CD4+T 세포수는 연간 14±9/ul개 감소하였다 반면 홍삼을 전혀 복용하지 않았거나 조금 복용한 15명 평균 870±1, 007 g;0 - 3, 120 g) 은 125 ±16개월간 CD4+T 세포수는 연간 49 ±30/ul 개씩 감소하여 홍삼복용을 많이 복용한 군에 비해 3배 이상 빠르게 감소하였다.
- 4그람 (18캡슐을 3회에 나누어 복용하게 한 후 3개월마다 혈액검사, CD4+T 세포, CD8+T 세포수, 혈청내 HIV-1 p24항원농도, soluble CD4 antigen(sGD4), soluble CD8 antigen (sCD8), 및 β2- microglobulin등을 실시하였다. 놀랍게도 CD4+T 세포(%) 증가가 병용군>홍삼복용군>ZDV 복용군 순으로 큰 것으로 분석되었다(그림. 6a) 치료제 ZDV을 복용한 군과 마찬가지로 홍삼을 복용한 두 군에서도 통계적으로 유의한 증가가 관찰되었다 이상하게도 바이러스 감염에 있어 effector cells인 CD8+T 세포(%)가 홍삼을 복용한 두 군에서만 유의하게 증가하였다(그림.6b). 특히 흥미로운 것은 모든 군에서 sCD4은 아무런 변화가 없었던 반면 CD8+T 세포(%)의 cell death 지표인 혈청 sCD8 농도가 홍삼을 복용한 두 군에서는 유의하게 감소한 반면 ZDV을 복용한 군에서는 약간 증가하였다(그림.
- 더우기 동일한 환자 10명에서 5'LTR/gag 유전자에 대해서도 같은 방식으로 검체당 3개씩 PCR amplicons를 얻어 유전자 결손률을 대조군과 비교하였다 대조군에서의 결손 유전자 비율은 14.8%인 반면 홍삼을장기간복용해온 10명에서는 37.6%로 유의하게 높게 관찰되었다 이는 nef 유전자 결손 18.8% (gross deletion)보다 2배 높은 빈도이다. 그리고 흥미로운 것은 nef 유전자 결손이 전혀 없었던 유일한 환자인 87-05에서도 19%에서 gross deletion을보였고, 추가로4개 PCR products에서는 gag gene에서 premature stop codon을 보였다 [24], 따라서 총 30.
- 에이즈 감염 진단 후 5년 이상 CD4+T 세포수 검사가 실시된 68명을 대상으로 홍삼복용 효과가 분석되었다. 홍삼 복용자에게서 에이즈환자로의 진행이 느린 것이 홍삼복용만으로 인한 것인지 아니면 에이즈 감염자에서 중요한숙주요인의 하나인 HLA의 영향을 받았는지를 조사하였다 평균 112 ±31 개월 동안 홍삼 복용량은 4, 082 ±31 g 이었고 연간 CD4+T 세포수 감소는 35±29/ul개였다 본 연구에서 HLA도 예후에 영향을 주는 요인으로 분석되어 통계학적으로 HLA의 영향을 배제한 후에도 홍삼 복용은 CD4+T 세포수 감소를 유의하게 느리게 함을 확인할 수 있었다 또한 홍삼복용은 에이즈 환자에서 점차 높아지는 혈청 내 면역학적 과활성 정도를 나타내는 지표인 sCD8 levell- 현저히 낮추었다 결론적으로 홍삼복용이 HLA class 의 영향 없이 독립적으로 CD4+T 세포의 감소속도를 유의하게 느리게 함을 보여주었다
- 7). 연구 대상자중 57명이 홍삼을 복용하였고 가장 길게는 복용한 기간이 66개월이었다 놀랍게도 에이즈 치료제인 ZDV을 단독으로 복용한 군은 5년에 걸친 효과분석에서 아무런 통계적인 유의성을 보여주지 못한 반면 홍삼복용은 복용기간이 길수록 CD4+ T 세포수가 유의하게 덜 감소하였다 (r=-0.380, P<0.05). 나아가 항원변이가 홍삼을 오래 복용한 환자일수록 유의하게 적었다 이러한 사실은 에이즈 백신 개발을 어렵게 하는 본질이 HIV가 변이(variation)를 잘 하기 때문이라는 사실과 연관하여 생각해 보면 시사하는 바가 크다고 하겠다
- 그래서 당시 국내에서는 HIV 유전자에 대한 연구정보가 전혀 없을 때였다. 연구대상자 65명을 GD4+T 세포수 감소 속도에 따라 세 그룹으로 나누어 분석하였다 이 중 5년 이상추적 검사가 실시된 40명에 대해 CD4+T 세포 수 감소가 연평균 10/ul 이하인 경우 nonprogressor (NP), 10-60/ul인 경우, typical progressors (TP), >60/ul인 경 W를 rapid progressors (RP) 나누었으며 각각 순서대로 10명, 20명, 10명이었다 CD4+T 세포수는 baseline 대비 각각 순서대로 19% 증가, 55% 감소, 93% 감소하였다. 이들의 홍삼 복용 기간은 각각 36.
- 관찰되었다. 이들 31명을 홍삼복용량에 따라 2그룹으로 나누어 비교 분석하였다 홍삼을 많이 복용한 상위 16명 (평균 8, 478 ±4, 197g;3, 420-19, 302g) 은 137 ±15 개월간 CD4+T 세포수는 연간 14±9/ul개 감소하였다 반면 홍삼을 전혀 복용하지 않았거나 조금 복용한 15명 평균 870±1, 007 g;0 - 3, 120 g) 은 125 ±16개월간 CD4+T 세포수는 연간 49 ±30/ul 개씩 감소하여 홍삼복용을 많이 복용한 군에 비해 3배 이상 빠르게 감소하였다. 측정된 혈장내 바이러스 농도는 전자가 44, 455 ±51, 597 copies/ml이었고 후자는 158, 863±139, 304 copies/ml로 홍삼을 많이 복용한 군에서 유의하게 낮았다.
- 이들 10명에서 서로 다른 시기에 얻어진 총 137개의 말초혈액 단핵구를 대상으로 검체당 4개의 PCR products를 얻어 총 479개의 nef 유전자를 분석하였다. 즉 이들 중 9명으로부터 47개 (34.3%)의 검체에서 90개(18.8%)의 결손된 nef 유전자가 관찰되었다 무엇보다도 홍삼복용 기간이 길수록 결손의 빈도가 점차 높아져 복용한지 10년 이상된 검체에서는 PCR amplicons 의 50% 이상에서 관찰되었다는 점이다. 이러한 nef 유전자상에서의 높은 결손률은 외국에서 보고된 바 없는 높은 수치로 홍삼 비복용 대조군에서의 검체와 유전자 기준으로 각각 4.
- 그러나 장기간 복용 시 궁극적으로 pol 유전자가 인코딩하는 protease나 역전사효소(RT) 상의 특정 부위에서 내성을 나타내는 돌연변이가 초래되어 치료 실패로 이어진다. 최초로 개발된 에이즈치료제 지도부딘(ZDV)은 대개 복용 후 6개월째부터 K70R 돌연변이가 일어나기 시작하면서 나중에는 총 6군데 돌연변이가 나타나 치료제에 대한 효과가 완전히 상실된다. 이와 병행하여 CD4+T 세포 수도 감소하고 바이러스 농도도 증가한다.
- 이들 31명을 홍삼복용량에 따라 2그룹으로 나누어 비교 분석하였다 홍삼을 많이 복용한 상위 16명 (평균 8, 478 ±4, 197g;3, 420-19, 302g) 은 137 ±15 개월간 CD4+T 세포수는 연간 14±9/ul개 감소하였다 반면 홍삼을 전혀 복용하지 않았거나 조금 복용한 15명 평균 870±1, 007 g;0 - 3, 120 g) 은 125 ±16개월간 CD4+T 세포수는 연간 49 ±30/ul 개씩 감소하여 홍삼복용을 많이 복용한 군에 비해 3배 이상 빠르게 감소하였다. 측정된 혈장내 바이러스 농도는 전자가 44, 455 ±51, 597 copies/ml이었고 후자는 158, 863±139, 304 copies/ml로 홍삼을 많이 복용한 군에서 유의하게 낮았다.
- gross deletion 빈도를 비교하는 것인데 5' LTR/gag gene중 약 1100 bp를 증폭하였다(그림 1). 홍삼 복용군에서 107 PCR amplicons에서 32 gross deletion (29.9%)이 확인되었다. 대조5(11.
- 홍삼 복용자에게서 에이즈환자로의 진행이 느린 것이 홍삼복용만으로 인한 것인지 아니면 에이즈 감염자에서 중요한숙주요인의 하나인 HLA의 영향을 받았는지를 조사하였다 평균 112 ±31 개월 동안 홍삼 복용량은 4, 082 ±31 g 이었고 연간 CD4+T 세포수 감소는 35±29/ul개였다 본 연구에서 HLA도 예후에 영향을 주는 요인으로 분석되어 통계학적으로 HLA의 영향을 배제한 후에도 홍삼 복용은 CD4+T 세포수 감소를 유의하게 느리게 함을 확인할 수 있었다 또한 홍삼복용은 에이즈 환자에서 점차 높아지는 혈청 내 면역학적 과활성 정도를 나타내는 지표인 sCD8 levell- 현저히 낮추었다 결론적으로 홍삼복용이 HLA class 의 영향 없이 독립적으로 CD4+T 세포의 감소속도를 유의하게 느리게 함을 보여주었다
- 홍삼을 복용한 두 군에서는 HIV-1 p24 항원농도가 일정하게 유지되거나 감소한 반면 ZDV을 복용한 군에서는 초기에 감소하였다가 6개월째 증가하였고 대조군에서는 증가하였다.
후속연구
- 1987년 HIV 진단 후 이미 20년을 경과한 환자이다 1990년 초에 진단받은 환자 90-05도 곧 진단 후 20년째가 된다. 이러한 5' LTR/gag에서의 genetic defects는 세계적으로도 최초의 보고로 의미하는 바가 크며 장차 AIDS 연구자들에게 큰 반향을 불러일으킬 것으로 기대된다
- 홍콩 Chinese University의 Ng 교수팀은 인삼의 특정 단백질 성분인 Panaxagin, Quinqueginsin과 xylanase 을 분리 정제하여 시험관내에서 HIV-1 역전사효소의 활성을 억제한다고 발표하였다[7-9]. 이러한 면역학적 효능과 항바이러스 효과들이 에이즈 환자에 서의 홍삼의 반응과도 관련이 았을 것으로 기대된다.
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