[논문]PAA와 HPMC을 이용한 Metformin HCl 함유 GR 타입 정제에 의한 용출율 개선

석승훈; 최종서; 황창환; 강진양

doi:10.4333/kps.2008.38.1.051

문제 정의

또한 당뇨를 조절 하는 여러 약물들 중에서 Metfbmin HC₁ 은 현재 많이 처방되어지고 있지만 용량단위가 크고 그에 따라 정제의 모양이 커져 복용하기에 어려운 단점이 존재하여 근본적인 제형의 변화를 위해 최근에 XR정이 개발되어 시판 중에 있다. 그러므로 본 연구에서는 위장관 내에서 HPMC 및 PAA (poly acrylic aicd, Carbopol®)의 용량비에 따라 팽창하는 정제의 제제설계를 바탕으로 Metformin HC₁ 의 위 정체시간의 연장 가능성을 예측하고, GR정으로의 개발 가능성을 확인하고자 하였으며, 동시에 동물실험에서 투약 후 팽창으로 인한 위 정체변화를 확인하기 위한 CT촬영과 시간별 혈액 채취로 팽창에 따른 약물흡수정도를 확인하기 위한 적당한 처방을 확인하고자 하였다.
팽창율 시험의 의미는 GR type 정제 복용 시 제제가 위액 중 물을 흡수하여 팽윤하는 동시에 eroding 이 되기 때문에 gastric Emptying단계에서 내려가지 않고 위에서 평균 6~8시간 정도 머물고, 그동안 팽윤물 내부에 들어간 액에 의해 약물이 용해되며 동시에 생성된 하이드로겔의 확산막을 통해 약물이 일정한 패턴으로 방출되기 때문에 그 정도를 예측 및 확인하기 위해서 이다. 또한 이 약물의 방출 정도는 폴리머의 처방으로 조정 가능하다.

제안 방법

5±0.5。(2에서 100±5rpm으로 제 1액 (pH 1.2) 및 제 2액(pH 6.8)을 용출용매로 각각 사용하여 Dissolution tester (Pharma Test, Germany)로 수행하였다.10 시간동안 정해진 시간에 검액 5mL를 autosamplerS.
본 연구에서는 제2형 당뇨병 환자에게 많이 사용되는 혈당조절 약물인 Metformin HC₁ 을 이용하여 결합제인 HPMC 및 PAA (Carbopol®)의 양을 조절한 새로운 formulation을 수립하고 습식과립법으로 정제를 제조하여 PAA의양의 변화에 따른 팽창율과 용출율의 변화 양상을 실험 하였다. 본 연구를 통해 특히 결합제인 HPMC 2208과 2910 의 함유량을 일정하게 하고, PAA의 양을 적당히 조절한다면 정제의 강도를 유지하면서 팽창율을 증가시킬 수 있었으며, 또한 정제의 제조 과정 중 Mixing과정에서 에탄올이나 물의 사용량에 따라 정립되는 과립의 밀도가 변화되므로 충전량에 있어서 차이를 가져올 수 있기에 규격화된 양을 확립하는 것이 대량생산에서는 중요하다고 사료된다.
이 연합물을 20 메시체를 통과하여 제립하고 건열 건조기에 넣어 60℃에서 30분 동안 건조한 후 다시 20 메시체를 통과하여정 립하였다. 이 과립혼합물에 스테아린산마그네슘을 첨가하여 혼합한 뒤 타정기 (Pilot Press Tablet machine, Erweka, Germany)를 이용하여 정제를 제조하였다 (Scheme 1)1)또한, 이 정제를 경도 측정기 (Erweka, Germany)로 경도를 측정하였다.
10 시간동안 정해진 시간에 검액 5mL를 autosamplerS. 자동 채취하고 자외선 분광측정기(ML 550, U.S.A, Newyork) 로 232nm³)에서 흡광도를 측정하였다.
2) 500mL를 채운 비이커를 넣고 정제가 부상하지 않도록 검체통을 사용하여 Metformin HC₁ 정제 및 Al, A2, A3, Bl, B2, B3 로 제조된 각 정제를 비이커의 중간에 오도록 고정시켰다. 정해진 시간에 시료를 채취하여 무게를 측정하고 다음의 식을 이용하여 팽창율 계산하였다.(n=20)19-20)
항온조(37±2℃)에 인공 위액 (제 1액, pH 1.2) 500mL를 채운 비이커를 넣고 정제가 부상하지 않도록 검체통을 사용하여 Metformin HC₁ 정제 및 Al, A2, A3, Bl, B2, B3 로 제조된 각 정제를 비이커의 중간에 오도록 고정시켰다. 정해진 시간에 시료를 채취하여 무게를 측정하고 다음의 식을 이용하여 팽창율 계산하였다.
경질 캅셀에 다양한 폴리머를 충진하여 경구투여 시 폴리머가 팽창하여 기하학적으로 오랜 기간 동안 위내 체류를 가능하게 하는 제제인 Unfoldable, Extendible or Expandable GRT system 방법은 아직 초기의 구상 단계에 있으며, 부유형 GRT시스템이라 하여 Depomed사가 개발한 GRT 제제기술 (Depomed's GRT system) 이 있다. 효과적인 Metformin HCI GR type 정제제조를 위해 결합제로 HPMC 2208 6-8%, HPMC 2910 18~20%를 기본조성으로 하고, PAA 971 65 mg, 115 mg, 165 mg과 PAA 974 65 mg, 115 mg, 165 mg을 각각 포함한 조성 A1-A3, B1~B3을 습식과립법으로 제조하였으며 (Table I), 팽창율 및 용출율을 시험하기전에 각 처방의 정제 두께 및 경도를 측정한 결과 평균값으로 각각 7.94±0.22mm와 16.16±0.70 kp이었다. Glucophage정(대조약)의 경우 두께와 경도 평균값이 각각 8.

대상 데이터

구입하였다. Hydroxypropyl cellulose는 Shin Etsu 사(Japan) 에서 Poly acrylic acid (Carbopol® 941 과 947)은 마성상사 (서울, 한국), 무수유당은 International pharm사 (Holland), CrosPovidonee 화일약품 이울, 한국) 에서 구입하였다. 그 외의 시약은 모두 특급 또는 일급시약을 사용하였으며, 증류수는 Milli Q (Millipore Co.
Metformin HC₁ 및 기타 부형제를 100 메시체로 사과하였다. Metformin HC₁ 에 HPMC, PAA 및 크로스포비돈를 차례로 첨가하여 혼합한 후 에탄올로 연합하였다.
Metformin HC₁ 은 Haman사 (Munbai, India)에서 공급받았으며, Hydroxypropyl methylcellulose (2208, 4000 CP) 및 Hydroxypropylmethyl cellulose (2910)은 화일약품 (서울, 한국)에서 구입하였다. Hydroxypropyl cellulose는 Shin Etsu 사(Japan) 에서 Poly acrylic acid (Carbopol® 941 과 947)은 마성상사 (서울, 한국), 무수유당은 International pharm사 (Holland), CrosPovidonee 화일약품 이울, 한국) 에서 구입하였다.

성능/효과

그러나 정제의 강도면에서는 많이 약화되는 모습을 보여주었다. 결과적으로 PAA의 양의 증가에 따라 팽창율이 유의성 있게 증가되었지만, PAA의 양이 일정수준 (1 정 기준 165 mg 이상)으로 많아질수록 정제의 강도가 점차 낮아지는 현상을 나타내었다.
그리고 PAA의 양을 점차적으로 증가하므로 상대적으로 팽창율 및 용출율이 증가 하였지만 일정량 이상이 되면 정제의 경도가 점차적으로 낮아지는 결과를 나타내었다. 그 가운데 특히 PAA 971 (A3)과 974 (B3)의 함량을 165 mg으로 조절하여 제조한 정제에 있어 팽창율과 용출율이 1~2시간 시점에서 다른 조성 Al, A2, Bl, B2의 경우보다 2배정도 증가하는 유의성을 나타내었으며, 그리고 팽창율증가와 시간이 경과함에 따라 용출 패턴이 Zero-order reaction 양상을 나타내었다. 이것은 친수성이 강하고 흡수가 주로 위장관에 이루어지는 약물 Metformin HC₁ 을 조성 A3, B3을 GR type의 정제하여 경구 투여 하였을 때 약물의 위장관내에 정체로 통과 시간을 지연시키고 동시에 약물방출을 일정하게 조절 할 수 있는 결과로, 위 정체 제형제조에 응용 가능하다고 사려된다.
32%의 용출율을 얻었으며, 이 결과는 용출시험액의 pH와 상관없이 서로 유사한 용출율을 나타내었다. 그리고 PAA을 함유하는 정제들의 경우 조성 A1, A2, B1 및 B2은 Glucophage정의 용출패턴과 비교시 큰 차이가 없었지만 조성 A3과 B3으로 제조된 정제의 경우 1시간 까지의 용출율은 거의 유사하게 나타났지만 2시간 시점에서 다른 정제에 비해 2배 증가된 용출 양상을 나타내었는데, 이는 1~2시간 용출율이 특히 약물의 흡수부위가 위장및 소장 상부인 약물의 경우 위 정체로 인한 약물 흡수율에 영향을 미치는 인자로 판단되며, 또한 PAA의 함량이 증가함에 따라 용출율 변화는 zero-order release 형태를 나타냈다. 그리고 PAA의 양을 일정수준 이상으로 증가시킨 정제들의 경우는 일반적으로 초기 용출율이 매우 높게 나타났다 (Figure 4 및 Figure 5).
본 연구를 통해 특히 결합제인 HPMC 2208과 2910 의 함유량을 일정하게 하고, PAA의 양을 적당히 조절한다면 정제의 강도를 유지하면서 팽창율을 증가시킬 수 있었으며, 또한 정제의 제조 과정 중 Mixing과정에서 에탄올이나 물의 사용량에 따라 정립되는 과립의 밀도가 변화되므로 충전량에 있어서 차이를 가져올 수 있기에 규격화된 양을 확립하는 것이 대량생산에서는 중요하다고 사료된다. 그리고 PAA의 양을 점차적으로 증가하므로 상대적으로 팽창율 및 용출율이 증가 하였지만 일정량 이상이 되면 정제의 경도가 점차적으로 낮아지는 결과를 나타내었다. 그 가운데 특히 PAA 971 (A3)과 974 (B3)의 함량을 165 mg으로 조절하여 제조한 정제에 있어 팽창율과 용출율이 1~2시간 시점에서 다른 조성 Al, A2, Bl, B2의 경우보다 2배정도 증가하는 유의성을 나타내었으며, 그리고 팽창율증가와 시간이 경과함에 따라 용출 패턴이 Zero-order reaction 양상을 나타내었다.
그리고 PAA 9기과 PAA 974의 팽창율 비교시 PAA 974이 보다 주어진 시간내에서 큰 팽창율을 나타내었다. 또한 PAA를 함유한 정제의 전체적인 팽창율 양상은 기존의 Glucopharge정과 비교했을 때 실험 후 10분 이내에는 1.5배 이상의 결과를 나타내었고 시간이 경과되면서 15분 후에는 급속히 팽창하는 결과를 나타냈다. 그러나 정제의 강도면에서는 많이 약화되는 모습을 보여주었다.
본 연구를 통해 특히 결합제인 HPMC 2208과 2910 의 함유량을 일정하게 하고, PAA의 양을 적당히 조절한다면 정제의 강도를 유지하면서 팽창율을 증가시킬 수 있었으며, 또한 정제의 제조 과정 중 Mixing과정에서 에탄올이나 물의 사용량에 따라 정립되는 과립의 밀도가 변화되므로 충전량에 있어서 차이를 가져올 수 있기에 규격화된 양을 확립하는 것이 대량생산에서는 중요하다고 사료된다. 그리고 PAA의 양을 점차적으로 증가하므로 상대적으로 팽창율 및 용출율이 증가 하였지만 일정량 이상이 되면 정제의 경도가 점차적으로 낮아지는 결과를 나타내었다.
조성 A1-A3, B1~B3으로 제조된 정제의 용출을 비교하기 위해 먼저 대조약으로 Glucophage정 12정을 대한약전 VD의 용출시험법에 따라 제 1액(pH 1.2)과 2액(pH 6.8)으로 1, 2, 3, 6, 10시간 동안 시험을 실시한 결과 각각의 경우 31.2211.21%, 52.5011.50%, 78.06±1.93%, 82.35±2.01%, 92.51+2.45% 및 31.23±1.62%, 49.94±1.53%, 76.90+2.16%, 82.3612.24%, 93.29±2.32%의 용출율을 얻었으며, 이 결과는 용출시험액의 pH와 상관없이 서로 유사한 용출율을 나타내었다. 그리고 PAA을 함유하는 정제들의 경우 조성 A1, A2, B1 및 B2은 Glucophage정의 용출패턴과 비교시 큰 차이가 없었지만 조성 A3과 B3으로 제조된 정제의 경우 1시간 까지의 용출율은 거의 유사하게 나타났지만 2시간 시점에서 다른 정제에 비해 2배 증가된 용출 양상을 나타내었는데, 이는 1~2시간 용출율이 특히 약물의 흡수부위가 위장및 소장 상부인 약물의 경우 위 정체로 인한 약물 흡수율에 영향을 미치는 인자로 판단되며, 또한 PAA의 함량이 증가함에 따라 용출율 변화는 zero-order release 형태를 나타냈다.

후속연구

p data-page="1">약물송달체계를 이용한 약물의 방출 조절은 반복되는 투약의 불편함 없이 즉, 낮은 투약 빈도로 치료 목적을 이룰 수 있는 방법인 동시에 다양한 형태의 제제개선이 가능한 장점이 있다. 또한 약물의 보다 낮은 수준의 부작용을 확보하며 치료효과의 연장이 보장된다면 가장 이상적인 제제가 될 것이다.1)
그 가운데 특히 PAA 971 (A3)과 974 (B3)의 함량을 165 mg으로 조절하여 제조한 정제에 있어 팽창율과 용출율이 1~2시간 시점에서 다른 조성 Al, A2, Bl, B2의 경우보다 2배정도 증가하는 유의성을 나타내었으며, 그리고 팽창율증가와 시간이 경과함에 따라 용출 패턴이 Zero-order reaction 양상을 나타내었다. 이것은 친수성이 강하고 흡수가 주로 위장관에 이루어지는 약물 Metformin HC₁ 을 조성 A3, B3을 GR type의 정제하여 경구 투여 하였을 때 약물의 위장관내에 정체로 통과 시간을 지연시키고 동시에 약물방출을 일정하게 조절 할 수 있는 결과로, 위 정체 제형제조에 응용 가능하다고 사려된다.

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