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문제 정의
- 목적: 종양 괴사 인자(TNF-α)에 대한 단 클론 항체인 infliximab으로 소아의 난치성 크론병에서의 치료와 관해 유도 치료제로서의 효과에 대한 치료 경험을 보고 하고자 한다.
- 뿐만 아니라 infliximab을 일찍 시도하여 크론병 진행을 조기에 조절하는 것이 장기 경과에 유리하고15) 또한 성장기에 많은 부작용을 초래할 수 있는 고식적인 치료인 스테로이드 사용 자제가 유리하다는 top-down 치료와 고식적인 치료 실패 후에 infliximab을 시도하는 step-up 치료 중에서 어느 방법이 더 효과적인지에 대한 연구는 아직 충분하지 않다4,10,12). 본 연구에서는 top-down 치료 환자군의 추적 관찰 기간이 난치성군에 비하여 상대적으로 짧았다는 제한이 있기는 하지만 치료 전의 PCDAI가 차이가 없었음에도 불구하고 6주 이내에 7명 모두에서 관해가 되었기 때문에 infliximab의 질병 초기 사용이 유리할 가능성을 시사하였다.
- 본 연구에서는 소아 크론병 환자를 고식적 방법에 실패한 불응성 크론병 환자군, 다른 약제로 면역 조절을 시도하지 않고 초기에 top-down 요법을 시도한 환자군, 난치성 누공성 크론병 환자군으로 나누어 각각의 infliximab 치료 경험을 보고하고자 한다.
제안 방법
- Infliximab 용량은 5 mg/kg로 사용하였으며 주입 전 acetaminophen, antihistamine, solumedrol로 전 처치를 시행하였다. 관해 유도는 0, 2, 6주에 주입하였으며 유지 치료를 시행한 경우에는 8주 간격으로 주입하였다13).
- Infliximab 주입 후의 치료 효과는 2∼4주 이내에 외래 방문을 통한 문진, 이학적 검사 및 혈액검사를 통한 PCDAI에 근거하여 판정하였다.
- Infliximab 주입 후의 치료 효과는 2∼4주 이내에 외래 방문을 통한 문진, 이학적 검사 및 혈액검사를 통한 PCDAI에 근거하여 판정하였다. Infliximab 치료 시 azathioprine을 동시에 사용하였으며 metronidazole은 주로 누공성 크론병에서 필요 시에 투여하였다. 치료 시 약물 주입 반응을 포함한 부작용을 면밀히 관찰하였다.
- 7명 중 5명에서 항문 주변 누공이 있었고 첫 방문 이전에 외과적 누공 절제술(3명) 또는 항생제 치료(4명)의 경험이 있었다. Infliximab 투여와 동시에 azathioprine을 투여하였다. 2명의 환자에서 azathioprine의 부작용으로 췌장염이 발병하였으며 azathioprine 중단 후 mesalazine으로 유지 치료 중이다.
- 관해를 이루지 못한 1명은 저용량의 스테로이드(1 mg/kg/day), azathioprine과 metronidazole을 사용하고 있다. Infliximab으로 관해가 유도된 2명 중 1명은 9회의 infliximab 투여 후 현재는 azathioprine으로 관해 유지 중이며 다른 1명은 현재까지 총 15회의 infliximab 유지 치료를 시행하였고 infliximab 중단 시 재발을 반복하는 infliximab 의존성이 의심된다.
- PCDAI와 함께 hematocrit, ESR, albumin, CRP를 infliximab 치료 전후로 비교하였다. 모든 혈액학적 표지자가 치료 후 호전을 보였으나 각각의 치료 전후의 평균을 비교하였을 때 hematocrit (p=0.
- Infliximab 용량은 5 mg/kg로 사용하였으며 주입 전 acetaminophen, antihistamine, solumedrol로 전 처치를 시행하였다. 관해 유도는 0, 2, 6주에 주입하였으며 유지 치료를 시행한 경우에는 8주 간격으로 주입하였다13). 난치성 누공은 경과에 따라 비정기적인 infliximab 주입을 하였다.
- 다른 면역 조절제를 사용하지 않고 처음부터 infliximab으로 관해를 시도하였다. 7명 중 5명에서 항문 주변 누공이 있었고 첫 방문 이전에 외과적 누공 절제술(3명) 또는 항생제 치료(4명)의 경험이 있었다.
- 006) 관해가 안된 환자도 3명이었다. 모든 환자들에서 azathioprine을 동시 투약하였으며 관해가 되지 않았던 3명의 환자에서는 저용량 스테로이드(1 mg/kg/day)를 병행하였다(Table 2)(Fig. 1).
- 방법: 2001년 3월부터 2007년 8월까지 삼성서울병원에서 크론병으로 진단 받은 소아 청소년 중 기존 약제에 관해 유도되지 않는 불응성 크론병(스테로이드 의존성 포함)과 중증 활성 크론병을 가진 16명에서 infliximab (RemicadeⓇ) 5 mg/kg를 관해 유도(0, 2, 8주) 주입하였으며 필요한 경우 8주 간격의 유지 치료를 시행하였고 누공성 크론병의 경우 누공의 상태에 따라 비정기적으로 주입하였다. 대상 환자들의 특징 및 치료전 후의 질병 활성도, Hct, ESR, CRP, albumin을 paired t test를 이용하여 비교하였다.
- 이들 중에서 2명은 infliximab 치료에도 관해가 이루어지지 않았고 1명은 급성 과민 반응이 관찰되어 3회 투여 후 중단하였으며 이후 전 대장 절제술을 시행하였다. 관해를 이루지 못한 1명은 저용량의 스테로이드(1 mg/kg/day), azathioprine과 metronidazole을 사용하고 있다.
- 총 83회의 infliximab 투여 중 1명에서 3회 투여 시에 가슴 두근거림, 어지러움을 호소하는 급성 과민 반응이 관찰되어 infliximab 투여를 중단하였다.
- Infliximab 치료 시 azathioprine을 동시에 사용하였으며 metronidazole은 주로 누공성 크론병에서 필요 시에 투여하였다. 치료 시 약물 주입 반응을 포함한 부작용을 면밀히 관찰하였다. 치료 전후의 질병 상태의 비교는 PCDAI와 혈액학적 지표(hematocrit, albumin, ESR, CRP)를 5% 유의 수준에서 대응 표본 t 검정으로, 난치성 환자군과 top-down 요법 환자군의 치료 전의 중증도 비교는 독립 표본 t 검정을 이용하여 비교하였다.
대상 데이터
- 2001년 3월부터 2007년 8월까지 삼성서울병원에서 크론병으로 진단받은 15세 이하의 환자 중에서 infliximab 치료를 시행한 16명의 환자(남자 13명, 여자 3명)를 대상으로 하였다. 크론병의 진단은 증상, 이학적 진찰 및 내시경 소견, 조직학적인 소견을 토대로 하였으며 치료 방법의 선택은 PCDAI (pediatric Crohn disease activity index)17)를 기준으로 하였다.
- 관해의 기준은 PCDAI ＜10를 기준으로 하였으며 중등도(moderate degree) 이상의 활성도는 PCDAI ＞30으로 하였다18,19). Infliximab 치료 적응증은 각각 스테로이드를 포함한 기존 약제에 관해가 유도되지 않는 스테로이드 저항성 환자 4명과 스테로이드에 관해 유도는 되지만 스테로이드 중단 시 빈번한 재발을 보이는 스테로이드 의존성 환자 3명, 스테로이드와 azathioprine과 같은 고식적 약제를 사용하지 않고 처음부터 infliximab 치료를 시행한 top-down 치료 환자 7명, 난치성 누공으로 사용한 환자 2명이었다. 고식적 치료 저항성 환자군 7명 중 3명과 top-down 치료군 7명 중 5명에서 난치성 누공이 합병되어 있어 난치성 누공만으로 infliximab을 사용한 2명을 포함하여 누공에 대한 치료 효과는 총 10명을 대상으로 판정하였다(Table 1).
- Infliximab 치료 적응증은 각각 스테로이드를 포함한 기존 약제에 관해가 유도되지 않는 스테로이드 저항성 환자 4명과 스테로이드에 관해 유도는 되지만 스테로이드 중단 시 빈번한 재발을 보이는 스테로이드 의존성 환자 3명, 스테로이드와 azathioprine과 같은 고식적 약제를 사용하지 않고 처음부터 infliximab 치료를 시행한 top-down 치료 환자 7명, 난치성 누공으로 사용한 환자 2명이었다. 고식적 치료 저항성 환자군 7명 중 3명과 top-down 치료군 7명 중 5명에서 난치성 누공이 합병되어 있어 난치성 누공만으로 infliximab을 사용한 2명을 포함하여 누공에 대한 치료 효과는 총 10명을 대상으로 판정하였다(Table 1). Infliximab 사용 전에 결핵 감염에 대해서는 환자의 병력 및 가족력에 대한 문진을 시행하였으며 흉부 방사선 사진을 확인하고 한국 식품 의약 안전청의 TNF 길항제 사용시 잠복 결핵 치료 지침(2004년 12월)에 따라 PPD 피부 반응 검사를 시행하였다.
- 대상 환자 중 난치성 크론병의 적응증으로 infliximab 투약을 결정한 7명은 이전에 스테로이드를 포함하는 2가지 이상의 면역 조절제를 시도하였으나 관해를 유도 하지 못한 4명과 관해가 되었으나 스테로이드 감량 또는 중단 후 2회의 재발이 있는 3명이었다. 환자들은 진단 당시 PCDAI가 평균 46.
- 대상 환자 중에서 누공이 동반된 환자는 10명이었으며 이들 중 infliximab 치료 전에 타원에서 1회 이상의 누공 절제술을 시행한 환자가 6명(1회 3명, 2회 2명, 3회 1명)이었다. 7명에서 infliximab 투약 후 누공이 완전히 막혔으며 2명은 흔적은 있으나 고름이 배출되지 않는 상태로 유지되고 있고 1명은 호전이 없어 metronidazole을 병행하고 있다(Table 4).
- Colombel 등20)은 500명의 성인 크론병 환자에서 15명의 심각한 감염을 보고하였다. 본 연구의 대상 환자 모두는 infliximab 투여 전 처치 약물을 사용하였는데 1명에서 경미한 정주 시 알레르기 반응을 보였으며 심각한 감염증은 현재까지 관찰되지 않았다. 결핵의 재활성화가 infliximab 사용의 어려운 점의 하나인데 Theis와 Rhodes21)에 의하면 결핵의 재활성화의 위험도가 infliximab 사용으로 4∼20배 증가된다고 한다.
- 결과: 16명의 남녀비는 13/3이고 중앙 연령은 13세 (21개월∼15세)였다. 투여 적응증은 불응성 크론병 7명(스테로이드 의존성 3명 포함), 중증 활성형 크론병의 관해 유도 7명, 누공성 크론병 2명이었다. Infliximab 투여 횟수는 평균 5.
데이터처리
- 방법: 2001년 3월부터 2007년 8월까지 삼성서울병원에서 크론병으로 진단 받은 소아 청소년 중 기존 약제에 관해 유도되지 않는 불응성 크론병(스테로이드 의존성 포함)과 중증 활성 크론병을 가진 16명에서 infliximab (RemicadeⓇ) 5 mg/kg를 관해 유도(0, 2, 8주) 주입하였으며 필요한 경우 8주 간격의 유지 치료를 시행하였고 누공성 크론병의 경우 누공의 상태에 따라 비정기적으로 주입하였다. 대상 환자들의 특징 및 치료전 후의 질병 활성도, Hct, ESR, CRP, albumin을 paired t test를 이용하여 비교하였다.
- 치료 시 약물 주입 반응을 포함한 부작용을 면밀히 관찰하였다. 치료 전후의 질병 상태의 비교는 PCDAI와 혈액학적 지표(hematocrit, albumin, ESR, CRP)를 5% 유의 수준에서 대응 표본 t 검정으로, 난치성 환자군과 top-down 요법 환자군의 치료 전의 중증도 비교는 독립 표본 t 검정을 이용하여 비교하였다.
이론/모형
- 고식적 치료 저항성 환자군 7명 중 3명과 top-down 치료군 7명 중 5명에서 난치성 누공이 합병되어 있어 난치성 누공만으로 infliximab을 사용한 2명을 포함하여 누공에 대한 치료 효과는 총 10명을 대상으로 판정하였다(Table 1). Infliximab 사용 전에 결핵 감염에 대해서는 환자의 병력 및 가족력에 대한 문진을 시행하였으며 흉부 방사선 사진을 확인하고 한국 식품 의약 안전청의 TNF 길항제 사용시 잠복 결핵 치료 지침(2004년 12월)에 따라 PPD 피부 반응 검사를 시행하였다.
- 2001년 3월부터 2007년 8월까지 삼성서울병원에서 크론병으로 진단받은 15세 이하의 환자 중에서 infliximab 치료를 시행한 16명의 환자(남자 13명, 여자 3명)를 대상으로 하였다. 크론병의 진단은 증상, 이학적 진찰 및 내시경 소견, 조직학적인 소견을 토대로 하였으며 치료 방법의 선택은 PCDAI (pediatric Crohn disease activity index)17)를 기준으로 하였다. 진단 당시 크론병의 분포는 소장에 국한된 환자 1명, 대장에 국한된 환자 1명, 그리고 소장과 대장을 모두 침범한 환자 14명이었다.
성능/효과
- 결과: 16명의 남녀비는 13/3이고 중앙 연령은 13세 (21개월∼15세)였다.
- 결론: Infliximab을 사용하여 소아 불응성 크론병에서 관해 유도와 유지 및 스테로이드 감량 또는 중단이 가능하였으며 중등도 이상의 크론병에서 top-down 관해 요법으로도 비교적 효과적이었다. 앞으로 장기간의 추적 관찰을 통한 효과 판정 및 부작용 관찰을 요한다.
- 075). 고식적인 치료에 관해 유도 되지 않았던 난치성 환자 4명 중 2명에서 관해 유도가 가능하였으며 스테로이드 의존성 환자 3명 중 2명에서 스테로이드 중단 1명에서 스테로이드 감량이 가능하였다. 누공이 동반되거나 중등도 이상의 크론병에서 스테로이드를 포함하는 다른 면역 조절제 사용 전에 top-down 요법을 시행한 7명 모두에서 6주 이내에 관해가 되었다.
- 누공성 크론병으로 비정기적으로 투여하였던 2명을 제외하고 관해 schedule (0, 2, 6주)과 필요한 경우 유지 schedule (매 8주)에 따라 각각 투약하였으며 마지막 투여 후 2∼4주 이내의 PCDAI 평균은 6.88±10.31로 투여 후에 PCDAI의 유의한 호전을 보였다(p=0.000)(Table 1).
- 000). 다른 혈액학적 표지자로 ESR (p=0.000), serum albumin (p=0.016), CRP (p=0.009)가 투여 전후로 의미 있는 호전을 보였으며 적혈구 용적률(hematocrit)의 호전은 통계적으로 유의하지 않았다(p=0.075). 고식적인 치료에 관해 유도 되지 않았던 난치성 환자 4명 중 2명에서 관해 유도가 가능하였으며 스테로이드 의존성 환자 3명 중 2명에서 스테로이드 중단 1명에서 스테로이드 감량이 가능하였다.
- 대상 환자들의 진단 당시 PCDAI는 평균 41.06±12.05로 중등도 이상의 환자들이었으며 첫 번째 infliximab 투여 시점의 PCDAI의 평균은 34.19±14.96이었다.
- PCDAI와 함께 hematocrit, ESR, albumin, CRP를 infliximab 치료 전후로 비교하였다. 모든 혈액학적 표지자가 치료 후 호전을 보였으나 각각의 치료 전후의 평균을 비교하였을 때 hematocrit (p=0.075)를 제외한 PCDAI (p=0.000), ESR (p=0.000), serum albumin (p=0.016), CRP (p=0.009)가 통계적으로 유의한 호전을 보였다(Table 5).
- 41회(3∼15회)이며 infliximab 투약 시에 16명 모두에서 azathioprine을 동시에 복용하고 있었다. 스테로이드는 6명에서, mesalazine은 4명, metronidazole은 5명에서 동시 투약하였으나 투약 후 증상 호전에 따라 azathioprine을 제외한 약제의 투약 중단이 가능하였다. 대상 환자들의 진단 당시 PCDAI는 평균 41.
- 진단 후 스테로이드 또는 azathioprine과 같은 면역 조절제 사용 없이 관해 유도 제제로 infliximab을 사용하였던 7명의 투여 전 PCDAI는 평균 38.14±8.88로 난치성 환자군의 치료 전 PCDAI 평균 36.79±16.69과 통계적인 차이 없이(p=0.854) 비슷한 중증도를 갖는 환자군이었으며 7명 모두에서 6주 이내에 관해가 가능하였다.
- 크론병 진단 후 infliximab 치료 시작 시점까지의 기간은 진단 직후에서 27개월 후까지로 중앙값은 2개월이었다. 첫 infliximab 주입 후 현재까지의 추적 관찰 기간은 2개월에서 56개월까지로 중앙값은 6.5개월이었다. 환자별 총 infliximab 주입 횟수는 평균 5.
- 투여 횟수는 3회에서 15회까지로 평균 7.43±4.2회였으며 마지막 투약 후의 PCDAI는 평균 13.93±12.15로 치료 전후의 유의한 호전을 보였으나(p=0.006) 관해가 안된 환자도 3명이었다.
- 환자들은 진단 당시 PCDAI가 평균 46.78±11.88로 중등도 이상의 크론병이었으며 투약 직전의 PCDAI는 평균 36.79±16.69로 다른 면역 조절제에 잘 반응하지 않는 상태였다.
- 환자들의 infliximab 투여 전 PCDAI (pediatric crohn disease activity index)는 평균 34.19±14.96이었으며 마지막 투여 후 2∼4주 이내 PCDAI는 6.88±10.31로 투여 후 통계적으로 유의한 호전을 보였다(p=0.000).
- 환자들의 infliximab 투여 전 PCDAI는 평균 38.14±8.88이었으며 치료 후에는 7명 모두에서 관해 유도되었으며 평균 PCDAI는 1.79±3.74로 유의한 호전을 보였다(p=0.000)(Table 3, Fig. 2).
- 환자별 총 infliximab 주입 횟수는 평균 5.19±3.41회(3∼15회)이며 infliximab 투약 시에 16명 모두에서 azathioprine을 동시에 복용하고 있었다.
후속연구
- 향후 연구에서 topdown 치료에 대한 장기 예후에 대한 추적 관찰을 시행할 예정이며 infliximab에 대한 항체가 측정도 필요할 것이다. 또한 infliximab의 사용에 관한 효과와 안전성을 일반화하여 우리나라 소아 환자에서도 다기관의 전향적 연구를 통하여 소아 청소년 크론병 치료에 대한 기존의 치료에 대한 대안 제시가 필요할 것이다.
- 결론: Infliximab을 사용하여 소아 불응성 크론병에서 관해 유도와 유지 및 스테로이드 감량 또는 중단이 가능하였으며 중등도 이상의 크론병에서 top-down 관해 요법으로도 비교적 효과적이었다. 앞으로 장기간의 추적 관찰을 통한 효과 판정 및 부작용 관찰을 요한다.
- 그러나 infliximab의 다양한 적응증에 대하여 치료 계획안(protocol)을 발전시키며 사용하였고 최연소 연령에서의 사용과 최대 15회의 주입 경험, 4명의 환자에서의 20개월 이상의 추적 관찰 경험 등에서 의의가 있다. 향후 연구에서 topdown 치료에 대한 장기 예후에 대한 추적 관찰을 시행할 예정이며 infliximab에 대한 항체가 측정도 필요할 것이다. 또한 infliximab의 사용에 관한 효과와 안전성을 일반화하여 우리나라 소아 환자에서도 다기관의 전향적 연구를 통하여 소아 청소년 크론병 치료에 대한 기존의 치료에 대한 대안 제시가 필요할 것이다.
- 현재까지의 다른 소아 크론병 환자의 infliximab 치료에 대한 보고와 마찬가지로 저자들의 연구도 단일 기관의 소수의 환자를 대상으로 시행된 후향적인 연구로 특히 top-down 치료 대상 환자의 경우 충분한 추적 관찰 기간이 부족한 제한점이 있다. 그러나 infliximab의 다양한 적응증에 대하여 치료 계획안(protocol)을 발전시키며 사용하였고 최연소 연령에서의 사용과 최대 15회의 주입 경험, 4명의 환자에서의 20개월 이상의 추적 관찰 경험 등에서 의의가 있다.
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