삼투정 펠렛은 경구를 통한 약물전달 시스템에 폭넓게 사용되고 있으며, 이러한 삼투정 펠렛은 수팽윤성 시드층과 모델약물인 니페디핀을 포함하는 약물층 그리고 약물의 방출을 조절하는 반투막 층으로 구성되어 있다. 이번 연구에서는 모델약물인 니페디핀을 포함한 삼투정 펠렛을 제조하고, 반투막층으로 사용되는 초산셀룰로오스(CA)와 Eudragit RS의 코팅두께에 따른 약물방출 거동과 알긴산 나트륨과 알긴산 나트륨의 가교가 삼투정 펠렛의 약물방출에 미치는 영향에 대하여 확인하고자 하였다. 모델약물인 니페디핀을 포함한 삼투정 펠렛의 제조는 유동층코팅기를 이용하여 제조하였으며, 비교적 높은 코팅 수율로 $1500{\sim}1700{\mu}m$ 내외의 펠렛이 제조됨을 SEM을 통하여 확인하였다. 이렇게 얻어진 펠렛의 반투막 층의 코팅두께에 따른 약물방출 거동을 보면 반투막의 코팅 두께가 증가할수록 약물의 방출이 지연됨을 확인하였다. 알긴산 나트륨을 반투막층 위에 코팅하였을 경우 인공위액(pH 1.2)에서는 약물방출이 거의 일어나지 않았으며, 인공장액(pH 6.8)으로 교체한 후 약물방출이 서서히 증가함을 알 수 있었다. 또한 알긴산 나트륨을 염화칼슘을 이용하여 가교시켰을 경우 약물의 방출이 급격히 감소함을 알 수 있었다. 이번 실험을 통하여 삼투정 펠렛의 약물방출은 반투막충의 코팅두께에 영향을 받으며, 알긴산 나트륨이 삼투정 펠렛의 약물방출에 영향을 끼침을 확인하였다.
삼투정 펠렛은 경구를 통한 약물전달 시스템에 폭넓게 사용되고 있으며, 이러한 삼투정 펠렛은 수팽윤성 시드층과 모델약물인 니페디핀을 포함하는 약물층 그리고 약물의 방출을 조절하는 반투막 층으로 구성되어 있다. 이번 연구에서는 모델약물인 니페디핀을 포함한 삼투정 펠렛을 제조하고, 반투막층으로 사용되는 초산셀룰로오스(CA)와 Eudragit RS의 코팅두께에 따른 약물방출 거동과 알긴산 나트륨과 알긴산 나트륨의 가교가 삼투정 펠렛의 약물방출에 미치는 영향에 대하여 확인하고자 하였다. 모델약물인 니페디핀을 포함한 삼투정 펠렛의 제조는 유동층코팅기를 이용하여 제조하였으며, 비교적 높은 코팅 수율로 $1500{\sim}1700{\mu}m$ 내외의 펠렛이 제조됨을 SEM을 통하여 확인하였다. 이렇게 얻어진 펠렛의 반투막 층의 코팅두께에 따른 약물방출 거동을 보면 반투막의 코팅 두께가 증가할수록 약물의 방출이 지연됨을 확인하였다. 알긴산 나트륨을 반투막층 위에 코팅하였을 경우 인공위액(pH 1.2)에서는 약물방출이 거의 일어나지 않았으며, 인공장액(pH 6.8)으로 교체한 후 약물방출이 서서히 증가함을 알 수 있었다. 또한 알긴산 나트륨을 염화칼슘을 이용하여 가교시켰을 경우 약물의 방출이 급격히 감소함을 알 수 있었다. 이번 실험을 통하여 삼투정 펠렛의 약물방출은 반투막충의 코팅두께에 영향을 받으며, 알긴산 나트륨이 삼투정 펠렛의 약물방출에 영향을 끼침을 확인하였다.
Osmotic pellet, which consisted of water-swellable seed layer, drug layer, and porous membrane layer, has been widely utilized in oral drug delivery system. In this work, we describe the preparation of osmotic pellet with nifedipine as model drug and a mixture of cellulose acetate (CA) and Eudragit ...
Osmotic pellet, which consisted of water-swellable seed layer, drug layer, and porous membrane layer, has been widely utilized in oral drug delivery system. In this work, we describe the preparation of osmotic pellet with nifedipine as model drug and a mixture of cellulose acetate (CA) and Eudragit RS as membrane layer, and then examined the drug release behavior on the variation of the thickness change of membrane layer (CA and Eudragit RS) and release media. Furthermore, we examined the nifedipine release behavior using sodium alginate as a potential membrane candidate. Osmotic pellet was obtained in the quantitative yield by fluidized bed coater. Osmotic pellet exhibited the round morphology and the size ranging $1500{\sim}1700{\mu}m$ in SEM. The nifedipine release decreased as the thickness of membrane layer (CA and Eudragit RS) increased. In addition, it observed that there is difference of release amount in between intestinal juice (pH 6.8) and gastric juice (pH 1.2). In the case of osmotic pellet coated with sodium alginate, nifedipine release behavior depended on the crosslinking of sodium alginate layer. In conclusion, we found that various membrane layers could control the release amount of nifedipine.
Osmotic pellet, which consisted of water-swellable seed layer, drug layer, and porous membrane layer, has been widely utilized in oral drug delivery system. In this work, we describe the preparation of osmotic pellet with nifedipine as model drug and a mixture of cellulose acetate (CA) and Eudragit RS as membrane layer, and then examined the drug release behavior on the variation of the thickness change of membrane layer (CA and Eudragit RS) and release media. Furthermore, we examined the nifedipine release behavior using sodium alginate as a potential membrane candidate. Osmotic pellet was obtained in the quantitative yield by fluidized bed coater. Osmotic pellet exhibited the round morphology and the size ranging $1500{\sim}1700{\mu}m$ in SEM. The nifedipine release decreased as the thickness of membrane layer (CA and Eudragit RS) increased. In addition, it observed that there is difference of release amount in between intestinal juice (pH 6.8) and gastric juice (pH 1.2). In the case of osmotic pellet coated with sodium alginate, nifedipine release behavior depended on the crosslinking of sodium alginate layer. In conclusion, we found that various membrane layers could control the release amount of nifedipine.
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문제 정의
(Figure 1). 이번 연구에서는 이와 같이 제조된 펠렛의 약물방출 거동을 조절하기 위하여 반투막층의 두께를 변화시키고 알긴산 나 트륨 코팅을 통하여 알긴산 나트륨이 약물방출에 미치는 영향에 대하여 확인하였다.
제안 방법
니페디핀 펠렛의 제조. GPCG1 유동층 코팅기를 이용하여 수팽윤 성 고분자를 포함한 시드층, 삼투염제와 모델 약물을 포함한 약물층 약물의 방출을 조절하기 위한 반투막층을 CA와 Eudragit RS 의 코팅두께를 조절하여 코팅하였으며, 제조된 삼투정 펠렛에 가교 되지 않은 알긴산 나트륨과 가교시킨 알긴산 나트륨을 코팅하였다. 제조된 펠렛의 직경은 초기 설탕핵보다 800-900 ug 정도 커진 펠 렛을 얻을 수 있었다.
SEM 측정. SEM(S-2250N, Hitachi Co., 도쿄, 일본)을 이용하여 펠렛의 방출 전후 모폴로지를 관찰하였다. SEM을 측정하기 위하여 펠렛을 금속판 위에 고정시킨 후, 비활성 기체인 아르곤 가 스를 충진하고, 플라즈마 스퍼터 K575(Emitech Ltd.
, 도쿄, 일본)을 이용하여 펠렛의 방출 전후 모폴로지를 관찰하였다. SEM을 측정하기 위하여 펠렛을 금속판 위에 고정시킨 후, 비활성 기체인 아르곤 가 스를 충진하고, 플라즈마 스퍼터 K575(Emitech Ltd., 일본를 이용하여 시료를 얇은 금박으로 코팅하였다.
제조된 삼투정 펠렛의 용출실험은 USP제 2법 패들법으로 실시하였다. 제조된 펠렛。・3 g을 1호 젤라틴 캡 슐에 넣고, DST-610(Fine Sci. Instr., 한국) 용출실험기를 사용하여 용출실험을 실시하였다. 이때 용출액은 제 1 액(인공위액 PH 1.
함량 분석 및 표준검정곡선 제조. 니페디핀의 표준검정곡선 그 래프를 얻기 위해 니페디핀 100, 10 및 1 pg/mL의 농도로 제조 한 후, HVLC를 이용하여 분석하였다. 얻어진 표준검정곡선 그래 프는 아래 식으로 결정하였으며,
제조된 시 드층에 니페디핀을 포함한 약물층을 동일한 유동층코팅기를 이용하여 제조하였다(Tables 1 and 2). 또한 동일한 유동층 코팅기를 이용하여 약물의 방출을 조절하기 위한 반투막층을 반투막 코팅기제 인 CA와 Eudragit RS< 이용하여 코팅하였으며, 알긴산 나트륨 코 팅은 반투막층이 코팅된 펠렛 위에 코팅을 실시하였다(Tables 3 and 4). 이때 최적의 코팅을 위한 유동층코팅기의 코팅 조건을 Table 5에 기술하였다.
전체적인 코팅수율은 90~95%로 비교적 일 정하게 코팅되었다. 또한 시드층과 약물층의 수율에 따른 약물방출 의 변수를 줄이고자 약물증까지의 펠렛의 제조를 과량 코팅하여 동일한 펠렛을 사용하였다.
HPLC 분석. 모델 약물로 사용된 니페디핀의 약물방출 거동을 확인하기 위해 HPLC로 정량하였다. 또한 분석에 사용된 HPLC는 용매펌프(SD-200, Dynamax®, Houston, USA) 와 자동샘플인젝 터 (AI-3, Dynamax®, Houston, USA)로 구성되어 있고, 데이터 처리를 위한 시스템은 멀티크로 2000(V.
본 연구에서는 초산셀룰로오스(CA) 와 Eudragit RS을 이용하여 제조한 펠렛의 반투막층의 코팅 두께에 의한 약물방출의 영향과 생 체적합성이고, pH 3이상에서 용해되는 천연 고분자 물질인 알긴산 나트륨 코팅을 통하여 위장관 내에서의 약물방출 변화를 확인하였다. 실험에 사용된 모델약물은 효율적인 칼슘채널 차단제로 고혈압 치료 에 널리 사용되고 있는 니페디핀을 사용하였다.
5 ℃, 패들 속도 100 rpm으로 실험을 실시하였다. 시료의 채취는 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간에 각각 1 mL씩 채취 하였으며, 각 시료의 샘플 수는 5개로 하였다n=5).
2)을 사용하였다. 약물 검출을 위해 UV검출기(UV-1, Dynamax®, Houston, USA)를 사용하였으며, 이때 UV파장은 350 X로 검출하였다. 분리에 사용된 컬럼은 XTerra® RP 18(5 pmX 150 mmx3.
, 서울 한국)를 이용하였다. 약물을 검출하기 위해 UV검출기 (UVT, Dynamax®, 휴스턴, 미국)를 사용하였다. 컬럼은 XTerra® RP 18(5 pmX 150 mmx 3.
약물을 포함한 펠렛의 제조 삼투정 펠렛의 제조는 설탕핵(850~ 1180 um)에 결합제인 HPMC와 여러 부형저), 삼투염제들을 서로 혼합하여 유동층코팅기를 이용하여 시드층을 코팅하였다. 제조된 시 드층에 니페디핀을 포함한 약물층을 동일한 유동층코팅기를 이용하여 제조하였다(Tables 1 and 2).
Figure 5는 제조된 펠렛의 용출실험 전 후의 펠렛의 형태를 SEM을 통하여 관찰하였다. 용출실험 전 펠렛 의 외부는 비교적 균일하고, 매끈한 표면을 가짐을 관찰하였다. 이는 반투막층의 제조시 사용되는 모든 고형분들이 완전히 용매에 용 해된 상태로 코팅이 이루어졌기 때문이다.
45 ug 크기의 필터로 여과하여 준비하였다. 이동상의 유속은 0.5 mL/ min으로 하였고, 샘플의 수는 각 시료당 5개로 하였으며, 이 중 최 저, 최고값을 뺀 나머지를 평균하여 구하였다.
이러한 정제의 문제점을 해결하기 위하여 삼투압정과 유사한 형태를 가지는 펠렛을 유동층 코팅기술을 이용하여 제조하였다. 유동 층 코팅기술을 이용한 펠렛의 제조는 결정성 핵물질 위에 팽윤능력 을 가지는 친수성 고분자층과 약물을 함유하고 있는 약물층으로 코 팅을 하여 제형을 완성하는 것이다.
알 긴산 나트륨의 가교는 알긴산 나트륨이 코팅된 펠렛을 600 pm 시 브에 넣고 물에 5%로 희석된 염화칼슘 용액에 30초 동안 담근 후 빼내어 실온에서 48시간 건조시킨다. 이후 완전히 건조된 펠렛으로 약물방출실험을 실시하였다. Figure 4에서 나타내는 것과 같이 약물의 방출이 가교시키기 전보다 크게 감소하였음을 확인할 수 있다.
약물을 포함한 펠렛의 제조 삼투정 펠렛의 제조는 설탕핵(850~ 1180 um)에 결합제인 HPMC와 여러 부형저), 삼투염제들을 서로 혼합하여 유동층코팅기를 이용하여 시드층을 코팅하였다. 제조된 시 드층에 니페디핀을 포함한 약물층을 동일한 유동층코팅기를 이용하여 제조하였다(Tables 1 and 2). 또한 동일한 유동층 코팅기를 이용하여 약물의 방출을 조절하기 위한 반투막층을 반투막 코팅기제 인 CA와 Eudragit RS< 이용하여 코팅하였으며, 알긴산 나트륨 코 팅은 반투막층이 코팅된 펠렛 위에 코팅을 실시하였다(Tables 3 and 4).
가교된 알긴산 나트륨의 약물방출 거동. 추가적인 실험으로 알긴산 나트륨을 염화칼슘을 이용하여 가교시키는 실험을 실시하였다. 알 긴산 나트륨의 가교는 알긴산 나트륨이 코팅된 펠렛을 600 pm 시 브에 넣고 물에 5%로 희석된 염화칼슘 용액에 30초 동안 담근 후 빼내어 실온에서 48시간 건조시킨다.
이 식£로부터 약물의 농도를 결정하였다. 펠렛 내부에 있는 약물 의 양을 결정하기 위해 펠렛 0.1 g을 100 mL의 메탄올에 넣어 초음 파분쇄기를 이용하여 용해시킨 후 0.45 nm 크기의 실린지 필터 (Millipore, USA)로 여과하여 샘플 1 mL를 채취하여 HPLC 분석을 통하여 그 양을 결정하였다. 함량 샘플의 수는 용출 실험 시 샘플 과 동일한 방법으로 실시하였다.
대상 데이터
미 국)에서 구입하였다. 결합제로 사용된 메틸기가 29%이고 히드록시 프로필기가 10%인 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC E5) 와 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)는 BFGoodrich(한국)에서 구입 하였으며 , 폴리에틸렌글리콜 200(PEG 200), 폴리에틸렌글리콜 6000 (PEG 6000)과 염화칼륨(KC1) 은 ShowaChem. Co.
니페디핀 펠렛의 제조. GPCG1 유동층 코팅기를 이용하여 수팽윤 성 고분자를 포함한 시드층, 삼투염제와 모델 약물을 포함한 약물층 약물의 방출을 조절하기 위한 반투막층을 CA와 Eudragit RS 의 코팅두께를 조절하여 코팅하였으며, 제조된 삼투정 펠렛에 가교 되지 않은 알긴산 나트륨과 가교시킨 알긴산 나트륨을 코팅하였다.
KG (독알) 에서 구입하였다. 또한 본 연구에 사용된 물은 MiUi-Q 정화시스템 (Millipore, 몰심, 프랑스)을 이용하여 정제한 3차 증류수 를 사용하였고 HPLC분석을 위한 아세토니트릴과 메탄올은 Burdic & Jackson(머스키건, 미국) 에서 HPLC용 등급을 이용하였다. 기기 및 기구.
모델 약물로 사용된 니페디핀의 약물방출 거동을 확인하기 위해 HPLC로 정량하였다. 또한 분석에 사용된 HPLC는 용매펌프(SD-200, Dynamax®, Houston, USA) 와 자동샘플인젝 터 (AI-3, Dynamax®, Houston, USA)로 구성되어 있고, 데이터 처리를 위한 시스템은 멀티크로 2000(V. 4.2)을 사용하였다. 약물 검출을 위해 UV검출기(UV-1, Dynamax®, Houston, USA)를 사용하였으며, 이때 UV파장은 350 X로 검출하였다.
부형제로 사용된 락토오스는 DOW Chem. 미 국)에서 구입하였다. 결합제로 사용된 메틸기가 29%이고 히드록시 프로필기가 10%인 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC E5) 와 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)는 BFGoodrich(한국)에서 구입 하였으며 , 폴리에틸렌글리콜 200(PEG 200), 폴리에틸렌글리콜 6000 (PEG 6000)과 염화칼륨(KC1) 은 ShowaChem.
약물 검출을 위해 UV검출기(UV-1, Dynamax®, Houston, USA)를 사용하였으며, 이때 UV파장은 350 X로 검출하였다. 분리에 사용된 컬럼은 XTerra® RP 18(5 pmX 150 mmx3.9 mm, Waters Co., 미국)을 사용하였다. 이동상은 물과 아세토니트릴을 7 : 3(v/v) 으로 사용하여 제조하고 초음파분쇄기를 이용하여 탈기한 후, 0.
본 연구에서는 초산셀룰로오스(CA) 와 Eudragit RS을 이용하여 제조한 펠렛의 반투막층의 코팅 두께에 의한 약물방출의 영향과 생 체적합성이고, pH 3이상에서 용해되는 천연 고분자 물질인 알긴산 나트륨 코팅을 통하여 위장관 내에서의 약물방출 변화를 확인하였다. 실험에 사용된 모델약물은 효율적인 칼슘채널 차단제로 고혈압 치료 에 널리 사용되고 있는 니페디핀을 사용하였다.2028
(밀워키, 미국) 에서 구입하여 사용하였고, 알긴산 나트륨은 Sigma에서 구입하였다. 유드라짓 (Eudragit®) RS100(Mw= 135000 g/mol)은 Rom GmbH & Co. KG (독알) 에서 구입하였다. 또한 본 연구에 사용된 물은 MiUi-Q 정화시스템 (Millipore, 몰심, 프랑스)을 이용하여 정제한 3차 증류수 를 사용하였고 HPLC분석을 위한 아세토니트릴과 메탄올은 Burdic & Jackson(머스키건, 미국) 에서 HPLC용 등급을 이용하였다.
이번 연구에서는 유동층 코팅기를 이용하여 모델약물인 니페디핀 을 포함한 1700 pm 내외의 삼투정 펠렛을 제조하였다. 제조된 펠렛 은 니페디핀의 낮은 용해도에도 불구하고 반투막층을 코팅하지 않은 경우 빠른 약물방출을 보였으며, CA와 Eudragit RS를 이용하여 반투막층의 코팅두께를 변화시킨 경우 코팅두께가 증가할수록 약물 방출이 감소함을 확인 하였다.
약물을 검출하기 위해 UV검출기 (UVT, Dynamax®, 휴스턴, 미국)를 사용하였다. 컬럼은 XTerra® RP 18(5 pmX 150 mmx 3.9 mm, Waters Co., 미국)을 사용하였다. 펠렛의 모폴로지 관찰 을 위해 전자주사현미경(SEM)은 S-2250N(Hitachi, 일본을 사 용하였고, 백금코팅은 플라즈마 스퍼터 K575(Emitech Ltd.
, 미국)을 사용하였다. 펠렛의 모폴로지 관찰 을 위해 전자주사현미경(SEM)은 S-2250N(Hitachi, 일본을 사 용하였고, 백금코팅은 플라즈마 스퍼터 K575(Emitech Ltd., 일본) 를 사용하였다.
기기 및 기구. 펠렛의 제조를 위하여 사용된 유동층 코팅기는 GPCG1 (Glatt, 독일)을 이용하였다. 제조된 과립의 in vitro 실험은 용출시험기 DST-610A(Fine Sci.
그 이유는 1500-1700 ug 내외의 작은 펠렛으 로 제조되었기 때문에 물과 약물간의 접촉 면적이 증가하여 약물방 출이 빠르게 일어난 것으로 사료된다. CA와 Eudragit RS를 이용하여 코팅한 반투막층의 약물방출 곡선을 통하여 반투막층이 약물의 방출을 제어함을 확인할 수 있었다. 또한 알긴산 나트륨 코팅을 한 펠렛의 약물방출 곡선을 보면 인공위액 (pH 1.
CA와 Eudragit RS를 이용하여 코팅한 반투막층의 약물방출 곡선을 통하여 반투막층이 약물의 방출을 제어함을 확인할 수 있었다. 또한 알긴산 나트륨 코팅을 한 펠렛의 약물방출 곡선을 보면 인공위액 (pH 1.2) 상에서는 두시간 동안 1.5% 미만의 약물방출을 보이는데 이는 알긴산 나트륨이 pH 3 이하에서 매우 낮은 물에 대한 용해도를 가지기 때문이다 하지만 인 공장액(pH 6.8)으로 용출액을 교체한 후부터 약물의 방출이 서서히 증가함을 확인할 수 있다. 이로써 알긴산 나트륨이 pH에 의존적이며, 초기 약물방출을 제어하는데 유용하게 사용할 수 있음을 확인하였다.
제조된 펠렛 은 니페디핀의 낮은 용해도에도 불구하고 반투막층을 코팅하지 않은 경우 빠른 약물방출을 보였으며, CA와 Eudragit RS를 이용하여 반투막층의 코팅두께를 변화시킨 경우 코팅두께가 증가할수록 약물 방출이 감소함을 확인 하였다. 또한 알긴산 나트륨과 알긴산 나트륨 의 가교를 통하여 초기 약물방출을 감소시킬 수 있었으며, 또한 알 긴산 나트륨의 용해가 pH에 영향을 받는 사실을 이용하여 대장에 약 물을 전달(colon targeting) 하는 약물방출 제어시스템에도 이용 가 능함을 확인하였다.
용출실험 후 펠렛의 외부는 약물의 방출이 이루어진 후에 도 대체로 반투막층의 형태를 그대로 유지하고 있음을 알 수 있다. 용출실험 후 펠렛의 단면을 통하여 관찰된 펠렛의 내부는 얇은 반 투막안에 약물층 대부분이 비어있음을 알 수 있으며, 중심부에 핵 층 일부만이 남아있음을 관찰할 수 있다. 이는 내부의 약물층이 용 해되어 반투막층의 다공을 통하여 외부로 빠져나갔기 때문으로 사 료된다.
8)으로 용출액을 교체한 후부터 약물의 방출이 서서히 증가함을 확인할 수 있다. 이로써 알긴산 나트륨이 pH에 의존적이며, 초기 약물방출을 제어하는데 유용하게 사용할 수 있음을 확인하였다.
제조된 펠렛의 직경은 초기 설탕핵보다 800-900 ug 정도 커진 펠 렛을 얻을 수 있었다. 전체적인 코팅수율은 90~95%로 비교적 일 정하게 코팅되었다. 또한 시드층과 약물층의 수율에 따른 약물방출 의 변수를 줄이고자 약물증까지의 펠렛의 제조를 과량 코팅하여 동일한 펠렛을 사용하였다.
이번 연구에서는 유동층 코팅기를 이용하여 모델약물인 니페디핀 을 포함한 1700 pm 내외의 삼투정 펠렛을 제조하였다. 제조된 펠렛 은 니페디핀의 낮은 용해도에도 불구하고 반투막층을 코팅하지 않은 경우 빠른 약물방출을 보였으며, CA와 Eudragit RS를 이용하여 반투막층의 코팅두께를 변화시킨 경우 코팅두께가 증가할수록 약물 방출이 감소함을 확인 하였다. 또한 알긴산 나트륨과 알긴산 나트륨 의 가교를 통하여 초기 약물방출을 감소시킬 수 있었으며, 또한 알 긴산 나트륨의 용해가 pH에 영향을 받는 사실을 이용하여 대장에 약 물을 전달(colon targeting) 하는 약물방출 제어시스템에도 이용 가 능함을 확인하였다.
참고문헌 (28)
G. Khang, J. M. Rhee, and H. B. Lee, "Drug Delivery System Using Osmotic Pump", in High Efficiency Anticancer Drug Using Polymeric Biomaterials, H. B. Lee, Editor, Munundang Publishing Co., Seoul, Chap. 10, pp 135-154 (2004)
N. Ray and F. Theeuwes, "Implantable osmotically powered drug delivery systems", in Drug Delivery Systems, P. Johnson and J. G. Lloyd-Jones, Editors, Ellis Horwood Ltd., Chichester (England), Chap. 7, pp 120-138 (1987)
H. B. Lee, D. H. Lee, B. K. Kang, S. Y. Jeung, and. G. Khang, J. Korean Pharm. Sci., 32, 241 (2002)
S. Azarmi, J. Farid, A. Nokhodchi, S. M. Bahari-Saravi, and H. Valizadeh, Int. J. Pharm., 246, 171 (2002)
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