AMC-HN3 인체 두경부 암세포에서 genistein과 photofrin PDT의 병행처리에 의한 세포 독성능의 증가 The Anticancer Effect of Combination of Genistein and Photofrin PDT in Human AMC-HN3 Head and Neck Cancer Cell Lines원문보기
본 연구에서는 두경부 암세포 주에서 genistein의 증식억제 효과를 알아보고, genistein을 광역학 치료와 병행 치료 시 나타나는 세포 독성능 및 세포고사 유발에 대해 연구 하였다. 두경부 암세포 주에서 genistein의 세포독성능을 확인한 결과, 농도 및 시간 의존적으로 세포 독성능이 나타났다. 이에 genistein을 photofrin을 이용한 광역학 치료와 병행 치료 시 더 많은 세포 독성능이 나타났다. Genistein과 광역학 치료의 병행 치료 시 나타나는 형태적 변화는 광역학 치료시에는 주로 세포괴사의 형태가 관찰 되었으나, genistein과 병행 치료 시에는 세포고사가 관찰 되었다. 시간별로 관찰하였을 때, 광역학 치료를 $IC_{80}$으로 처리하였을 때 3시간 때에 apoptotic body가 약 3배정도 증가하였다. 세포 내 ROS를 확인한 결과 genistein과 광역학 치료를 단독으로 처리하였을 때 세포 내 존재하는 ROS가 각각 증가 하였으며, 병행 치료하였을 때는 더 많은 ROS가 형성되는 것으로 나타났다. 즉, genistein이 세포 내 ROS를 유발하여 mitochondria가 손상되고, 또한 photofrin에 의한 광역학 치료도 mitochondria를 손상시켜 세포고사를 유도하는 것으로 추측되어 진다.
본 연구에서는 두경부 암세포 주에서 genistein의 증식억제 효과를 알아보고, genistein을 광역학 치료와 병행 치료 시 나타나는 세포 독성능 및 세포고사 유발에 대해 연구 하였다. 두경부 암세포 주에서 genistein의 세포독성능을 확인한 결과, 농도 및 시간 의존적으로 세포 독성능이 나타났다. 이에 genistein을 photofrin을 이용한 광역학 치료와 병행 치료 시 더 많은 세포 독성능이 나타났다. Genistein과 광역학 치료의 병행 치료 시 나타나는 형태적 변화는 광역학 치료시에는 주로 세포괴사의 형태가 관찰 되었으나, genistein과 병행 치료 시에는 세포고사가 관찰 되었다. 시간별로 관찰하였을 때, 광역학 치료를 $IC_{80}$으로 처리하였을 때 3시간 때에 apoptotic body가 약 3배정도 증가하였다. 세포 내 ROS를 확인한 결과 genistein과 광역학 치료를 단독으로 처리하였을 때 세포 내 존재하는 ROS가 각각 증가 하였으며, 병행 치료하였을 때는 더 많은 ROS가 형성되는 것으로 나타났다. 즉, genistein이 세포 내 ROS를 유발하여 mitochondria가 손상되고, 또한 photofrin에 의한 광역학 치료도 mitochondria를 손상시켜 세포고사를 유도하는 것으로 추측되어 진다.
Photodynamic therapy (PDT) is a treatment utilizing the generation of singlet oxygen and other reactive oxygen species (ROS), which selectively accumulated in target cells. Genistein, soy-derived phytoestrogen, is one of the anticancer agents found in soybean. In the current study, we investigated t...
Photodynamic therapy (PDT) is a treatment utilizing the generation of singlet oxygen and other reactive oxygen species (ROS), which selectively accumulated in target cells. Genistein, soy-derived phytoestrogen, is one of the anticancer agents found in soybean. In the current study, we investigated the effect of photofrin-induced PDT and genistein on apoptotic cell death in head and neck cell line (AMC-HN3) to confirm the photodynamic therapy of genistein. It was determined by MTT assay that the combination group had more cytotoxicity effect than PDT group alone. Combination of photofrin PDT and genistein induced apoptosis more when comparing with PDT alone. Our data also showed that ROS was increased in combination therapy, indicating apoptosis by mitochondrial damage. These results indicated that the combination of photofrin PDT and genistein showed more cytotoxic effect and induced apoptosis in head and neck cancer cell line.
Photodynamic therapy (PDT) is a treatment utilizing the generation of singlet oxygen and other reactive oxygen species (ROS), which selectively accumulated in target cells. Genistein, soy-derived phytoestrogen, is one of the anticancer agents found in soybean. In the current study, we investigated the effect of photofrin-induced PDT and genistein on apoptotic cell death in head and neck cell line (AMC-HN3) to confirm the photodynamic therapy of genistein. It was determined by MTT assay that the combination group had more cytotoxicity effect than PDT group alone. Combination of photofrin PDT and genistein induced apoptosis more when comparing with PDT alone. Our data also showed that ROS was increased in combination therapy, indicating apoptosis by mitochondrial damage. These results indicated that the combination of photofrin PDT and genistein showed more cytotoxic effect and induced apoptosis in head and neck cancer cell line.
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문제 정의
Genistein이 인체 두경부 암세포의 성장에 어떠한 영향을 미치는지 알아보기 위해서 AMC-HN3 세포 주에서 세포 독성능을 조사하였다. Genistein을 다양한 농도로(0 - 1,000 μM) 처리한 후 24, 48시간 후의 세포 독성능을 확인해본 결과, genistein의 농도 및 시간 의존적으로 세포 증식 억제가 나타났다 (Fig.
그러나, genistein과 광역학 치료의 병행치료는 아직 연구가 미흡한 실정이다. 따라서 본 연구에서는 인체 두경부 암세포에 genistein과 광역학치료의 병행 치료 시 나타나는 세포독성능을 살펴 보았다. 그 결과, 광역학 치료를 단독으로 처리한 군과 비교하여, genistein과 병행치료를 하였을 때 photofrin 1.
본 연구에서는 두경부 암세포 주에서 genistein의 증식억제 효과를 알아보고, genistein을 광역학 치료와 병행 치료 시 나타나는 세포 독성능 및 세포고사 유발에 대해 연구하였다.
본 연구에서는 두경부 암세포 주에서 genistein의 증식억제 효과를 알아보고, genistein을 광역학 치료와 병행 치료 시 나타나는 세포 독성능 및 세포고사 유발에 대해 연구하였다.
제안 방법
Genistein과 광역학 치료의 병행 치료 시 나타나는 세포 내 ROS를 확인하기 위해서 H2DCF-DA로 염색해 FACS를 이용해 분석하였다. Photofrin의 농도를 IC50과 IC으로 광역학 치료를 단독 처리한 경우 photofrin 농도 의존적으로 ROS가 증가한 것으로 나타났다(Fig.
Genistein과 광역학 치료의 병행 치료 시 나타나는 세포사멸의 형태학적 변화를 관찰하기 위해서 광역학 치료 1, 3, 6, 12시간 후 Hoe 33342 및 PI 염색을 실시하였다(Fig. 3A). 광역학 치료시 photofrin의 농도를 50% inhibition concentration (IC50) 인 2 pg/ml과 80% inhibition concentration (IC)인 4 |ig/ml로 처리하였을 때는 세포괴사의 형태가 관찰되었으며, apoptotic body는 거의 관찰되지 않았다.
Genistein과 광역학 치료의 병행 치료 시 세포 증씨에 미치는 영향을 확인하기 위해서 genistein을 25, 50, 100, 200 μM의동도로 첨 가하고 100 μg/ml의 photofrin을 2배 희 석법 으로처리 하여 세포 독성능을 확인하였다. 광역학 치료를 단독으로 처리했을 때는 세포 독성능이 1.
H2DCF-DA (Molecular Probes Inc., USA)형광시약을 사용하여 세포 내에 존재하는 general reactive oxygen species (G-ROS)를 확인하였다. HzDCF-DA는 acetylation에 의해 변한 DCF 자체로는 형광이 없지만 세포내의 ROS와 만나게 되면 형광을 가지는 특성을 가지고 있다.
HzDCF-DA는 acetylation에 의해 변한 DCF 자체로는 형광이 없지만 세포내의 ROS와 만나게 되면 형광을 가지는 특성을 가지고 있다. 광역학 치료 후 두경부 암세포를 DPBS로 두세 번 씻어내고, 10 μM의 H2DCF- DA를 첨가하여 30분 동안 배양 후 flow cytometer (BD Biosciences, USA)로 측정하였다.
본 연구에서 병행 치료 시 나타나는 세포 독성능에 따른 핵의 형태를 관찰한 결과, genistein을 50 μM의 농도로 단독처리한 경우 시 간에 따라 큰 변화가 나타나지 않았고 광역학 치료를 단독 처리 시 ICsj과 ICso 모두 apoptotic body는 거의 없으며 시간 의존적으로 세포괴사가 나타났다. 그러나, 광역학 치료를 IC으로 처리하였을 때 광역학 치료 단독처리와 비교하여 genistein과 병 행 치료 시 3시간 때 부터 약 3배 이상의 apoptotic body를 관찰하였다. 즉, 광역 학 치료와 genistein을 병행 치료 하였을 때 세포고사를 유도하는 것으로 나타났다.
지 수 성장시 기의 세포를 104 cells/well 이 되게 96 well plate에 분주하고 24시간 동안 배 양한: 후 genis- tein을 25, 50, 100, 200 μM의 농도로 처 리하여 24시간 동안배 양하였다. 이에 광감작제(100 gg/ml) 100 μ1 첨가한 후 2배 희석법으로 처리하여 6시간 동안 배양기에서 배양하고 새로운 배지로 교환 후 630 nm diode laser로 조사하였다. 24시간배양 후 pH 7.
인체 두경부 암세포주에서 genistein과 광역학 치료와의 병행처리에 의한 세포 독성능을 확인하기 위해 MTT assay 를 수행하였다. 지 수 성장시 기의 세포를 104 cells/well 이 되게 96 well plate에 분주하고 24시간 동안 배 양한: 후 genis- tein을 25, 50, 100, 200 μM의 농도로 처 리하여 24시간 동안배 양하였다.
수행하였다. 지 수 성장시 기의 세포를 104 cells/well 이 되게 96 well plate에 분주하고 24시간 동안 배 양한: 후 genis- tein을 25, 50, 100, 200 μM의 농도로 처 리하여 24시간 동안배 양하였다. 이에 광감작제(100 gg/ml) 100 μ1 첨가한 후 2배 희석법으로 처리하여 6시간 동안 배양기에서 배양하고 새로운 배지로 교환 후 630 nm diode laser로 조사하였다.
핵의 형태학적 변화로 세포사멸을 관찰하기 위해서 고사 세포와 정상세포의 핵을 파랗게 염색하는 Hoechst 33342 (Sigma Chemical Co.)와 괴사세포의 핵을 붉게 염색하는 Propidium Iodide (PI, Sigma Chemical Co.)를 사용하였다 [6], 광역학 치료 후 Hoechst 33342 (1 jig/ml)> 첨가하여 30 분 동안 반응시킨 후, 배지를 교환하여 PI (1 μg/ml)를 첨가하여 10분 동안 배 양한 후 confocal microscopy (Carl Zeiss, Germany)를 이용해 관찰 하였다.
대상 데이터
, Canada) 은 멸균된 증류수에 녹여서 1 mg/ml의 용액으로 제조한 후 20℃의 냉동실에서 보관하였다. 광원은 광감작제가 최대 광독성능을 나타내는 630 nm diode laser (Biolitec, Germany)를 사용하였다. 1 cm cylindrical diffuser fiber 을 메탈박스 안에 설치하여 단위면적 당 에너지 세기를 0.
실험에 사용한 인체 두경부 암세포 주(Human Head and Neck Cell Line)인 AMC-HN3은 서울 아산 병원에서 분양받았으며 RPMI-1640 (Hyclone, USA)배지에 10% fetal bovine serum (Hyclone) 과 100 units/ml 의 penicillin 및 100 μg/ml의 streptomycin (Hyclone)이 포함된 성장 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2가 유지되는 배양기(Thermo Forma, USA)에서 배양하였다.
이론/모형
Cells were treated various concentrations of genistein (0-1/000 μM) for 24 or 48 hr. After treatment, cell viability was determined by MTT assay. Each value represents the mean±SD (n=4) of three independent experiments.
성능/효과
조사하였다. Genistein을 다양한 농도로(0 - 1,000 μM) 처리한 후 24, 48시간 후의 세포 독성능을 확인해본 결과, genistein의 농도 및 시간 의존적으로 세포 증식 억제가 나타났다 (Fig. 1). 즉, 인체 두경부 암세포에서 genistein이 세포증식을 억제시키는 것을 확인하였다.
3A). 광역학 치료시 photofrin의 농도를 50% inhibition concentration (IC50) 인 2 pg/ml과 80% inhibition concentration (IC)인 4 |ig/ml로 처리하였을 때는 세포괴사의 형태가 관찰되었으며, apoptotic body는 거의 관찰되지 않았다. 그러나, photofrin의 농도를 IC으로 병 행 치료한 실험군 에서는 광역학 치료 단독처리군과 비교하였을 때 3시간 경과 시 apoptotic body가 약 3배 정도 증가하여(Fig.
따라서 본 연구에서는 인체 두경부 암세포에 genistein과 광역학치료의 병행 치료 시 나타나는 세포독성능을 살펴 보았다. 그 결과, 광역학 치료를 단독으로 처리한 군과 비교하여, genistein과 병행치료를 하였을 때 photofrin 1.56 μg/ml에서세포 독성능이 증가하였으나, photofrin 3.13 μg/ml에서는광역학 치료의 단독처리군과 병행 치료간의 세포 독성능이 비슷하게 나타났다(Fig. 2),
두경부 암세포 주에서 genistein의 세포독성능을 확인한 결과, 농도 및 시간 의존적으로 세포 독성능이 나타났다. 이에 genistein을 photofrin을 이용한 광역학 치료와 병행 치료 시 더 많은 세포 독성능이 나타났다.
4A). 또한, genistein을 단독으로 처리한 경우도 대조군과 비교하여 ROS가 증가하였으며, genistein과 광역학 치료의 병행 치료 시에는 genis- tein을 단독 처리 시 형성된 ROS가 동반 증가한 것으로 나타났다 (Fig. 4B).
더 활성을 갖는 것으로 보고되었다[3이. 본 연구에서 병행 치료 시 나타나는 세포 독성능에 따른 핵의 형태를 관찰한 결과, genistein을 50 μM의 농도로 단독처리한 경우 시 간에 따라 큰 변화가 나타나지 않았고 광역학 치료를 단독 처리 시 ICsj과 ICso 모두 apoptotic body는 거의 없으며 시간 의존적으로 세포괴사가 나타났다. 그러나, 광역학 치료를 IC으로 처리하였을 때 광역학 치료 단독처리와 비교하여 genistein과 병 행 치료 시 3시간 때 부터 약 3배 이상의 apoptotic body를 관찰하였다.
Genistein을 항암제와 같이 병행치료를 하였을 때 ROS7} 증가하여 세포고사를 유도한다는 보고가 있다[1 이. 본 연구에서 처리하지 않은 세포에 비해 genistein과 광역학 치료를 단독으로 처리하였을 때 세포 내 존재하는 ROS가 각각 증가 하였으며 병행 치료하였을 때는 더 많은 ROS가 형성되는 것으로 나타났다(Fig. 4). 즉, genistein에 의해 생성된 ROS가 photofrin에 연관된 광역 학 치료에 의해 동반되어 증가하는 것으로 보여 진다.
시간별로 관찰하였을 때, 광역학 치료를 IC으로 처리하였을 때 3시간 때에 apoptotic body가 약 3배정도 증가하였다. 세포 내 ROS를 확인한 결과 genistein과 광역학 치료를 단독으로 처리하였을 때 세포 내 존재하는 ROS가 각각 증가 하였으며, 병 행 치료하였을 때는 더 많은 ROS가 형성되는 것으로 나타났다. 즉, genistein이 세포 내 ROS를 유발하여 mitochondria가 손상되고, 또한 photofrin에 의한 광역 햨 치료도 mitochondria를 손상시켜 세포고사를 유도하는 것으로 추측되어 진다.
Genistein과 광역학 치료의 병행 치료 시 나타나는 형태적 변화는 광역학 치료 시에는 주로 세포괴사의 형태가 관찰 되었으나, genistein과 병행 치료 시에는 세포고사가 관찰 되었다. 시간별로 관찰하였을 때, 광역학 치료를 IC으로 처리하였을 때 3시간 때에 apoptotic body가 약 3배정도 증가하였다. 세포 내 ROS를 확인한 결과 genistein과 광역학 치료를 단독으로 처리하였을 때 세포 내 존재하는 ROS가 각각 증가 하였으며, 병 행 치료하였을 때는 더 많은 ROS가 형성되는 것으로 나타났다.
두경부 암세포 주에서 genistein의 세포독성능을 확인한 결과, 농도 및 시간 의존적으로 세포 독성능이 나타났다. 이에 genistein을 photofrin을 이용한 광역학 치료와 병행 치료 시 더 많은 세포 독성능이 나타났다. Genistein과 광역학 치료의 병행 치료 시 나타나는 형태적 변화는 광역학 치료 시에는 주로 세포괴사의 형태가 관찰 되었으나, genistein과 병행 치료 시에는 세포고사가 관찰 되었다.
인체 두경 부 암세포 주에서 genistein과 광역학 치료를 병행 치료 시 세포 내에 발생하는 ROS 에 의해 mitochondria 에 세포손상을 주고 신호 전달을 통해 약 3시간에서 6시간 사이에 세포고사를 유도 하는 것으로 확인하였다. 부작용을 최소화 할 수 있는 chemopreventive agent 인 genistein을 사용함으로써 더 효율적인 광역학 치료를 기대한다.
그러나, 광역학 치료를 IC으로 처리하였을 때 광역학 치료 단독처리와 비교하여 genistein과 병 행 치료 시 3시간 때 부터 약 3배 이상의 apoptotic body를 관찰하였다. 즉, 광역 학 치료와 genistein을 병행 치료 하였을 때 세포고사를 유도하는 것으로 나타났다.
3D). 즉, 세포괴사를 유발하는 광역학 치료를 genistein과 병행 치료 시에 세포고사를 유도하는 것으로 나타났다.
1). 즉, 인체 두경부 암세포에서 genistein이 세포증식을 억제시키는 것을 확인하였다.
후속연구
선행연구 등에 미루어 볼 때 genis- tein이 세포 내 ROS를 유발하여 mitochondria가 손상되 또한 photofrin에 의한 광역학 치료도 mitochondria을 손상시켜 세포고사를 유도하는 것으로 추측되어 진다. 그러나, 이에 대한 정확한 세포사멸기전의 신호전달 현상을 추가연구를 통해 밝혀내야 할 것이다.
부작용을 최소화 할 수 있는 chemopreventive agent 인 genistein을 사용함으로써 더 효율적인 광역학 치료를 기대한다.
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