[논문]신이식 후 면역반응의 이해 2부 이식면역검사와 면역억제제

강희경

doi:10.3339/jkspn.2008.12.2.133

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이식을 위해서는 수여자와 공여자의 혈액형과 HLA type을 알아야 한다. 통상 ABO 혈액형이 적합한 경우 이식할 수 있으며 HLA 부적합은 근래 큰 문제가 되지 않으나 HLA 부적합이 없는 경우 이식장기의 장기생존률이 높다. PRA(panel reactive antibody)는 수여자가 HLA에 감작되었는지 검사하는 방법이며 이식 전에는 반드시 교차반응 검사를 하여 음성인 경우에만 이식을 진행한다. 이식 전후에 donor specific antibody(DSA)를 검사하여 이식장기에 대한 수여자의 면역반응을 예측 할 수 있다. 근래에는 스테로이드, calcineurin inhibitor(cyclosporine, tacrolimus), azathioprine 또는 mycophenolate mofetil (MMF)의 삼제요법을 주로 사용하며 항림프구 항체 (Thymoglobulin 또는 항IL-2 receptor 항체 basiliximab/daclizumab)을 이용하여 이식 초기에 면역억제상태를 induction하는 경우도 많다.

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For solid organ transplant, ABO blood type of donor and recipient should be compatible in principle. Recent improvement of immunosuppressant made HLA typing not so important while no-mismatch transplant still shows the longest graft survival. PRA(panel reactive antibody) test is to screen and identi...

For solid organ transplant, ABO blood type of donor and recipient should be compatible in principle. Recent improvement of immunosuppressant made HLA typing not so important while no-mismatch transplant still shows the longest graft survival. PRA(panel reactive antibody) test is to screen and identify recipients with HLA sensitization. When solid organ transplant is scheduled, cross-match test of donor cell and recipient serum should be performed and positive result of cross-match prohibits transplantation. Donor specific antibody(DSA) test can predict the severity of recipient immune reaction against donor organ. Today's mainstay of allograft immunosuppressant regimen is triple therapy of steroid, calcineurin inhibitor(cyclosporine, tacrolimus), azathioprine or mycophenolate mofetil(MMF). Antibody induction using Thymoglobulin or anti-IL-2 receptor antibody(basiliximab or daclizumab) is frequently practiced as well.

주제어

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문제 정의

이 글은 ‘신이식 후 면역반응의 이해’를 위한 종설 시리즈(2부)의 두 번째로 이식면역과 관련하여 임상에서 사용되는 검사와 약제에 대해 고찰하고자 한다.
장기이식수여자가 타인의 HLA에 대한 항체를 가지고 있는지를 확인하는 검사이다. 여러 사람의 세포(혈소판이나 불멸화 B cell을 주로 이용)를 모아 HLA의 panel을 만들어 놓고 이 panel에 환자의 혈청을 반응시켜 반응하는 항체의 유무를 확인하므로 panel reactive antibody(PRA)라고 한다.

가설 설정

1. 환자는 어떤 장기를 수여 받는 것이 좋은가? - ABO & HLA typing
2. 환자가 HLA에 감작되어 있지는 않은가? – 교차반응(cross-match), PRA(panel reactive antibody)와 DSA(donor specific antibody)
4. 신이식의 면역억제에는 어떤 면역억제 방법이 사용되는가?

제안 방법

말초혈액의 단핵구(림프구, 단구, 대식세포, 자연살 세포 등)에 표현되는 단백인 CD52에 대한 monoclonal antibody로 강력한 면역억제제이다. B 세포 림프종의 치료제로 개발되었으며 신이식수술 중 혹은 수술 직후에 1회 또는 2회 투여한다. 강력한 효과로 다른 면역억제제들의 용량을 감소시키는 효과가 있으며, 이 약제를 사용한 경우 거부반응이 이식 첫해 이후로 지연된다.
PRA 선별검사의 경우 수백 명의 세포로부터 얻은 HLA를 coating한 panel에 대한 반응을 보아 환자가 타인의 HLA에 감작되었는지의 여부를 확인하고, 발견된 항체가 어떤 HLA에 대한 항체인지를 알기 위해서는 PRA 동정검사를 한다. PRA 동정검사는 한 well에 한 개체로부터의 HLA만이 coating되어 있는 panel을 이용하여 반응시킨 well 중 반응이 일어난 well의 %로 HLA에 대한 감작의 정도를 보고하며, 반응한 well에 coating된 HLA로부터 환자의 항체가 반응하는 HLA 항원을 알아낸다. PRA의 검사방법에는 CDC, ELISA, flow cytometry, Luminex^Ⓡ (HLA가 coating된 bead를 이용) 등이 있으며, PRA의 양성 정도는 환자의 HLA 감작 정도를 나타내므로 PRA가 20% 이상의 양성 반응을 보일 때 장기이식의 면역학적 위험도가 높다고 여긴다.
Sirolimus는 macrolide계의 약물로, tacrolimus가 결합하는 cyclophilin인 FKBP12에 결합하여, 세포 주기의 진전(G1→S)을 담당하는 효소인 mammalian target of rapamycin(mTOR)의 기능을 저해한다(mTOR inhibitor). 이로써 IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 등의 cytokine growth factor의 신호전달과 CD28-매개 co-stimulatory pathway를 방해하여 DNA와 단백질 합성을 방해, 세포주기의 G1-S 단계 진행을 막는 다. 부작용으로는 wound healing이 잘 되지 않고 CNI와 함께 사용하였을 때 신독성이 더욱 심하게 나타난다는 것이 가장 중요하며 이외 angioede-ma, 고지혈증, 고요산혈증, 간기능이상, 당대사 이상, 빈혈, 혈소판감소증, thrombotic microangiopathy(TMA), 관절통, 여드름 등 피부 질환, aphthous ulcer, 구내염, HSV 감염 증가 등이 있다.

성능/효과

특히 IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, insulin-like growth factor-α, TNF, IFN-γ, IL8, RANTES, macrophage chemotactic and activating factor(MCAF), platelet activating factor(PAF), IL-2 수용체 등 다양한 cytokine과 성장인자, MHC(HLA) class II의 발현을 감소시켜, antigen presenting cell에 의한 항원의 presentation과 여기에 대응하는 T림프구의 증식 및 effector 반응을 모두 억제한다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	이식을 위해서는 무엇을 알아야 하는가?	이식을 위해서는 수여자와 공여자의 혈액형과 HLA type을 알아야 한다. 통상 ABO 혈액형이 적합한 경우 이식할 수 있으며 HLA 부적합은 근래 큰 문제가 되지 않으나 HLA 부적합이 없는 경우 이식장기의 장기생존률이 높다.
	PRA이란?	통상 ABO 혈액형이 적합한 경우 이식할 수 있으며 HLA 부적합은 근래 큰 문제가 되지 않으나 HLA 부적합이 없는 경우 이식장기의 장기생존률이 높다. PRA(panel reactive antibody)는 수여자가 HLA에 감작되었는지 검사하는 방법이며 이식 전에는 반드시 교차반응 검사를 하여 음성인 경우에만 이식을 진행한다. 이식 전후에 donor specific antibody(DSA)를 검사하여 이식장기에 대한 수여자의 면역반응을 예측 할 수 있다.
	complement dependent cytotoxicity법은 어떻게 나누어지는가?	교차반응의 방법에는 complement dependent cytotoxicity(CDC)를 이용하는 방법과 flow cytometry를 사용하는 방법이 있다. CDC법에는 다시 공여자의 세포(주로 T림프구를 이용)와 수여자의 혈장을 반응시키고 여기에 complement를 첨가하여 cytotoxicity를 보는 NIH법과, 동일한 과정 중 complement를 첨가하기 전에 anti-human globulin(AHG)을 첨가하여 반응을 증폭시키는 AHG법이 있어 수여자의 면역체계에 공여자의 세포와 반응하여 CDC를 일으킬 수 있는 항체가 있는지 확인한다. Flow cross-match에서는 공여자의 림프구(T[주로 HLA class I Ag 표현] 또는 B[주로 HLA class II Ag 표현] 림프구)에 수여자의 혈장을 반응시키고 형광이 tag된 anti-human-Ig을 반응시켜 공여자의 림프구와 결합한 수여자의 항체를 flow cytometry로 검출하는 것으로써 여기에서는 CDC 유발 여부와 관계 없이 공여자의 세포에 affinity를 보이는 모든 항체가 검출된다(Fig.

참고문헌 (16)

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Pediatr Transplant Jordan 9 408 2005 10.1111/j.1399-3046.2005.00363.x

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