리스페리돈(risperidone)은 세계적으로 가장 널리 처방되고 있는 정신분열증 치료제로서 소아자폐증의 선택약물로 FDA 승인을 받았으며 틱장애, 뚜렛장애의 치료제로도 쓰이고 있다. 치과와 관련된 리스페리돈의 이상반응으로 구강건조가 보고되고 있으며 그 기전은 밝혀지지 않은 상태이다. 본 연구의 목적은 리스페리돈이 타액분비 기전의 중요한 요소인 세포내 칼슘농도에 미치는 영향을 세포수준에서 밝히고자 하는 것이다. 세포내 칼슘농도를 측정하기 위해 Human salivary gland cell line(HSG)에 Fura-2/AM을 세포내로 부하한 뒤 340 및 380 nm의 파장으로 교대로 여기시킬 때 방출되는 형광강도를 500 nm 파장에서의 비율로 측정하였다. 각 실험 후 형광강도의 비율을 실제 세포내 칼슘농도로 보정하기 위한 calibration 실험을 시행하였다. 카바콜, ATP, 히스타민을 처리하여 세포내 칼슘농도의 변화를 측정하고 리스페리돈의 전처리가 이에 미치는 효과를 비교하였으며 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. HSG에서 카바콜, ATP, 히스타민 처리로 인해 세포내 칼슘농도가 증가하였으며 리스페리돈을 전처리한 경우 카바콜과 ATP의 작용에는 영향을 주지 않았으나 히스타민의 작용을 억제하였다. 2. HSG의 세포내 칼슘 변화에 미치는 히스타민의 효과는 농도의존적인 양상을 보였으며 50% 유효농도($EC_{50}$)는 $3.3{\pm}0.5\;{\mu}M$이었다. 3. 히스타민에 의한 HSG에서 칼슘 변화에 미치는 리스페리돈의 저해 효과는 농도의존적인 양상을 보였으며 대조군의 효과를 50% 억제하는 농도($IC_{50}$)는 $104.4{\pm}14\;nM$로 리스페리돈의 적정혈중농도 이하에 해당되었다. 4. 리스페리돈은 히스타민에 의한 소포체에서의 칼슘 유리와 세포 밖 칼슘 유입을 모두 유의성 있게 억제하였다(p<0.05). 항정신병 약물은 장기간 복용하고 적정혈중농도가 계속 유지되기 때문에 이러한 약물이 타액분비감소를 일으킬 경우 다발성우식증 등 심각한 치과적 질환을 야기할 수 있으므로 이에 대한 예방 및 치료방안이 필요하리라 사료된다.
리스페리돈(risperidone)은 세계적으로 가장 널리 처방되고 있는 정신분열증 치료제로서 소아자폐증의 선택약물로 FDA 승인을 받았으며 틱장애, 뚜렛장애의 치료제로도 쓰이고 있다. 치과와 관련된 리스페리돈의 이상반응으로 구강건조가 보고되고 있으며 그 기전은 밝혀지지 않은 상태이다. 본 연구의 목적은 리스페리돈이 타액분비 기전의 중요한 요소인 세포내 칼슘농도에 미치는 영향을 세포수준에서 밝히고자 하는 것이다. 세포내 칼슘농도를 측정하기 위해 Human salivary gland cell line(HSG)에 Fura-2/AM을 세포내로 부하한 뒤 340 및 380 nm의 파장으로 교대로 여기시킬 때 방출되는 형광강도를 500 nm 파장에서의 비율로 측정하였다. 각 실험 후 형광강도의 비율을 실제 세포내 칼슘농도로 보정하기 위한 calibration 실험을 시행하였다. 카바콜, ATP, 히스타민을 처리하여 세포내 칼슘농도의 변화를 측정하고 리스페리돈의 전처리가 이에 미치는 효과를 비교하였으며 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. HSG에서 카바콜, ATP, 히스타민 처리로 인해 세포내 칼슘농도가 증가하였으며 리스페리돈을 전처리한 경우 카바콜과 ATP의 작용에는 영향을 주지 않았으나 히스타민의 작용을 억제하였다. 2. HSG의 세포내 칼슘 변화에 미치는 히스타민의 효과는 농도의존적인 양상을 보였으며 50% 유효농도($EC_{50}$)는 $3.3{\pm}0.5\;{\mu}M$이었다. 3. 히스타민에 의한 HSG에서 칼슘 변화에 미치는 리스페리돈의 저해 효과는 농도의존적인 양상을 보였으며 대조군의 효과를 50% 억제하는 농도($IC_{50}$)는 $104.4{\pm}14\;nM$로 리스페리돈의 적정혈중농도 이하에 해당되었다. 4. 리스페리돈은 히스타민에 의한 소포체에서의 칼슘 유리와 세포 밖 칼슘 유입을 모두 유의성 있게 억제하였다(p<0.05). 항정신병 약물은 장기간 복용하고 적정혈중농도가 계속 유지되기 때문에 이러한 약물이 타액분비감소를 일으킬 경우 다발성우식증 등 심각한 치과적 질환을 야기할 수 있으므로 이에 대한 예방 및 치료방안이 필요하리라 사료된다.
Risperidone is a widely prescribed atypical antipsychotic agent. Approved by the FDA as the first drug to treat irritability associated with autism in children, it is also used to treat tic disorder and Tourette's syndrome. Its adverse reactions related to dentistry include dry mouth, the mechanism ...
Risperidone is a widely prescribed atypical antipsychotic agent. Approved by the FDA as the first drug to treat irritability associated with autism in children, it is also used to treat tic disorder and Tourette's syndrome. Its adverse reactions related to dentistry include dry mouth, the mechanism of which is yet to be identified. The aim of this study is to identify, at the cellular level, how and to what extent risperidone affects intracellular free calcium concentration ($[Ca^{2+}]_i$), an primary intracellular factor in the regulation of fluid secretion in salivary gland cells. The human salivary gland cell line (HSG) was grown in MEM supplemented with 10% BCS. In order to measure $[Ca^{2+}]_i$, Fura-2/AM was loaded in the HSG, and fluorescence at 340 nm/380 nm excitation was measured in the 500 nm emission ratio. After every experiment, a calibration experiment was conducted in order to readjust the ratio to the actual $[Ca^{2+}]_i$. Changes in $[Ca^{2+}]_i$ were measured in the presence of carbachol, ATP and histamine. The researcher then explored how the pretreatment of risperidone affected such changes. Findings of this study include: 1. In HSG, $[Ca^{2+}]_i$ increased due to the addition of carbachol, ATP and histamine. The presence of risperidone inhibited the action of histamine on this process, while making little effect on that of carbachol and ATP. 2. A quantification of $[Ca^{2+}]_i$ in relation to histamine of different concentrations indicates that the effect of histamine was concentration dependent with an $EC_{50}$ of $3.3{\pm}0.5\;{\mu}M$. 3. The inhibitory effect of risperidone on histamine-induced $[Ca^{2+}]_i$ was concentration-dependent with an $IC_{50}$ of $104.4{\pm}14\;nM$. 4. Risperidone inhibits histamine-induced Ca2+ release from endoplasmic reticulum and influx of extracellular $Ca^{2+}$ in HSG cells(p<0.05).
Risperidone is a widely prescribed atypical antipsychotic agent. Approved by the FDA as the first drug to treat irritability associated with autism in children, it is also used to treat tic disorder and Tourette's syndrome. Its adverse reactions related to dentistry include dry mouth, the mechanism of which is yet to be identified. The aim of this study is to identify, at the cellular level, how and to what extent risperidone affects intracellular free calcium concentration ($[Ca^{2+}]_i$), an primary intracellular factor in the regulation of fluid secretion in salivary gland cells. The human salivary gland cell line (HSG) was grown in MEM supplemented with 10% BCS. In order to measure $[Ca^{2+}]_i$, Fura-2/AM was loaded in the HSG, and fluorescence at 340 nm/380 nm excitation was measured in the 500 nm emission ratio. After every experiment, a calibration experiment was conducted in order to readjust the ratio to the actual $[Ca^{2+}]_i$. Changes in $[Ca^{2+}]_i$ were measured in the presence of carbachol, ATP and histamine. The researcher then explored how the pretreatment of risperidone affected such changes. Findings of this study include: 1. In HSG, $[Ca^{2+}]_i$ increased due to the addition of carbachol, ATP and histamine. The presence of risperidone inhibited the action of histamine on this process, while making little effect on that of carbachol and ATP. 2. A quantification of $[Ca^{2+}]_i$ in relation to histamine of different concentrations indicates that the effect of histamine was concentration dependent with an $EC_{50}$ of $3.3{\pm}0.5\;{\mu}M$. 3. The inhibitory effect of risperidone on histamine-induced $[Ca^{2+}]_i$ was concentration-dependent with an $IC_{50}$ of $104.4{\pm}14\;nM$. 4. Risperidone inhibits histamine-induced Ca2+ release from endoplasmic reticulum and influx of extracellular $Ca^{2+}$ in HSG cells(p<0.05).
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문제 정의
만약 이러한 억제작용이 매우 고농도에서만 이루어진다면 임상에서의 투여용량을 넘어선 범위에서 억제작용이 나타난다는 점을 암시하여 임상적인 중요성을 높게 평가할 수 없게 된다. 따라서 다음으로 리스페리돈의 용량과 억제반응의 상관관계를 살펴보았다. 리스페리돈의 IC50은 104.
따라서 본 연구에서는 리스페리돈이 과연 어떠한 타액선내 작용 타겟과 기전을 가지는가를 알아보기 위해 사람 타액선 세포 수용체의 대표적인 효능제(agonist)인 카바콜과 최근 강력한 칼슘농도 증가 인자로 주목받고 있는 ATP와 히스타민을 처리하여 이들이 세포내 칼슘농도에 미치는 영향을 살펴보고 리스페리돈의 전처리시와 비교하여 리스페리돈이 타액선 기능 혹은 타액 분비에 미치는 영향을 세포수준에서 밝히고자 하였다.
따라서 리스페리돈에 의한 구강건조 현상은 타액선에 존재하는 다른 요인에 영향을 줄 가능성이 매우 높다고 할 수 있다. 따라서 본 연구에서는 신경지배를 배제한 세포수준에서 리스페리돈의 작용타겟이 어디이며 어떠한 영향을 미치는지를 세포내 칼슘농도의 변화를 통해 알아보고자 하였다.
리스페리돈의 이상반응으로 알려진 타액분비과다 역시 추체외로증상의 하나로 여겨지고 있으며 항파킨슨제를 투여하면 이러한 증상이 소실된다고 보고되고 있다. 리스페리돈의 구강건조 유발 기전에 대해서는 현재까지 알려진 바가 없으며 본 연구에서는 신경지배를 배제한 세포수준에서 리스페리돈의 히스타민 저해 효과에 의해 칼슘신호가 억제됨을 관찰함으로써 리스페리돈이 구강건조증 유발 작용을 보일 수 있다는 증거를 제공하였다.
본 연구는 리스페리돈이 타액분비 기전의 중요한 요소인 세포내 칼슘 증가에 미치는 영향을 세포수준에서 밝히고자 사람 타액선 모델 세포주인 HSG에 카바콜, ATP, 히스타민을 처리 하여 세포내 칼슘농도의 변화를 측정하고 리스페리돈의 전처리가 이에 미치는 효과를 비교하였으며 다음과 같은 결론을 얻었다.
제안 방법
05). 50% 유효농도(EC50)와 대조군의 효과를 50% 억제하는 농도(IC50)는 Microcal Origin version 6.0(Microcal Software, Inc., Northampton, USA)을 사용 하여 대수 농도(log concentration)-반응 곡선으로부터 구하였다.
-free 용액에서 실험을 시행하였다. Ca2+- free 용액에서 시약을 처리한 후 칼슘농도의 변화를 관찰하고 2~3분 후 4 mM CaCl2를 처리한 후 칼슘농도의 변화를 관찰 하였다.
-free 용액에서 실험을 시행하였다. Ca2+- free 용액에서 시약을 처리한 후 칼슘농도의 변화를 관찰하고 2~3분 후 4 mM CaCl2를 처리한 후 칼슘농도의 변화를 관찰 하였다.
, Japan)를 사용하여 세포내 칼슘농도를 측정하였다. Fura-2가 부하된 균질의 세포부유액 1 mL를 stirring bar가 들어있는 quartz cuvette에 옮긴 후 340 및 380 nm의 파장으로 교대로 여기시킬 때 방출(emission)되는 형광 강도를 500 nm의 파장에서의 비율(ratio)로 측정하였다. 각 실험 후 형광강도의 비율을 실제 세포내 칼슘농도로 보정하기 위한 calibration 실험을 시행하였다.
Spectrofluorophotometer(SCHIMADZU RF-5301PC, Schimadzu Corp., Japan)를 사용하여 세포내 칼슘농도를 측정하였다. Fura-2가 부하된 균질의 세포부유액 1 mL를 stirring bar가 들어있는 quartz cuvette에 옮긴 후 340 및 380 nm의 파장으로 교대로 여기시킬 때 방출(emission)되는 형광 강도를 500 nm의 파장에서의 비율(ratio)로 측정하였다.
Fura-2가 부하된 균질의 세포부유액 1 mL를 stirring bar가 들어있는 quartz cuvette에 옮긴 후 340 및 380 nm의 파장으로 교대로 여기시킬 때 방출(emission)되는 형광 강도를 500 nm의 파장에서의 비율(ratio)로 측정하였다. 각 실험 후 형광강도의 비율을 실제 세포내 칼슘농도로 보정하기 위한 calibration 실험을 시행하였다. 실제 세포내 칼슘농도는 다음 식을 통해 구하였다32,33).
이는 실제로 리스페리돈을 복용하는 환자의 리스페리돈 혈중농도에서 타액선 세포내 칼슘농도를 감소시킬 수 있음을 시사한다. 또한 세포내 칼슘농도의 변화가 소포체에서의 칼슘의 유리(release)에 의한 것인지 세포밖 칼슘의 유입(influx)에 의한 것인지를 알아보고자 세포밖 칼슘을 완전히 제거한 Ca2+-free 용액에서 실험을 시행하였다. Ca2+-free 용액에서 시약을 처리한 후 칼슘농도의 변화를 관찰하고 2~3분 후 4 mM CaCl2를 처리한 후 칼슘농도의 변화를 관찰하였다.
사람 타액선 모델 세포주인 HSG를 Modified Eagle’s Medium에 10% Bovine Calf Serum과 1% penicillin (5000 U/mL) + streptomycin (5000 μg/mL)을 첨가한 배지에서 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다.
세포내 칼슘농도의 변화가 소포체에서의 칼슘의 유리(release)에 의한 것인지 세포밖 칼슘의 유입(influx)에 의한 것인지를 보기 위해 Ca2+-free 용액에서 실험을 시행하였다. Ca2+- free 용액에서 시약을 처리한 후 칼슘농도의 변화를 관찰하고 2~3분 후 4 mM CaCl2를 처리한 후 칼슘농도의 변화를 관찰 하였다.
사람 타액선 모델 세포주인 HSG를 Modified Eagle’s Medium에 10% Bovine Calf Serum과 1% penicillin (5000 U/mL) + streptomycin (5000 μg/mL)을 첨가한 배지에서 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 일주일에 한 번씩 계대배양(subculture)하고 1~2일에 한 번씩 배지를 교체하였다.
카바콜 1 mM, ATP 300 μM, 히스타민 100 μM을 처리하여 세포내 칼슘농도의 변화를 측정하고 리스페리돈 3 μM 의 전처리가 이에 미치는 효과를 비교하였으며 각 시약의 농도는 유효 혈중농도를 기준으로 하였다34,35).
모든 자료는 평균(mean)과 표준오차(standard error of mean; SEM) 로 표현하였으며 두 군의 차이는 Student t-test를 시행하여 분석하였다(p<0.05).
성능/효과
1. HSG에서 카바콜, ATP, 히스타민 처리로 인해 세포내 칼슘농도가 증가하였으며 리스페리돈을 전처리한 경우 카바 콜과 ATP의 작용에는 영향을 주지 않았으나 히스타민의 작용을 억제하였다.
2. 세포내 칼슘 변화에 미치는 히스타민의 효과는 농도 의존 적인 양상을 보였으며 EC50은 3.3±0.5 μM이었다.
3. 히스타민에 의한 HSG에서의 칼슘 변화에 미치는 리스페리돈의 저해 효과는 농도의존적인 양상을 보였으며 IC50은 104.4±14 nM이었다.
4. 리스페리돈은 히스타민에 의한 소포체에서의 칼슘의 유리와 세포 밖 칼슘의 유입을 모두 유의성 있게 억제하였다(p<0.05).
HSG에 각기 다른 농도의 리스페리돈을 전처리하고 100 μM의 히스타민을 처리하였을 때 리스페리돈의 농도에 따라 히스타민에 의한 칼슘 변화를 억제하는 정도가 증가하였으며 대수 농도-반응 곡선은 sigmoidal curve로 나타났다(Fig. 4).
HSG에 카바콜 1 mM, ATP 300 μM, 히스타민 100 μM을 처리했을 때 세포내 칼슘농도가 증가하였으며 3 μM의 리스페리돈을 전처리한 경우 카바콜과 ATP의 작용에는 영향을 주지 않았으나 히스타민의 작용을 억제하였다(Fig. 2).
HSG에 히스타민을 처리하였을 때 농도에 따라 세포내 칼슘 농도가 증가하였으며 대수 농도-반응 곡선은 sigmoidal curve로 나타났다(Fig. 3). EC50은 3.
최근 세포외부의 ATP와 히스타민이 아세틸콜린만큼이나 강력한 칼슘농도 증가 인자로 주목받고 있다. 본 연구 결과 리스페리돈은 무스카린-콜린 동작성 수용기의 효능제인 카바콜과 퓨린 동작성 수용기의 효능제인 ATP의 작용에는 전혀 영향을 주지 않았으며 히스타민의 세포내 칼슘농도 증가효과를 억제하는 것으로 나타났다. 이와 같은 결과는 리스페리돈에 의한 효과가 오로지 히스타민 수용체에만 선택적인 영향을 미친다는 것을 말해준다.
일반적으로 리스페리돈과 같이 뇌혈관장벽을 통과하는 지질용해도가 높은 약물은 세포에 광범위하게 영향을 미칠 가능성이 있으나 리스페리돈의 경우 타액선 세포에서 히스타민의 작용만을 선택적으로 억제하는 것으로 나타났다. 사람 타액선 모델 세포주인 HSG에 히스타민의 농도에 따른 세포내 칼슘농도의 변화를 정량해 본 결과 농도의존적(concentration-dependent)인 양상을 보였으며 히스타민에 의한 칼슘변화에 미치는 리스페리돈의 저해효과 역시 농도의존적인 양상을 보였다. 이는 수용체와의 결합에 의한 약물의 작용 기전을 나타내는 S자형의 대수 농도반응 곡선을 통해 알 수 있었다.
연구 결과 히스타민을 매개로 소포체에서의 칼슘의 유리와 세포밖 칼슘의 유입에 의해 세포내 칼슘 농도의 증가를 관찰하였으며 리스페리돈은 이러한 히스타민의 작용을 모두 억제하는 것으로 나타났다. 많은 항히스타민제들이 부작용으로 구강 건조증을 일으킨다고 알려져 있다23-25,39).
이와 같은 결과는 리스페리돈에 의한 효과가 오로지 히스타민 수용체에만 선택적인 영향을 미친다는 것을 말해준다. 일반적으로 리스페리돈과 같이 뇌혈관장벽을 통과하는 지질용해도가 높은 약물은 세포에 광범위하게 영향을 미칠 가능성이 있으나 리스페리돈의 경우 타액선 세포에서 히스타민의 작용만을 선택적으로 억제하는 것으로 나타났다. 사람 타액선 모델 세포주인 HSG에 히스타민의 농도에 따른 세포내 칼슘농도의 변화를 정량해 본 결과 농도의존적(concentration-dependent)인 양상을 보였으며 히스타민에 의한 칼슘변화에 미치는 리스페리돈의 저해효과 역시 농도의존적인 양상을 보였다.
후속연구
그러나 이러한 구강건조 및 타액분비과다는 실제 환자의 타액분비량을 측정한 것이 아닌 환자의 주관적 증상을 토대로 조사한 것이 대부분이며 이는 리스페리돈의 경우도 그러하다. 따라서 환자의 주관적 증상과 더불어 실제 타액분비량의 변화를 측정하는 임상연구가 필요하리라 사료된다. 또한 기존의 전형적 항정신병 약물에 비해 실제로 현재 처방빈도가 높은 비전형적 항정신병 약물로 인한 타액분비감소와 이로 인한 치과적 문제에 대한 인식이 부족한 실정이므로 현재 많이 쓰이고 있는 약물을 중심으로 한 연구가 활성화되어야 한다고 생각된다.
따라서 환자의 주관적 증상과 더불어 실제 타액분비량의 변화를 측정하는 임상연구가 필요하리라 사료된다. 또한 기존의 전형적 항정신병 약물에 비해 실제로 현재 처방빈도가 높은 비전형적 항정신병 약물로 인한 타액분비감소와 이로 인한 치과적 문제에 대한 인식이 부족한 실정이므로 현재 많이 쓰이고 있는 약물을 중심으로 한 연구가 활성화되어야 한다고 생각된다. 특히 새롭게 개발되는 약물들이 전혀 예측치 못하였던 구강건조증 유발효과를 가질 가능성이 있기 때문에 이 가능성을 미리 알아볼 수 있는 검색방법이 요구되며 이를 통해 외인성 약물에 의한 구강건조증을 예방, 치료하는 방안을 제시하는 것이 필요하리라 사료된다.
또한 기존의 전형적 항정신병 약물에 비해 실제로 현재 처방빈도가 높은 비전형적 항정신병 약물로 인한 타액분비감소와 이로 인한 치과적 문제에 대한 인식이 부족한 실정이므로 현재 많이 쓰이고 있는 약물을 중심으로 한 연구가 활성화되어야 한다고 생각된다. 특히 새롭게 개발되는 약물들이 전혀 예측치 못하였던 구강건조증 유발효과를 가질 가능성이 있기 때문에 이 가능성을 미리 알아볼 수 있는 검색방법이 요구되며 이를 통해 외인성 약물에 의한 구강건조증을 예방, 치료하는 방안을 제시하는 것이 필요하리라 사료된다.
많은 항히스타민제들이 부작용으로 구강 건조증을 일으킨다고 알려져 있다23-25,39). 히스타민은 히스타민 수용체에 작용하여 그 효과를 나타내는데 아직까지 사람의 타액선에서는 히스타민 수용체가 존재한다는 사실이 명확히 밝혀지지 않은 상태이므로 앞으로 이에 대한 연구가 필요하리라 생각 된다. 실제로 리스페리돈의 binding assay를 살펴보면 리스페리돈은 serotonin 5-HT, dopamine D2 수용체 외에 히스타민 H1 수용체에도 친화성을 갖는 것으로 보고되고 있다40).
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
리스페리돈은 2006년 10월에 어떤 치료를 위한 약물로 FDA 승인을 받았는가?
리스페리돈(risperidone)은 세계적으로 가장 널리 처방되고 있는 정신분열증 치료제로서, 2003년에서 2004년까지의 미국소아청소년 정신과 외래환자에게 처방된 약물의 빈도를 조사한결과 리스페리돈이 전체 약물의 44%를 차지하여 처방빈도가 가장 높았다1). 2006년 10월에는 소아 및 성인의 자폐증 증상을 치료하기 위한 1차 약물로 FDA의 승인을 받았으며2) 틱장애, 뚜렛장애의 치료제로도 쓰이고 있다. 리스페리돈(Fig.
리스페리돈은 어떤 성분에 친화성을 나타내는가?
리스페리돈(Fig. 1)은 benzisoxazole 유도체로서 serotonin 5-HT 1A 및 2A 그리고 dopamine D2 수용체(receptor)에 친화성을 나타낸다.
치과와 관련된 리스페리돈의 이상반응은 무엇인가?
기존의 전형적 항정신병 약물(typical antipsychotics)과 비교 시 내약성(tolerance)이 우수하고 콜린 동작성 수용체에 친화성이 없으며 추체외로증상(extrapyramidal symptoms)의 발현빈도와 심한 정도가 유의하게 낮은 것으로 알려져 있다3-6). 리스페리돈의 이상반응으로 치과와 관련된 것으로 추체외로증상에 의한 타액분비과다 또는 침흘리기7-16) 그리고 그 기전이 밝혀지지 않은 구강건조 등이 보고되고 있다17-22).
참고문헌 (49)
Aparasu RR, Bhatara V : Patterns and determinants of antipsychotic prescribing in children and adolescents, 2003-2004. Curr Med Res Opin, 23:49- 56, 2007.
Ipser J, Stein DJ : Systematic review of pharmacotherapy of disruptive behavior disorders in children and adolescents. Psychopharmacology, 191:127-140, 2007.
Luby J, Mrakotsky C, Stalets MM, et al. : Risperidone in preschool children with autistic spectrum disorders: an investigation of safety and efficacy. J Child Adolesc Psychopharmacol, 16:575-587, 2006.
Duran JC, Greenspan A, Diago JI, et al. : Evaluation of risperidone in the treatment of behavioral and psychological symptoms and sleep disturbances associated with dementia. Int Psychogeriatr, 17:591-604, 2005.
Boyce HW, Bakheet MR : Sialorrhea: a review of a vexing, often unrecognized sign of oropharyngeal and esophageal disease. J Clin Gastroenterol, 39:89-97, 2005.
Cheng-Shannon J, McGough JJ, Pataki C, et al. : Second-generation antipsychotic medications in children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol, 14:372-394, 2004.
Freudenreich O, Goff DC : Antipsychotic combination therapy in schizophrenia. A review of efficacy and risks of current combinations. Acta Psychiatr Scand, 106:323-330, 2002.
Fleischhacker WW, Lemmens P, van Baelen B : A qualitative assessment of the neurological safety of antipsychotic drugs; an analysis of a risperidone database. Pharmacopsychiatry, 34:104-110, 2001.
Buitelaar JK, van der Gaag RJ, Cohen-Kettenis P, et al. : A randomized controlled trial of risperidone in the treatment of aggression in hospitalized adolescents with subaverage cognitive abilities. J Clin Psychiatry, 62:239-248, 2001.
Roerig JL, Mitchell JE, de Zwaan M, et al. : A comparison of the effects of olanzapine and risperidone versus placebo on eating behaviors. J Clin Psychopharmacol, 25:413-418, 2005.
Srisurapanont M, Maneeton B, Maneeton N : Quetiapine for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev, 2:CD000967, 2004.
Potkin SG, Thyrum PT, Alva G, et al. : The safety and pharmacokinetics of quetiapine when coadministered with haloperidol, risperidone, or thioridazine. J Clin Psychopharmacol, 22:121-130, 2002.
Mullen J, Jibson MD, Sweitzer D : A comparison of the relative safety, efficacy, and tolerability of quetiapine and risperidone in outpatients with schizophrenia and other psychotic disorders: the quetiapine experience with safety and tolerability (QUEST) study. Clin Ther, 23:1839-1854, 2001.
Bergdahl M, Berhdahl J : Low unstimulated salivary flow an subjective oral dryness: association with medication, anxiety, depression, and stress. J Dent Res, 79:1652-1658, 2000.
Soltoff SP, McMillian MK, Cragoe EJ Jr, et al. : Effects of extracellular ATP on ion transport systems and [ $Ca^{2+}$ ]i in rat parotid acinar cells. Comparison with the muscarinic agonist carbachol. J Gen Physiol, 95:319-346, 1990.
Grynkiewicz G, Poenie M, Tsien RY : A new generation of $Ca^{2+}$ indicators with greatly improved fluorescence properties. J Biol Chem, 260:3440-3450, 1985.
Uto A, Arai H, Ogawa Y : Reassessment of Fura-2 and the ratio method for determination of intracellular $Ca^{2+}$ concentrations. Cell Calcium, 12:29-37, 1991.
Flarakos J, Luo W, Aman M, et al. : Quantification of risperidone and 9-hydroxyrisperidone in plasma and saliva from adult and pediatric patients by liquid chromatography-mass spectrometry. J Chromatogr A, 1026:175-183, 2004.
Medori R, Mannaert E, Grnder G : Plasma antipsychotic concentration and receptor occupancy, with special focus on risperidone long-acting injectable. Eur Neuropsychopharmacol, 16:233-240, 2006.
Pinnington LL, Muhiddin KA, Ellis RE, et al. : Non-invasive assessment of swallowing and respiration in Parkinson's disease. J Neurol, 247:773-777, 2000.
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