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문제 정의
- 1)의 가용화를 위해 수용성 고분자인 polyvinylpyrrolidone K-30 (PVP K-30)과 비이온 계면활성제인 poloxamer 188 (P188)을 사용하여 초임계 입자 제조 공정의 하나인 ASES (aerosol solvent extraction system) 방법으로 2성분계 및 3성분계 고체분산체를 제조 하였다. 각 성분의 조성을 변화시켜 다양한 고체분산체 입자를 제조한 후 약물의 함량, 물에 대한 용해도, 방출 거동 및 입자형상을 분석하여 고체분산체 제조를 위한 초임계 유체 공정의 가능성을 확인하고자 하였다.
- 본 연구에서는 난용성 약물인 5'-NIO의 가용화를 위해 초임계 유체 ASES 공정을 이용하여 PVP K-30과의 고체분산체를 제조하고 첨가제인 P188의 영향에 대해 고찰하였다.
제안 방법
- 5% (w/v)로 고정하여 실험을 수행하였다. 2성분계와 3성분계 고체분산체의 차이를 알아보기 위해 Table 1에 나타낸 것과 같이 다양한 조성비의 고체분산체를 제조하여 용해도 특성을 분석하였다.
- 5'-NIO, PVP K-30 및 P188간의 상호작용을 조사하기 위해 FT-IR (Fourier transform infrared spectroscopy, Bruker IFS-66/S, Germany) 분석을 하였다.
- 5'-NIO, PVP K-30, P188, 2성분계 및 3성분계 고체분산체의 결정 상태를 알아보기 위해 X-선 회절분석기 (X-ray diffractometer, XRD, D8 Advance, Bruker Axs, Germany)를 이용하였다.
- 5'-NIO와 전달체간의 상호작용에 대하여 알아보기 위해 FT-IR 분석을 수행하였다.
- 5'-NIO의 물에 대한 용해도를 측정하기 위해 6 mL의 증류수에 0, 2.5, 5 및 10%의 PVP K-30과 P188을 각각 첨가하여 용해시킨 후 5 mg의 5'-NIO를 첨가하였다.
- ASES공정으로 제조된 고체분산체 입자의 크기와 형상을 분석하기 위하여 플라즈마 코팅 장비를 이용하여 진공상태에서 금 (gold)으로 입자를 코팅한 후 전계방출 주사전자현미경 (Field emission scanning electron microscope, FE-SEM, JSM6700F, JEOL, Japan)을 사용하였다.
- 5'-NIO, PVP K-30 및 P188간의 상호작용을 조사하기 위해 FT-IR (Fourier transform infrared spectroscopy, Bruker IFS-66/S, Germany) 분석을 하였다. KBr 100 mg에 1 mg의 시료를 잘 혼합하여 디스크 형태로 제조한 후, 4000-600 cm-1의 파장범위와 4 cm-1의 분해능 조건에서 32회 주사 횟수로 분석하였다.
- 기체상태의 이산화탄소는 냉각기로 유입되고 액화되어 고압펌프에 의해 가압된 후 후방압력조절기 (back pressure regulator, 26-1700, Tescom, USA)에 의해 공정 압력으로 조절되어 침전기 상단에서 내부로 연속적으로 공급된다. NMP에 완전히 용해된 혼합용액을 주사형 고압 정량 펌프로 가압하여 모세관 노즐을 통해 일정유량으로 침전기 내부의 초임계 이산화탄소 상으로 분사하였다. 노즐분사를 통하여 형성된 미세액적 내의 NMP는 역용매로 사용된 초임계 이산화탄소와의 상호 물질전달에 의해 용해력를 잃게 되고, 결과적으로 액적내 과포화 상태가 이루어져서 미립자가 형성된다.
- )가 역용매로 작용하는 ASES 공정을 이용하여 제조하였다. 기초 실험을 통해 선정된 35℃, 180 bar의 온도, 압력 조건에서 이산화탄소의 유량은 15 L/min, 혼합용액의 유량은 0.5 mL/min, 그리고 농도는 2.5% (w/v)로 고정하여 실험을 수행하였다. 2성분계와 3성분계 고체분산체의 차이를 알아보기 위해 Table 1에 나타낸 것과 같이 다양한 조성비의 고체분산체를 제조하여 용해도 특성을 분석하였다.
- 본 연구에서는 뛰어난 항암작용을 가지나 물에 대한 용해도가 매우 낮은 5'-NIO (Fig. 1)의 가용화를 위해 수용성 고분자인 polyvinylpyrrolidone K-30 (PVP K-30)과 비이온 계면활성제인 poloxamer 188 (P188)을 사용하여 초임계 입자 제조 공정의 하나인 ASES (aerosol solvent extraction system) 방법으로 2성분계 및 3성분계 고체분산체를 제조 하였다.
- 순수한 5'-NIO, PVP K-30, P188과 초임계 이산화탄소 ASES를 이용하여 제조된 고체분산체의 입자 형태와 크기를 FE-SEM을 이용하여 분석한 결과를 Fig. 4와 5에 나타내었다.
- 용출 시험에 사용된 시료의 양으로는 3 mg의 5'-NIO를 포함하는 고체분산체를 사용하였으며, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120분간 매번 3 mL씩 시료를 채취하였고 이를 보충하기 위해 37 ± 0.5℃의 순수한 증류수 3 mL를 다시 넣어주었다.
- 이때 유속은 0.5 mL/min으로 하였으며, 시료 주입량은 40 μL, UV 파장은 310 nm로 하여 미리 작성된 표준곡선을 이용하여 5'-NIO의 함량을 분석하였다.
- 이렇게 처리한 시료를 4000 rpm에서 15분 동안 원심분리한 후 상등액 2 mL을 채취하여 0.45 μm 주사기 필터 (Minisart, Sartorius)를 이용해 여과한 다음 여과액 1 mL를 메탄올로 희석하여 HPLC로 분석 하였다.
- 채취한 시료는 0.45 μm 주사기 필터를 이용해 여과하고 1 mL를 채취한 후 메탄올로 희석하여 HPLC (600 Series, 717 Autosampler, Waters, USA)를 이용해 분석하였다.
대상 데이터
- 5'-NIO와 수용성 고분자인 PVP K-30 그리고 비이온 계면활성제인 P188이 첨가된 고체분산체는 초임계 이산화탄소 (SCCO2)가 역용매로 작용하는 ASES 공정을 이용하여 제조하였다.
- 본 연구에서 사용한 5'-nitroindirubinoxime (5'-NIO)은 (주)애니젠 (대한민국)에서 제공 받았으며, polyvinylpyrrolidone K-30 (PVP K-30, 44,000-55,000 Da)과 poloxamer 188 (P188, 7,680-9,510 Da)은 독일 BASF사에서 구입하여 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
- 분석 칼럼으로는 C18 ODS Hypersil (5 μm, 150 × 4.6 mm, Thermo Electron, USA) 역상 칼럼을 사용하였으며, 이동상으로는 아세토나이트릴과 증류수를 82：18 (v/v)의 비로 혼합하여 사용하였다.
- 초임계 유체로는 99.95% 순도의 이산화탄소 (동민특수가스, 대한민국)를 사용하였으며, 5'-NIO를 용해시키기 위해 사용된 N-methylpyrrolidone (NMP)는 미국 Sigma사로부터 구입하였고 분석에 사용된 모든 용매는 HPLC급으로 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
이론/모형
- ASES 공정으로 제조된 고체분산체의 용출 속도를 시험하기 위해 대한약전에 규정된 제 2법 패들법을 적용하여 용출 시험을 수행하였다. 900 mL의 증류수를 37 ± 0.
성능/효과
- 6°에서 관찰되었으며 (Fig. 6(a)), 순수한 PVP K-30의 경우 무정형임을 확인하였다 (Fig. 6(b)).
- 3성분계 고체분산체는 2성분계 고체분산체에 비해 훨씬 높은 용출률을 보였으며, 5'-NIO/PVP K-30/P188의 무게비가 1：10：8인 경우 최대 88%의 용출률을 나타내었다.
- PVP K-30만 첨가된 2성분계 고체분산체의 경우 구형의 입자들이 형성되었으나 (Fig. 4(d)), P188이 첨가된 경우 불규칙하고 덩어리진 입자들이 형성되었으며, PVP K-30 대비 P188의 양이 증가함에 따라 입자들의 엉김이 점차로 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 이는 P188의 경우 전체 무게의 약 80%를 차지하고 있는 poly (ethylene oxide)가 52℃ 부근의 비교적 낮은 녹는점을 가지고 있기 때문에 ASES 공정을 통해 입자가 제조되는 동안 P188이 부분적으로 용융되어 서로 엉기기 때문인 것으로 판단된다.
- 5'-NIO/PVP K-30 2성분계 고체분산체에 비이온성 계면활성제를 첨가한 경우 용출률이 현저히 향상되었으나, P188의 함량이 매우 큰 경우에는 오히려 용출률이 감소한다는 것을 확인하였다.
- 5'-NIO/PVP K-30/P188의 3성분계 고체분산체의 경우 비이온성 계면활성제인 P188이 첨가되지 않은 2성분계 고체분산체에 비해 훨씬 더 큰 용출을 나타냈으며 PVP K-30과 P188의 함량이 비슷한 경우, 즉 5'-NIO/PVP K-30/P188의 비가 1：3：2, 1：5：4, 1：7：8, 1：10：8인 경우 가장 높은 용출 속도를 얻을 수 있었다.
- 본 연구에서는 난용성 약물인 5'-NIO의 가용화를 위해 초임계 유체 ASES 공정을 이용하여 PVP K-30과의 고체분산체를 제조하고 첨가제인 P188의 영향에 대해 고찰하였다. FE-SEM을 이용하여 초임계 유체 공정으로 제조된 고체분산체 미립자의 형상을 분석한 결과 100-200 nm 크기의 나노입자들이 응집된 형태를 나타내었으며, P188의 함량이 증가함에 따라 입자간의 응집이 증가하여 덩어리 형태로 전환되는 것을 확인할 수 있었다. XRD 분석 결과 5'-NIO 결정피크가 사라진 것을 확인하였으며, 이는 5'-NIO가 고분자 매질내에 분자 또는 나노 크기 수준으로 분산되었음을 의미한다.
- Fig. 9-12에 나타낸 것과 같이 2성분계 고체분산체의 경우 수용성 고분자인 PVP K-30의 함량이 증가할수록 용출 속도가 증가하였으며, 특히 5'-NIO와 PVP K-30의 무게비가 1：10 (Fig. 12)인 경우 1：7 (Fig. 11)에 비해 용출속도가 약 2배 정도 향상되었다.
- 5'-NIO와 PVP K-30을 이용한 2성분계 고체분산체의 경우 5'-NIO의 바늘 모양의 결정 형태를 보이지 않았으며, 100-200 nm 크기의 작은 구형 입자가 관측되었다. PVP K-30의 양이 증가함에 따라 구형입자가 서로 연결된 아령형태의 입자들이 형성되었으며, 입자의 크기 또한 증가하였다.
- XRD 분석 결과 5'-NIO 결정피크가 사라진 것을 확인하였으며, 이는 5'-NIO가 고분자 매질내에 분자 또는 나노 크기 수준으로 분산되었음을 의미한다.
- 또한 FT-IR 분석 결과 5'-NIO와 PVP K-30 간에 수소결합과 같은 상호작용이 존재함을 학인할 수 있었다.
- 5'-NIO/PVP K-30 2성분계 고체분산체에 비이온성 계면활성제를 첨가한 경우 용출률이 현저히 향상되었으나, P188의 함량이 매우 큰 경우에는 오히려 용출률이 감소한다는 것을 확인하였다. 본 연구를 통해 초임계 유체 공정이 기존의 고체분산체 제조 방법을 충분히 대체할 수 있다는 가능성을 확인할 수 있었다.
- 순수한 5'-NIO (Fig. 9)의 경우 1%이하의 매우 낮은 용출을 보인 반면, ASES 공정으로 제조된 고체분산체의 경우 120분 동안 용출된 양의 90% 이상이 초기 10분 내에 용출되었으며, 그 이후에는 매우 적은 양의 5'-NIO가 용출되었다.
- 첨가제의 농도가 비교적 낮은 2.5% 부근에서는 P188에서 더 높은 용해도 값을 나타냈으나, 5% 이상에서는 두 종류의 첨가제 모두 유사한 5'-NIO의 용해도 증가를 보였다.
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