[논문]단백질 2차 구조를 이용한 유사 GPCR 검출에 관한 연구

구자효; 한찬명; 윤영우

doi:10.9708/jksci.2009.14.1.073

문제 정의

본 논문에서는 단백질 1차 구조 서열을 2차 구조 서열로 예측해 주는 소프트웨어 패키지들을 사용하여 방대한 데이터를 손쉽게 비교하도록 한다. 단백질 1차 구조 서열과 2차 구조 서열의 유사성의 비교는 BLAST를 이용하고 2차 구조 예측은 nnPredict를 이용하여 그림 4와 같은 알고리즘을 제안한다.
본 논문에서는 단백질의 2차 구조의 유사성이 높으면 동일한 기능을 가진다는 일반적인 사실에 근거하여 동일한 GPCR 을 분류해 내는 새로운 방법을 제안하였다. 실험에서는 두 가정을 제시하여 역의 방법으로 검증하였다.
본 논문에서는 단백질의 기능이 입체적 구조에 의해 결정되는 점에 착안하여 두 GPCR의 아미노산 서열이 서로 다른 경우에 그 2차 구조를 비교함으로써 기존의 발견된 GPCR의 데이터베이스에서 동일한 기능을 가진 것으로 추정되는 미지의 GPCR을검출하는 방법을 제안한다. 따라서 1차 구조를 비교하는 기존의 방법에서는 검출하지 못한 GPCR의 발견 가능성을 높인다.

가설 설정

조건은 1차 구조 서열의 유사도가 높으면, i+1차 구조 서열의 유사성도 높을 가능성이 커질 것이다. 그림 3에 본 논문에서 제안하는 동종의GPCR 후보로 분류하는 방법을 표현하였다.
첫째 특정 아미노산들은 특정구조를 선호한다. 예를 들어알라닌(Ala), 글루탐산(Glu), 루신(Leu), 메티오닌(Met) 등의 아미노산은 c「helix를 선호하는 아미노산으로 아미노산 서열 중 앞서 말한 아미노산들이 있으면 c「helix를 형성할 가능성이 많게 된다.

제안 방법

지속적으로 업데이트 되며 2008년 10월까지 등록된 패밀리를기준하였으며 향辛 개체 수는 변경될 수 있다. 32개의 패밀리내의 모든 GPCR를 비교하고 1차 구조 서열 유사도는 낮지만 2차 구조 서열의 유사도가 높은 GPCRe 다른 모든 패밀리들의 2차 구조 서열과 비교한다.
본 논문에서 사용된 nnPredict 서버는 웹 브라우저를 통해 시퀸스를 입력하여 2차 구조를 예측할 수 있다. GPCRDB는 현재의 웹사이트로부터 추출한 32개의 GPCR 패밀리를 통해 590개의 GPCR개체 정보를 수집하여 2차 구조 데이터베이스를 생성하여 그림 9와 같은 방법으로 분석하였다.
첫 번째 "1 차 구조 서열은 유사성이 낮지만 2차 구조 서열의 유사성이 높은 GPCR 쌍들이 실제로 존재함을 검증', 두 번째 "1차 구조 서열은 유사도가 낮지만 2차 구조 서열의 유사도가 높은 GPCR 쌍들은 3차 구조도 유사할 가능성이 높음을 검증'한다. 검증방법은 역으로 진행한다. 우선 3차 구조가 유사한 GPCR쌍들 중 1차 구조 서열이 유사하지 않는 것들이 존재하고 그들 중 2차 구조 서열의 유사도가 높은 것들이 존재하며 그들의 방법은 기능이 밝혀져 있는 GPCR 패밀리를 이용하여 패밀리 내의 1차 구조 서열의 유사성이 낮은 GPCR의 2차 구조 서열의 유사성이 높은 GPCR이 존재하는지를 확인한다.
손쉽게 비교하도록 한다. 단백질 1차 구조 서열과 2차 구조 서열의 유사성의 비교는 BLAST를 이용하고 2차 구조 예측은 nnPredict를 이용하여 그림 4와 같은 알고리즘을 제안한다.
BLAST는 FASTA와 달리 미리 전 처리된 검색 데이터베이스 파일을 필요로 한다. 두 가지 프로그램에서 사용하는 알고리즘은 각각 옵션으로 입력한 통계치나 유사성 값을 필터로 하여 지역 유사성을 보이는 서열 부분을 계산 및 검색해준다. 한편, 두 프로그램은 모두 갭(gap)을 포함한 정렬을 검색해 줌으로 유전체 정 렬 계산을 위해 사용하는 부분 서열 정 렬의 모듈 프로그램으로 적합하게 활용할 수 있다〔8〕.
하지만 정밀분석 후보군에서 배제된 집단, 즉 1차 구조의 유사성이 낮은 집단에도 정밀분석의 후보 대상이 존재할 가능성 있다. 따라서 본 장에서는 단백질의 2차 구조를 이용하여 정밀분석 후보대상에서 배제된 집단에서 정밀분석을 위한 후보 대상에 추가로 포함하여 기존의 방법에서는 배제된 미지의 GPCR을 검출하는 방법을 제안한다.
본 논문에서 제안하는 방법은 단백질 1차 구조 서열의 비교에서 유사도가 낮은 것으로 판정되는 경우 2차 구조 서열도 비교하여 유사도가 높으면 동종의 GPCR 후보로 분류하고자 한다. 조건은 1차 구조 서열의 유사도가 높으면, i+1차 구조 서열의 유사성도 높을 가능성이 커질 것이다.
분류해 내는 새로운 방법을 제안하였다. 실험에서는 두 가정을 제시하여 역의 방법으로 검증하였다. HUMAN이 포함되어 있는 GPCR 패밀리 중에서 무작위로 추출한 32개의 패밀리 총 590개의 GPCR 개체에 대하여 실험을 행하였다.
검증방법은 역으로 진행한다. 우선 3차 구조가 유사한 GPCR쌍들 중 1차 구조 서열이 유사하지 않는 것들이 존재하고 그들 중 2차 구조 서열의 유사도가 높은 것들이 존재하며 그들의 방법은 기능이 밝혀져 있는 GPCR 패밀리를 이용하여 패밀리 내의 1차 구조 서열의 유사성이 낮은 GPCR의 2차 구조 서열의 유사성이 높은 GPCR이 존재하는지를 확인한다. 우선 GPCR 패밀리 내에서 1차 구조의 유사성이 낮은 것이 있는지를 확인하고 유사성이 낮은 것 중에서 2차 구조의 유사성이 높은 것이 있는지를 확인한다.
우선 3차 구조가 유사한 GPCR쌍들 중 1차 구조 서열이 유사하지 않는 것들이 존재하고 그들 중 2차 구조 서열의 유사도가 높은 것들이 존재하며 그들의 방법은 기능이 밝혀져 있는 GPCR 패밀리를 이용하여 패밀리 내의 1차 구조 서열의 유사성이 낮은 GPCR의 2차 구조 서열의 유사성이 높은 GPCR이 존재하는지를 확인한다. 우선 GPCR 패밀리 내에서 1차 구조의 유사성이 낮은 것이 있는지를 확인하고 유사성이 낮은 것 중에서 2차 구조의 유사성이 높은 것이 있는지를 확인한다. 이는 "1차 구조의 유사성이 높은 것과 1차 구조의 유사성이 낮고 2차 구조의 유사성이 높은 것“。] 동일 기능을 발현하는 하나의 패밀리에 존재한다는 것을 의미한다.
첫 번째로 GPCRDB로부터 생성된 FASTA포맷 데이터를 BLAST의 FormatDB를 이용하여 데이터베이스를 구축하고. 검출을 위한 미지의 GPCR 서열도 FASTA포맷의 데이터로 저장한다.

대상 데이터

그림 7과 같이 1차 구조 비교는 패밀리 내의 GPCR 서열을 선택하여 해당 GPCR이 속한 패밀리의 1차 BLAST 데이터베이스와 비교한다. BLAST 데이터베이스는 FormatDB 프로그램을 실행하여 생성된 FASTA 포맷의 1차 구조 서열 정보인 텍스트 파일을 입력받아 ”.phr", ".
실험에서는 두 가정을 제시하여 역의 방법으로 검증하였다. HUMAN이 포함되어 있는 GPCR 패밀리 중에서 무작위로 추출한 32개의 패밀리 총 590개의 GPCR 개체에 대하여 실험을 행하였다. 실험 결과 총 590개의 GPCR 개체 상호비교에서 동일 패밀리내의 1.
실험에 사용된 GPCR 데이터베이스는 표 1와 같이 32개의 패밀리에 총 590개의 개체로 구성되어 있다. 이러한 GPCR 패밀리 모두 HUMAN이 포함되어 있는 것을 대상으로 무작위로 추출 하였다.
이러한 GPCR 패밀리 모두 HUMAN이 포함되어 있는 것을 대상으로 무작위로 추출 하였다. 패밀리는 기능이 유사한 GPCR들의 집합이며.

데이터처리

그 다음. 생성된 1차 구조 데이터베이스를 이용하며 GPCR 서열을 BLASTP 프로그램을 이용하여 서열을 비교하여 유사성 점수를 산출한다.

이론/모형

GPCR 1차 구조를 비교하기 위해서는 BLASTIC 이용한다. 첫 번째로 GPCRDB로부터 생성된 FASTA포맷 데이터를 BLAST의 FormatDB를 이용하여 데이터베이스를 구축하고.
수집하여야 한다. 본 논문에서는 GPCR 1차 구조서열정보를 2차 구조로 예측하는 방법으로 nnPredict 서버를 사용하였다. 본 논문에서 사용된 nnPredict 서버는 웹 브라우저를 통해 시퀸스를 입력하여 2차 구조를 예측할 수 있다.

성능/효과

다음의 2조건의 가정을 두고 검증한다. 첫 번째 "1 차 구조 서열은 유사성이 낮지만 2차 구조 서열의 유사성이 높은 GPCR 쌍들이 실제로 존재함을 검증', 두 번째 "1차 구조 서열은 유사도가 낮지만 2차 구조 서열의 유사도가 높은 GPCR 쌍들은 3차 구조도 유사할 가능성이 높음을 검증'한다. 검증방법은 역으로 진행한다.
그러나 GPCR 2차 구조 서열을 예측하는 소프트웨어의 정확도가 약 70%정도 밖에 되지 않음을 고려할 때 실제 GPCR의 1차 구조 서열은 다르지만 2 차 구조가 유사한 더 많은 GPCR이 존재할 것으로 추정되며, 또한 이는 GPCR의 2차 구조에 주목해야하는 충분한 이유를 제시해 준다. GPCR을 분류할 때 1차 구조뿐만이 아니라 2 차 구조도 고려의 대상이 되어야 함을 확인 하였으며, 정밀분석을 위한 후보 GPCR에서 배제되는 확률을 낮춤으로써 서열분석의 정밀도를 향상시킬 수 있다.
5%나 되었다는 점이다. 그러나 GPCR 2차 구조 서열을 예측하는 소프트웨어의 정확도가 약 70%정도 밖에 되지 않음을 고려할 때 실제 GPCR의 1차 구조 서열은 다르지만 2 차 구조가 유사한 더 많은 GPCR이 존재할 것으로 추정되며, 또한 이는 GPCR의 2차 구조에 주목해야하는 충분한 이유를 제시해 준다. GPCR을 분류할 때 1차 구조뿐만이 아니라 2 차 구조도 고려의 대상이 되어야 함을 확인 하였으며, 정밀분석을 위한 후보 GPCR에서 배제되는 확률을 낮춤으로써 서열분석의 정밀도를 향상시킬 수 있다.
둘째 , 인접 아미노산 잔기의 영향을 들 수 있다. 예를 들어 a-helix에 인접한 사이에 수소결합이 일어나면 구조가 불안정해지는 경우가 있는데, 이런 경우에는 2차 구조에 포함되지 않는 특이한 구조가 생성된다.
반면에 다른 패밀리에 속한 GPCR과의 비교에서는 1차 구조 서열의 유사성이 낮고 그 2차 구조서열의 유사성이 높은 GPCR 쌍은 2쌍만 발견되었다. 따라서 GPCR들의 1차 구조 서열의 유시성이 낮은 경우에도 2차 구조 서열의 유사성이 높은 경우, 그 3차 구조도 유사할 가능성이 있음이 확인되어 제안 알고리즘의 타당성이 검증되었다.
이는 "1차 구조의 유사성이 높은 것과 1차 구조의 유사성이 낮고 2차 구조의 유사성이 높은 것“。] 동일 기능을 발현하는 하나의 패밀리에 존재한다는 것을 의미한다. 따라서, 본 논문에서 제안하는 알고리즘이 타당하다는 것을 검증한다.
HUMAN이 포함되어 있는 GPCR 패밀리 중에서 무작위로 추출한 32개의 패밀리 총 590개의 GPCR 개체에 대하여 실험을 행하였다. 실험 결과 총 590개의 GPCR 개체 상호비교에서 동일 패밀리내의 1.차 구조 서열의 유사성이 낮고 그 2차 구조 서 열의 유사성이 높은 GPCR 쌍이 161쌍, 전체적으로 약 0.05%의 비율을 나타내었다. 반면에 다른 패밀리에 속한 GPCR과의 비교에서는 1차 구조 서열의 유사성이 낮고 그 2차 구조서열의 유사성이 높은 GPCR 쌍은 2쌍만 발견되었다.
실험 결과가 나타내는 또 다른 특기 사항은 1차 구조 서열의 유사성이 낮고 2차 구조 서열의 유사성도 낮은 경우에도, 그 3차 구조가 유사한 경우도 총 1, 570쌍, 전체적으로 약 0.5%나 되었다는 점이다. 그러나 GPCR 2차 구조 서열을 예측하는 소프트웨어의 정확도가 약 70%정도 밖에 되지 않음을 고려할 때 실제 GPCR의 1차 구조 서열은 다르지만 2 차 구조가 유사한 더 많은 GPCR이 존재할 것으로 추정되며, 또한 이는 GPCR의 2차 구조에 주목해야하는 충분한 이유를 제시해 준다.
그림 12에서와 같이 GPCR1 과 GPCR7과 GPCRL과 GPCR8간의 데이터에서 1차 구조의 유사도는 낮지만 2차 구조 유사도 비교에서 높은 값을 보임을 확인할 수 있다. 실험결과 32개의 패밀리 중에서 1차 구조의 유사도는 낮지만 2차 구조의 유사도가 높은 개체가 포함된 패밀리는 4개의 패밀리에 161쌍의 GPCR 개체가 존재함을 확인하였다.

후속연구

이는 미지의 GPCR이 정밀분석을 통해 유사 기능을 하는 GPCR들로 밝혀져서 해당 패밀리에 포함되었기 때문이다. 지속적으로 업데이트 되며 2008년 10월까지 등록된 패밀리를기준하였으며 향辛 개체 수는 변경될 수 있다. 32개의 패밀리내의 모든 GPCR를 비교하고 1차 구조 서열 유사도는 낮지만 2차 구조 서열의 유사도가 높은 GPCRe 다른 모든 패밀리들의 2차 구조 서열과 비교한다.

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