[논문]PEO와 HPMC를 이용한 티니다졸 정제의 용출율 개선

김경주; 박준범; 최종서; 황창환; 이정식; 강진양

doi:10.4333/kps.2009.39.1.007

PEO와 HPMC를 이용한 티니다졸 정제의 용출율 개선
Dissolution Rate Improvement of Tinidazole Tablets using PEO and HPMC 원문보기

藥劑學會誌 = Journal of Korean pharmaceutical sciences, v.39 no.1, 2009년, pp.7 - 12

김경주 (삼육대학교 약학대학) , 박준범 (삼육대학교 약학대학) , 최종서 (삼육대학교 약학대학) , 황창환 (삼육대학교 약학대학) , 이정식 (삼육대학교 약학대학) , 강진양 (삼육대학교 약학대학)

Abstract ▼ AI-Helper

A novel polymeric tablet of Tinidazole was formulated to treat Helicobacter pylori and Giardia lambria more efficiently, It was possible to reduce hepatotoxicity by controlling the release of Tinidazole after peroral administration. A gastric retentive formulation made of naturally occurring carbohydrate polymers and containing Tinidazole was tested in vitro for swelling and dissolution characteristics. Tinidazole tablets containing various concentration of either PEO or HPMC were prepared by the wet granulation method. In vitro release of Tinidazole at pH 1.2 and pH 6.8 buffer solutions was observed at $37^{\circ}C$ by using a KP dissolution method and an UV (313 nm) spectrophotometer. Compared to a commercial Tinidazole tablet, in vitro release of Tinidazole at both pH 1.2 and pH 6.8 buffer solutions significantly decreased as the concentration of PEO or HPMC in the tablet increased up. And the gastric retentive formulation hydrated and swelled back to about 50% of its original size in 30 min. Thus, it was possible to control the release of Tinidazole by changing the content of PEO or HPMC in the tablet, thereby manipulating the release rate and the retention of Tinidazole.

주제어

AI 본문요약
AI-Helper

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문제 정의

그러므로 본 연구에서는 Tinidazole 장기 복용으로 일어날 수 있는 간 독성을 감소 시키고, H. pylori와 G. lambria를 보다 효과적으로 치료 하기 위한 새로운 합성고분자성 제제 개발 가능성을 알아보기 위해 HPMC 및 PEO의 용량비에 따라 팽창하는 정제의 제제설계를 바탕으로 용출율의 개선을 확인하여 위 정체시간의 연장 가능성을 예측하고, 나아가 Tinidazole-GR type 정제로의 개발 가능성을 확인하고자 하였다.
표면적(두께, 지름)은 용출율과 팽창률에 미치는 영향이 있음으로 각 정제를 비교하여 시판중인 일반 정제인 Tinidazine-Tab(신일제약)과 동일하게 정제를 만들려고 노력하였고, 각 정제의 Formulation 외에 다른 요인이 용출율과 팽창률에 영향을 미치지 않게 하기 위해서 실험하였다. Table II에 따르면 A군과 B군, 그리고 C군 간의 두께, 경도 및 직경의 유의적인 차이는 없었으며, 각 군들의 평균은 두께가 3.

제안 방법

정제가 부상하지 않도록 검체 통에 정제를 넣어 비커의 중간에 정제가 오도록 고정시켰다. 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 1시간 뒤에 핀셋을 이용하여 조심스럽게 정제를 꺼내고 캘리퍼로 측정하였다.
HPMC와 PEO 용량변화에 따른 Tinidazole 정제의 제조는 습식 과립법을 이용해 Table I의 8가지 조성에 따라 제조하였는데, Tinidazole을 우선 결합제인 HPC와 고루 혼합 후 HPMC 또는 PEO를 넣거나 HPMC와 PEO를 같이 넣어 혼합한 후, 정제수를 사용하여 과립을 제조하였다. 그 후, 그 과립을 50℃에서 1시간 동안 건조하고, magnesium stearate을 과립과 후 혼합하여 그 혼합물을 타정기(Erweka, Germany)를 이용하여 타정 한 후 각각의 정제를 ERWEKA 경도측정기를 이용하여 약의 두께, 경도 및 직경을 측정하였다.
이것은 각 군들의 정제의 두께와 지름이 시판중인 Tinidazine-Tab(신일제약) 과 비교했을 때, 동일하다고 할 수 있었으며, 각 정제들의 질량 또한 대한약전 질량편차 시험법에서 적합하였다. Hardness의 경우 시판 정제에 비해 제조한 정제가 약 30%정도 경도가 높았는데, 이 경우 정제의 경우 경도가 높아도 용출시험 결과 차이가 없다면 정제로서 또 다른 장점이 될 수 있기에 추후 비교용출 시험을 실시 하였다.
HPMC와 PEO 용량변화에 따른 Tinidazole 정제의 제조는 습식 과립법을 이용해 Table I의 8가지 조성에 따라 제조하였는데, Tinidazole을 우선 결합제인 HPC와 고루 혼합 후 HPMC 또는 PEO를 넣거나 HPMC와 PEO를 같이 넣어 혼합한 후, 정제수를 사용하여 과립을 제조하였다. 그 후, 그 과립을 50℃에서 1시간 동안 건조하고, magnesium stearate을 과립과 후 혼합하여 그 혼합물을 타정기(Erweka, Germany)를 이용하여 타정 한 후 각각의 정제를 ERWEKA 경도측정기를 이용하여 약의 두께, 경도 및 직경을 측정하였다.
본 실험에서는 antiparasitic drug으로써 많이 사용되고 있는 약물인 Tinidazole을 이용하여 HPMC와 PEO의 양을 조절한 새로운 Formulation으로 여러 가지 정제를 제조하였으며, 이미 시판되고 있는 Tinidazole정과 HPMC와 PEO의 배합 비에 따라 제조한 정제와의 팽창률과 용출율 비교 결과 아래와 같은 결론을 얻을 수 있었다.
Tinidazole 250 mg정제 중 주성분 Tinidazole의 용량은 모든 조성에서 동일하게 150 mg으로 하였고, HPMC와 PEO의 양 조절과 함께 결합제인 HPC와 lactose, starch의 부형제들의 경우 HPMC와 PEO 사용량에 맞춰 적절히 증감하였다. 정제 A1, A2는 PEO를 사용하지 않고 HPMC만을 25 mg, 50 mg으로, 정제 B1, B2는 HPMC 없이 PEO만을 25 mg, 50 mg로, 정제 C1~C4는 HPMC와 PEO를 동일하게 12.5 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg을 함유하도록 하여 모두 습식과립법으로 제조하였다(Table I).
채취한 용출액 시료는 0.45 µm milipore filter를 통과시킨 후 완충액으로 희석한 즉시 313 nm UV를 사용하여 흡광도를 측정하여 시료 중의 Tinidazole 농도를 계산하였다.

대상 데이터

Tinidazole (Hwail Pharm. Co. Ltd), HPC(hydroxy propyl cellulose), polyethylene oxide(M.W. 5,000,000 “Polyox” WSR Coagulator-NFGrade), HPMC (2208, 4000 CP), magnesium stearate은 화일약품(Seoul, Korea)에서 공급받았으며, 무수유당은 International Pharm사fh (Holland) 에서 구입하였다.

데이터처리

정제에서 용출된 Tinidazole의 누적량은 최초의 정제 중에 있던 Tinidazole양에 대한 백분율로 환산하여 시간에 대한 함수로 표시하였다. 각 실험은 6회 실시하여 평균값을 얻었다.

이론/모형

용출실험

용출액은 대한약전의 제1액인 인공위액과 제2액인 인공장액에서 진행되었으며, 대한약전 용출시험법 제2법인 paddle 법에 의해 고분자성 정제로부터 용출되는 Tinidazole을 관찰하였다. 각 정제를 500 mL의 제1액 또는 제2액이 든 용기에 넣고 paddle을 100 rpm의 속도로 회전하였고 온도는 37℃를 유지하였다.

성능/효과

7시간) 하루에 한번 투여도 가능하다.⁶⁾ 경구투여는 직장, 질을 통과하여 흡수되는 것과 달리 투여 후에 거의 완전히 흡수되며 2~3시간 후에 최고 혈중 농도에 도달한다. 최근 보고들에 따르면, 치료가 매우 까다로운 위, 십이지장 궤양의 원인균으로 밝혀진 Helicobactor pylori (H.
C4의 용출율은 10±1.4%, 15±1.3%, 25±2.1%, 40±1.7%, 55±2.1%, 65±1.4%로 8시간 후에도 65% 정도의 용출율을 나타내므로 PEO와 HPMC를 동시에 함유하여 정제를 제조하였을 경우 팽창률은 B1, B2 보다 작게 나타났지만, 용출율의 경우 함량 증가에 따라 더 지연되는 결과를 나타내었다.
Tinidazole 250 mg정제 중 주성분 Tinidazole의 용량은 모든 조성에서 동일하게 150 mg으로 하였고, HPMC와 PEO의 양 조절과 함께 결합제인 HPC와 lactose, starch의 부형제들의 경우 HPMC와 PEO 사용량에 맞춰 적절히 증감하였다.
pH 1.2에서의 용출의 경우, 30, 60, 120, 240, 360, 480분에서 A1(HPMC 25mg)의 경우 각각 24±1.3%, 42±2.3%, 68±1.3%, 98±1.4%, 99±2.1%, 99±1.8%를 나타내어 240분까지 zero-order의 release를 나타내었으며, A2의 경우 17±1.3%, 30±1.2%, 50±2.7, 82±1.6%, 98±2.1%, 99±2.1%로 360분까지 zero-order release를 나타내었다.
그러므로 HPMC와 PEO를 사용한 Gastric Retention Type의 Tinidazole 정의 제제화 가능성을 invitro상에서 확인할 수 있었고, 나아가 위장관내 체류시간에 대한 invivo 시험을 통해 위장관내에 약물을 머무르게 하는 시간을 연장 시킬 수 있고, 동시에 서서히 용출을 지연 시키므로 순간적인 용해와 흡수로 인한 Tinidazole의 혈중농도 상승에 기인한 간독성도 줄일 수 있을 것이라 사료된다.
시판되고 있는 Tinidazine 정은 30분 정도에서 85% 이상 용출 되므로 팽창하기 보다 물에 거의 용해 되는 것에 비해 HPMC만 함유하여 제조한 정제 A1, A2의 1시간내 팽창률은 각각 약 110%, 130%, PEO만 함유한 정제 B1, B2의 1시간내 팽창률이 각각 180%, 190% 정제 C1~C4의 동일 시간내 팽창률은 C2가 175%, C4가 195%을 내타내어 HPMC 보다 PEO가 팽창률에 영향을 나타냄을 알수 있었고, 그러나 용출율의 변화에서는 용출시간을 30, 60, 120, 240, 360, 480분으로 하고 pH 1.2와 pH 6.8에서 실시한 결과 A1, A2 보다는 B1, B2정제가 240분 이후부터 보다 용출을 지연 시켰으며, HPMC 와 PEO를 동시에 함유한 정제 C1~C4 경우 함량이 증가 할수록 B1, B2 정제 보다 팽창률은 작지만 용출이 지연 되어 단독으로 제조하는 것보다 용출을 지연 시키기 위해 HPMC와 PEO를 함께 사용하는 것이 더 효과 적임을 알 수 있었다.
일반적으로 시판중인 Tinidazine 정은 30분 정도에서 85% 이상의 용출이 되기 때문에 팽창하기 보다는 물에 거의 용해 되어버린다. 이에 HPMC와 PEO 용량에 따른 팽창률 변화를 알아보기 위한 팽창률 시험결과 HPMC의 양을 1정(250 mg)기준으로 25 mg(A1), 50 mg(A2)을 각각 함유한 정제에서 1시간내 팽창률이 각각 약 110%, 130%였으나, PEO의 양을 1정 기준으로 25 mg(B1), 50 mg(B2)을 함유한 정제에서는 1시간내 팽창률이 각각 180%, 190% 이었다. 이것은 정제에 팽창률에는 HPMC보다는 PEO가 더 효과적으로 영향을 미친는 것으로 보이며, HPMC와 PEO가 동시에 동일양으로 함유되어 있는 정제인 C1(12.
팽창되는 양상은 HPMC만 함유되어 있는 A군의 정제가 시간에 따라 직선적으로 팽창률이 증가하는 반면, PEO만이 함유되어 있는 B군에서는 시험시작 10분 이후부터 급격하게 팽창률이 증가하였고, HPMC와 PEO가 같이 함유되어 있는 C군의 경우는 B군의 팽창률 증가와 유사하였다. (Figures 2, 3)

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	Tinidazole의 단점은 무엇인가?	pylori)에 대하여 Tinidazole과 다른 약물을 병용하여 사용하였을 때 상당히 유효하다고 알려진 바 있다.7-14) 또한, Giardia lambria에 기인한 지아르디아증(giardiasis)에 탁월한 효과가 있는 것으로 알려져 많은 연구가 진행되고 있는데,15,16) Tinidazole은 경구투여를 하여 약물을 체내에 흡수시킬 때, 신속하게 완전하게 흡수되므로 위, 십이지장 등 위장관내에 머무르는 시간이 짧아서 H. pylori와 G. lambria를 효과적으로 치료할 수 없고 또한 간독성이 가장 큰 단점으로 알려져 있다.
	Tinidazole은 어떠한 약물인가?	Tinidazole은 5-니트로이미다졸의 유도체에 속하는 antiparasitic drug으로써 트리코모나스 질염, 혐기성균, 아메바증 등에 사용되고 있는 약물이다. 메트로니다졸과 같이 아메바성 감염, 박테리아성 질염, 트리코모나스증, 소화성 궤양등에 다양한 증상에 사용되어지고 있다.
	Tinidazole은 어떤 증상에 사용되는가?	Tinidazole은 5-니트로이미다졸의 유도체에 속하는 antiparasitic drug으로써 트리코모나스 질염, 혐기성균, 아메바증 등에 사용되고 있는 약물이다. 메트로니다졸과 같이 아메바성 감염, 박테리아성 질염, 트리코모나스증, 소화성 궤양등에 다양한 증상에 사용되어지고 있다. 보통의 트리코모나스증에 2g을 1회 경구투여하거나, 1회 150 mg을 1일 3회 5일간 또한 1회 150 mg을 1일 2회 7일간 경구투여 하는데 보통 간에서 대사가 진행되어 간독성이 있는 사람은 신중하게 투여를 하는 것이 바람직하며 메트로니다졸과 달리 반감기가 긴 편이어서 (11.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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