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문제 정의
- 따라서 본 연구에서는 아세트아미노펜을 모델 약물로 하여 HPMC 2208을 이용한 서방성 매트릭스 정제 시스템을 개발하고자 하였다. 또한 제조과정에 미치는 여러 가지 공정 인자 즉 펀치와 다이이의 모양과 크기, 약물과 부형제의 비율 및 물리화학적 특징을 검토하여 최적 처방을 찾고자 하였으며 이를 바탕으로 제조방법에 따른 약물의 방출 양상 및 속도를 대조약(타이레놀® 이알 서방정)과 비교 평가하여 균질한 품질의 서방성 매트릭스 정제를 개발하고자 하였다.
- 정제의 제조과정에서 과립이나 혼합물에 대한한 물리적 특성인 입자의 크기 및 분포에 따라 유동성(Hausner ratio), 겉보기 밀도(Bulk density), 진밀도(Tapped density) 및 압축성(Carr's index)와 같은 물리적 특성이 달라지므로 이에 대한 검토를 미리 하지 않으면 타정 시 약물의 함량이 균일하게 혼합되지 않아 중량의 변동을 유발할 수 있는 것으로 알려져 있다[11, 12]. 따라서 본 연구에서는 표1과 같은 처방에 따라 매트릭스를 구성하는 고분자의 함량(10, 15 및 20 w/w%)에 따른 물리적 특성에 미치는 영향을 검토하였다.
- 또한 제조과정에 미치는 여러 가지 공정 인자 즉 펀치와 다이이의 모양과 크기, 약물과 부형제의 비율 및 물리화학적 특징을 검토하여 최적 처방을 찾고자 하였으며 이를 바탕으로 제조방법에 따른 약물의 방출 양상 및 속도를 대조약(타이레놀® 이알 서방정)과 비교 평가하여 균질한 품질의 서방성 매트릭스 정제를 개발하고자 하였다.
- 타정 시 사용하는 펀치와 다이의 모양과 크기 그리고 약물 자체의 결정성이 실제 충진양과 타정압에 미치는 영향을 검토하였다.
제안 방법
- AAP를 모델 약물로 하여 HPMC 2208을 이용한 서방성 매트릭스 정제 시스템을 개발 제조과정에 미치는 여 가지 공정 인자 즉 펀치와 다이이의 모양과 크기, 약물과 부형제의 비율 및 물리화학적 특징을 검토하여 최적 처방을 찾고자 하였으며 이를 바탕으로 제조방법에 따른 약물의 방출 양상 및 속도를 대조약(타이레놀® ER 서방정)과 비교 평가하여 균질한 품질의 서방성 매트릭스 정제를 개발하고자 여러 가지 평가를 하여 다음과 같은 결론을 얻었다. 즉 직접 및 습식 압축법을 이용하여 95%이상의 함량을 유지하면서 방출조절제로서 HPMC가 첨가된 AAP 서방성 매트릭스 정제를 제조할 수 있었다.
- St를, LH와 Avicel PH 102는 부형제로서 사용되었고, Aerosil® 200는 유동성 개선의 목적으로 사용하여 그림 2의 방법에 따라 제조하였다.
- 각 처방의 정제 20개의 개개의 무게를 측정하고 평균 값을 산출하여 정제의 중량편차를 평가하였다. 또한 무게를 측정한 20개의 정제를 마손도 측정기에 넣고 100 rpm으로 250초 동안 회전한 후, 감량된 정제의 무게를 측정하였다.
- 제조방법에 따라 고분자의 비율에 따른 용출율은 차이가 나서 직접법과 같은 양의 고분자를 함유하여 습식 과립법으로 제조하는 경우 용출이 전혀 이루어지지 않았다. 따라서 습식 과립법의 경우에는 직접과 달리 각각고분자를 2.5, 5 및 7%로 낮추어 첨가하여 제조하였다.
- 각 처방의 정제 20개의 개개의 무게를 측정하고 평균 값을 산출하여 정제의 중량편차를 평가하였다. 또한 무게를 측정한 20개의 정제를 마손도 측정기에 넣고 100 rpm으로 250초 동안 회전한 후, 감량된 정제의 무게를 측정하였다. 이 때 중량편차와 마손도는 대한약전 9개정에 따라 각각 5와 0.
- 용출시험 결과는 용출율(%), 용출시간, 차이인자(difference factor, f1), 유사인자(similarity factor, f2) value, 두 제제간의 각 용출 시간에서의 평균 용출율의 차이를 평가를 시험약과 대조약의 동등성을 확인하였다[16-21].
- 45 ㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후, 상층액을 취하였다. 이를 적당히 희석한 후, 최대흡수파장인 243nm에서 흡광도를 측정하여 미리 작성된 검량선에 대입하여 함량을 구하였다. 이 때 UV를 이용한 아세트아미노펜 분석법은 직선성, 특이성, LOD 및 LOQ를 측정하여 타당성을 검증하였다[13-15].
- 일반적으로 서방성 제제의 용출을 평가하기 위해서는 초기, 중기 및 후기 세 시점에서 평가하므로 본 연구에서도 AAP가 pH 비의존적인 용출을 나타내는 것을 바탕으로 15, 60 및 180분에 평가하여 각각 45~65, 65~85 및 85%이상의 기준에 적합한지 대조약물인 타이레놀® 이알 서방정과 비교 평가하여 그 결과를 그림 4와 5에 나타내었다.
- 5℃에서 50rpm으로 실시하였다. 일정한 시간 간격(0, 15, 30, 45, 60, 90, 120 및 180분)에 따라 시료를 5㎖를 채취하고 즉시 동온 동량의 용출액으로 보충하였다. 채취한 액을 0.
- ER 서방정)과 비교 평가하여 균질한 품질의 서방성 매트릭스 정제를 개발하고자 여러 가지 평가를 하여 다음과 같은 결론을 얻었다. 즉 직접 및 습식 압축법을 이용하여 95%이상의 함량을 유지하면서 방출조절제로서 HPMC가 첨가된 AAP 서방성 매트릭스 정제를 제조할 수 있었다. 특히 직접 및 습식 압축법에 의해 HPMC를 각각 20과 7.
- 일정한 시간 간격(0, 15, 30, 45, 60, 90, 120 및 180분)에 따라 시료를 5㎖를 채취하고 즉시 동온 동량의 용출액으로 보충하였다. 채취한 액을 0.45㎛ 막여과기를 이용하여 여과한 후 이를 물로 적당히 희석하여 최대흡수파장 243㎚에서 흡광도를 측정한 후, 미리 작성된 검량선식에 대입하여 용출율(%)을 계산하였다.
대상 데이터
- 또한 비교용출을 위한 대조약물로는 타이레놀® 이알 서방정(Lot : 14627, 한국얀센, 이하 대조약으로 명명함)을 사용하였다.
- 분석 기기로는 UV-Vis spectrometer(Helios β, Dongil Scientific Co., Korea)를 사용하였다.
- 사용한 기기로는 쌍발-타정기(세종, Korea), 경도 측정기(YD-1A, MD korea Co., Korea), 용출시험기(J-IWB, Jisico Co., Korea), 마손도 측정기(KF-25, Kukje Co., Korea)를 사용하였다. 분석 기기로는 UV-Vis spectrometer(Helios β, Dongil Scientific Co.
- 사용한 시약은 아세트아미노펜(Acetaminophen)은 화일약품(Korea)에서, Lactose hydrate(이하 LH로 약함)과 Avicel PH 102는 국전약품(Korea)에서, Povidone K-30(이하 PVP K-30으로 약함)은 화원약품(Korea)에서, Hydroxypropyl Methylcellulose 2208(4000cps, 이하 HPMC 2208로 약함)은 Shin-Estu(Japan)에서, Magnesium stearate(이하 Mg. St로 약함)은 파일약품(Korea)에서 그리고 Aerosil® 200은 Evonik(Germany)에서 공급받아 사용하였다.
- 인산이수소칼륨과 수산화나트륨은 Daejeong(Korea)에서 구입하여 사용하였으며, 그 외 기타 시약과 용매는 특급 또는 일급을 사용하였다.
이론/모형
- 고분자의 종류 및 함유량, 그리고 제조방법에 따라 서방성 매트릭스 정제로부터의 방출은 달라질 수 있으므로 AAP의 방출 메카니즘을 설명할 수 있는 수학적 모델을 찾기 위해 Zero order kinetic, Higuchi matrix model, Hixson-Crowell Cube root law 그리고 Korsmeyer-Peppas model에 용출 profile을 적용하여 용출속도상수와 상관계수를 구하였다[22].
- 처방 D, E, F, G, H, I, J 및 K의 정제를 취하여 용출액 pH 5.8 인산염완충액 900㎖를 써서 대한약전 제 9 개정의 용출시험법 중 제 2법(Paddle법)에 따라 37.5℃에서 50rpm으로 실시하였다. 일정한 시간 간격(0, 15, 30, 45, 60, 90, 120 및 180분)에 따라 시료를 5㎖를 채취하고 즉시 동온 동량의 용출액으로 보충하였다.
성능/효과
- 따라서 HPMC 25%를 함유하는 경우에는 diffusion과 relaxation이 함께 작용하는 anomalous transport에 따른다고 설명할 수 있을 것으로 사료되어 진다. 따라서 HPMC를 함유하는 AAP 서방성 매트릭스 정제의 방출을 설명하기 위해서는 수학적 모델에 의존하여 평가하기보다는 모델 비의존적인 유사인자와 차이인자를 가지고 설명하는 것이 바람직한 것으로 평가되었다.
- 따라서 HPMC 25%를 함유하는 경우에는 diffusion과 relaxation이 함께 작용하는 anomalous transport에 따른다고 설명할 수 있을 것으로 사료되어 진다. 따라서 HPMC를 함유하는 AAP 서방성 매트릭스 정제의 방출을 설명하기 위해서는 수학적 모델에 의존하여 평가하기보다는 모델 비의존적인 유사인자와 차이인자를 가지고 설명하는 것이 바람직한 것으로 평가되었다.
- 따로 가장 유사한 두 가지 처방 즉 처방 F와 K의 세 시점에서 용출 시험결과를 표6에 나타내었으며, 초기 15분에서의 CV (%)는 대조약, F 및 K 제제 각각 4.57, 8.57 및 5.10%로 기준인 20%보다 작았으며, 이후의 60과 180분에서 10%보다 적은 값을 나타내어 기준을 만족하였다.
- 또한 0.625～10 ㎍/㎖의 농도로 제조하여 234nm에서 흡광도를 측정하였을 때 얻은 흡광도를 Y축으로 표준액 농도를 X축으로 하여 검량선을 작성하여 나타내어 얻은 검량선식은 Y = 0.069 × AAP의 농도 + 0.001 (r=1.000)으로 양호한 직선성을 나타내었고 LOD와 LOQ는 각각 0.154와 0.466 ㎍/㎖이었으며 일간 일내 정밀성과 정확성은 모두 규정된 범위 안에 포함되었다.
- 또한 타정압은 펀치와 다이의 모양과 직경에 의해 영향을 받을 수 있는데 본 실험에서는 10π 원형의 경우 300㎎ 전후의 정제를 제조하는데 적당하므로 크기가 좀 큰 원형이나 장방형을 이용하는 것이 적당한 것으로 평가되어 12π의 장방형이 적당하였으며 정제의 중량도 유동성 등을 고려하여 500㎎으로 하는 것이 바람직한 것으로 평가되었다.
- 8% 이내에 해당되어 적합한 것으로 평가되었다. 또한 함량은 처방에 따라 약간 차이가 났으나 90%이상으로 평가되었으며 처방 H의 경우는 좀 낮았는데 이는 혼합 과정에서의 손실로 인한 것으로 사료되며 전반적으로 직접법보다는 습식 과립법에 의해 제조된 처방에서 함량이 더 높게 나타났다 (표5). 이는 AAP자체가 가지는 정전기 등의 특성으로 인해 공정상에서 혼합시간 등에 의해 영향을 받아 나타나는 현상인 것으로 사료되어지므로 직접법으로 제조 시 혼합을 충분한 시간동안 실시하는 것이 바람직할 것으로 사료되어진다.
- 모든 처방에서 중량편차와 마손도는 총량의 ±5%와 0.8% 이내에 해당되어 적합한 것으로 평가되었다.
- 습식 과립법으로 제조한 정제의 용출 양상을 그림 5에 나타내었다, 즉 HPMC 비율이 2.5와 5%인 경우 용출율이 초반에 급격하게 증가하여 30분 이내에 90%이상 용출되었다, HPMC가 7.5% 함유된 처방 K에서 대조약과 유사한 용출율을 나타내어 각각 15, 60 및 180분에서 각각 용출율이 51.1, 67.5 및 98.4%이었다.
- 이러한 물리적 특성은 AAP의 입자 특성에 의해서도 영향을 받아 분말인 경우 약물 자체가 정전기가 발생되어 유동성에 영향을 미치므로 이를 보완하기 위하여 일정한 입자도를 가지는 결정형태가 적당한 것으로 평가되었다. 또한 타정압은 펀치와 다이의 모양과 직경에 의해 영향을 받을 수 있는데 본 실험에서는 10π 원형의 경우 300㎎ 전후의 정제를 제조하는데 적당하므로 크기가 좀 큰 원형이나 장방형을 이용하는 것이 적당한 것으로 평가되어 12π의 장방형이 적당하였으며 정제의 중량도 유동성 등을 고려하여 500㎎으로 하는 것이 바람직한 것으로 평가되었다.
- 이러한 사항을 고려하여 위에서 실시한 비교용출 실험 결과를 정확하게 비교하기 위하여 차이인자와 유사인자를 산출하여 나타내었을 때 처방 F와 K는 각각 7.86과 60.21 그리고 7.32와 58.62으로서 대조약과 가장 유사한 용출 패턴을 나타내는 것을 알 수 있었다.
- 제조된 AAP 서방성 매트릭스 정제로부터 각 서방성 고분자에 따른 용출속도를 평가하기 위해서 앞에서 얻은 용출 데이터로부터 Zero-order kinetics, Higuchi model, Hixson-Crowell Cube root law 및 Korsmeyer-peppas의 모델을 적용하여 평가하였으나 초기 용출율이 너무 높아 용출 기전을 평가하는 것은 25%의 HPMC가 함유된 처방 G를 제외하고는 큰 의미가 없었다. 즉 처방 G는 Kormeyer-Peppas model에 적용하였을 때 k와 n이 0.
- AAP의 분석은 UV spectrometer를 이용하여 234nm에서 측정하였을 때 이에 대한 밸리데이션 결과는 다음과 같다. 즉 234nm에서는 그림 3에서 보는 바와 같이 정제 제조를 위해 첨가하는 부형제의 영향을 받지 않고 AAP만을 검출해 낼 수 있음을 확인하였다. 또한 0.
- 방출 조절제로서 HPMC 2208을 10, 15, 20, 25 및 30%로 첨가하여 직접법으로 제조한 정제의 용출 패턴을 그림4에 나타내었다. 즉 고분자의 양이 증가 할 수록 AAP의 용출은 지연되는 것으로 관찰되었으며 특히 처방 F에서 대조약물과 가장 유사한 용출을 나타내어 15, 60 및 180분에서 각각 용출율이 50.0, 76.4 및 90.5%이었다.
- 표4에 설계공정에 영향을 미치는 인자 중 첨가제 종류 및 비율에 따른 혼합물의 물리적 특성 변화를 측정한 결과를 나타내었다. 즉 모든 처방의 설계 공정에서 유동성 및 압축성이 떨어지고, 정제의 경도도 1～2kgf로 낮은 수치를 나타내었다.
- 즉 직접 및 습식 압축법을 이용하여 95%이상의 함량을 유지하면서 방출조절제로서 HPMC가 첨가된 AAP 서방성 매트릭스 정제를 제조할 수 있었다. 특히 직접 및 습식 압축법에 의해 HPMC를 각각 20과 7.5% 함유하는 경우 대조약과 유사한 용출패턴을 나타내어 약효동등성을 위한 비교용출실험 결과 차이인자 f1과 유사인자 f2의 값이 0~15와 50~100사이에 있는 것으로 나타나 HPMC를 이용한 서방성 매트릭 제제와 제제학적 동등성이 있음을 확인하였다.
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