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문제 정의
- 사용되고 있다.12 그중 pvp-30은 분자량이 50000 g/mole로서 여타 다른 X 값을 갖는 PVP보다 증진된 용출률을 나타낸다고 알려져 있으며 본 실험에서 난용성 약물의 용출률을 증진시키기 위하여 사용하였다.13 또한, 폴록사머 (poloxamer, 이하 Pol)는 폴리옥시 에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체로 상업적으로 유용한 계면활성화제이며 사용비율에 따라 다양한 종류가 있고 낮은 독성을 가지고 있어 제제설계에 널리 사용되고 있으며 고분자 매트릭스로부터의 약물 방출을 제어하기 위하여 사용하였다.
제안 방법
- 본 실험에서는 분무건조를 통하여 고분자 담체 내에 약물 크기를 나노 사이즈로 감소시켜 나노고 체분 산체를 제조하였다 일반적으로 물질이 나노사이즈로 변화되면 본연의 물리화학적인 특성이 변하게 된다. 나노물질은 분자수준에 가까운 크기로서 질량에 비해 넓은 표면적을 가지고 있으며 높은 반응성이 있는 독특한 물리화학적 특성을 갖는데 이는 같은 조성을 갖는 벌크물질들의 특성과는 명백히 다르다.
- 본 실험에서는 결정성 약물인 아세클로페낙을 PVP 및 Pol와 분무건조 시켜 고분자담체 내에 약물의 입도를 나노사이즈로 감소시킴으로써 용출률의 증진을 도모하였다. 아세 클로페 낙의 나노고체분산체의 특성을 살피기 위하여 입도분석과 시차주사열량계를 이용 하였으며 생체 외 비교용출실험에서 시판제형인 에어탈정 (Airtal®, 대웅제약)과의 비교용출실험을 통하여 생체이용률의 간접적인 지표를 확인하고자 하였다.
- 용출률의 증진을 도모하였다. 아세 클로페 낙의 나노고체분산체의 특성을 살피기 위하여 입도분석과 시차주사열량계를 이용 하였으며 생체 외 비교용출실험에서 시판제형인 에어탈정 (Airtal®, 대웅제약)과의 비교용출실험을 통하여 생체이용률의 간접적인 지표를 확인하고자 하였다.
- 아세클로페낙, PVP-K30과 Pol를 메탄올에 용해시키고 Table 1에 제시한 분무건조기 조건을 설정하여 고체분산체를 얻을 수 있었다. 아세클로페낙, PVP-K30과 Pd은 각각 Table 2에서 나타낸 것처럼 1:1:1, 1:3:1, 1:5:1 및 l:7:l(w/w%)의 비율로 혼합하여 제조하였다. 모든 시료는 제조한 후 사용하기 전까지 데시케이터에 보관하였다.
- 45 pim의 PTFE(Tokyo Roshi Kaishm, LTd, 일본) 필터를 이용하여 여과한 후 20 μL를 취하여 289 nm에서 HPLC를 이용하여 측정하였다. 이후 사용된 고분자의 양과 사용된 약물의 비를 검출된 약물의 양과 비교하여 다음과 같은 공식을 이용하여 포접률을 계산하였다.16,17
- 고체분산체의 입자상태 및 표면을 관찰하기 위해서 주사전자현미경(LV-SEM, S-3000N, Hitachi Co, Tokyo, 일보을 이용하여 분석하였다. SEM 관찰을 위해 시료를 탄소테이프 위에 고정시키고 아르곤 가스 하에서 백금-팔라듐코팅을 3 분 동안 실시하였다.
- 일보을 이용하여 분석하였다. SEM 관찰을 위해 시료를 탄소테이프 위에 고정시키고 아르곤 가스 하에서 백금-팔라듐코팅을 3 분 동안 실시하였다. 코팅된 시료는 15.
- 아세클로페낙과 고분자 그리고 제조된 고체분산체의 결정학적 구조를 DSC(TA Instrument DSC 2010, Dupont, 미국) 와 XRD (MAX 2500 X-ray diffractometer, Rigaku, 일본)를 이용하여 분석하였다 DSC는 10 ℃/min의 승온속도로 30~210 ℃ 의 범위에서 온도를 증가시키면서 결정성을 확인하였다. X선 회절은 0.
- 범위에서 온도를 증가시키면서 결정성을 확인하였다. X선 회절은 0.3 mm 투명한 유리기판에 일정량의 시료를 충분히 적층하여 배향이 발생하지 않도록 6º/min의 속도로 20~80º범위 내에서 30 mA, 40 k 조건으로 측정하였다.
- 1 w/v%로 현탁시킨 후 36시간교반하였다. 이것을 상온에서 냉각시킨 후 0.45 μm PTFE 필터를 이용하여 여과하여 입자크기를 분석하였다.
- 아세클로페낙과 Pol 및 제조된 고체분산체의 화학적 변화를 분석하기 위하여 FT-IR(GX, Perkin Elmer, 미국)을 이용하였다. 과량의 KBr에 시료를 100:1로 혼합하여 투명한 디스크 형태로 준비하였으며 400-4000 cmT의 파장범위에서 분석하였다.
- 이용하였다. 과량의 KBr에 시료를 100:1로 혼합하여 투명한 디스크 형태로 준비하였으며 400-4000 cmT의 파장범위에서 분석하였다.
- 아세클로페낙의 약물방출거동과 포접률을 측정하기 위한 HPLC 분석기는 NS-4000 HPLC 시스템 및 NS—6000 오토샘플러 (휴텍스 한국)으로 구성되었다. UV 검출 파장은 282 nm이고, 시료 주입량은 한번 주입에 20 μL를 주입하였다 이동상과 샘플의 유속은 1.
- 제조된 고체분산체와 대조군으로 시판 제제인 Airtal®의 방출 실험은 대한약전 9개정에 명시된 용출실험 제 2 패들법으로 실시하였다. 제조된 고체분산체는 각각 50 mg씩 경질의 0 호 젤라틴 캡슐에 넣어 제조하였다.
- 5 ℃로 설정하였다. 용출액은 각각 900 μL로 설정하였으며, 시료는 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 240 및 360분에 걸쳐 1 mL씩 취하고 다시 제 2액을 1 mL씩 용출기에 보충하였다 취한 시료는 0.45 ㎛ PTFE 필터로 여과 후 HPLC를 이용하여 측정하였다.
-
고체분산체의 제조 및 약물 함량 측정.
- 아세클로페낙과 수용성 고분자인 PVP 간의 구조적 상호작용을 확인하기 위해서 FT-IR 분석을 하였다. Figure 5 (a)는 아세클로페낙으로서 3300 cm-1 에서 NH 스트레칭, 1700 cm-1에서 C=O 스트레칭, 1500 cm-1에서 벤젠결합이 나타남을 확인할 수 있었다.
- 것이 중요하다.19 따라서, 본 연구는 아세클로페낙의 주된 흡수부 위인 소장 공장 회장부위에서20 탁월한 용출을 나타낼 수 있도록 제형을 설계하였으며, 분무건조된 나노고체분산체는 대한약전 제 9 개정에 명시된 용출시험 제 2법 패들법으로 실시하였다. 시험액은 인공장액으로 제 2액(pH 6.
- 다음과 같다. 난용성 약물의 용해도를 증가시키기 위해 나노고체분산체를 제조하여 아세클로페낙의 표면적 을 증가시켰다. 고체분산체의 형태학적 특성은 SEM, DSC 및 XRD를 통해 결정형 상태의 아세클로페낙이 무정형에 가까운 상태로 변화하였음을 확인할 수 있었고, 고체분산체 내부에 포접된 나노사이즈의 아세클로페낙의 입도는 입도분석기를 통해서 확인할 수 있었다 그리고, FTTR을 통해 아세클로페낙과 PVT-K30과의 수소 결합을 통한 염이 형성하는 것을 관찰하였다.
- 고체분산체내에 아세클로페낙의 입자크기를 분석하기 위하여 입도 분석기 (ELS-6000) 를 이용하였다. 아세클로페낙과 제조된 고체분산체를 정제수에 0.
대상 데이터
- 모델 약물인 아세클로페낙은 마성상사를 통해 구입하였으며, PVP K-30과 폴록사머 407(Lutrol Fl 27)은 BASF (독일)에서구입하였다. 제조된 고체분산체와의 방출거동을 비교하기 위하여사용된 대조군으로는 시판제형 인 에어탈정을 구입하여 사용하였다.
- 제조된 고체분산체와의 방출거동을 비교하기 위하여사용된 대조군으로는 시판제형 인 에어탈정을 구입하여 사용하였다. 이 외의 사용된 용매와 기타 시약은 HPLC 등급을 사용하였다 증류수는 3차 정제한 것을 사용하였다.
- 본 실험에서 고체분산체를 제조하기 위해 사용한 분무건조기는 Spray Dryer SD-1000(Eyelar, 일보을 이용하였다. 아세클로페낙, PVP-K30과 Pol를 메탄올에 용해시키고 Table 1에 제시한 분무건조기 조건을 설정하여 고체분산체를 얻을 수 있었다.
- 0 mL/min으로 분석하였다. 크로마토그래피 컬럼은 5 μm Cis 컬럼(150×4.6 mm, Luna, 미국)을 사용하였으며, 표준용액은 메탄올에 아세클로페낙을 희석하여 사용하였다. 분석에 사용되는 이동상은 메탄올/0.
- 6 mm, Luna, 미국)을 사용하였으며, 표준용액은 메탄올에 아세클로페낙을 희석하여 사용하였다. 분석에 사용되는 이동상은 메탄올/0.02 M KH2PO4을 각각 65:35(V/V%) 비율로 혼합하여 제조한 후 사용하였다
- 본 연구는 난용성 약물인 아세클로페낙의 용출률 개선을 위해 수용성 고분자 담체인 PVP-K30 이용하여 실험을 수행하였으며 그 결론은 다음과 같다. 난용성 약물의 용해도를 증가시키기 위해 나노고체분산체를 제조하여 아세클로페낙의 표면적 을 증가시켰다.
성능/효과
- 분무건조된 고체분산체는 AFC/PVP/Pol의 비율이 1:1:1이 43.8%, 1:3:1이 67.9%, 1:5:1이 77.6% 그리고 1:7:1이 88.4%로 고분자의 비율이 증가함에 따라 포접률이 증가함을 확인할 수 있었다(Table 2). 이와 같은 현상은 약물에 비해 고분자 지질의 함량이 높을수록 약물을 포접할 수 있는 고분자의 양이 증가하게 되며, 약물의 앙이 많을수록 고분자에 완전히 포접되지 못하거나 고온 .
- 이것은 SEM 분석을 통한 결과와 일치하는 것을 확인할 수 있었다. Pol은 흡열피크를 확인할 수 없었으며, PVP K-30은 약 125 ℃ 부근의 넓은 범위에서 완만한 흡열피크가 나타남을 확인할 수 있었다. 제조된 고체분산체인 (b) 의 DSC 분석 결과에서 알 수 있듯이 아세클로페낙, 고분자 및 계면활성화제가 분무 건조과정을 통해 특유의 결정성을 잃고 무정형으로 변한 것을 확인할 수 있었다.
- Pol은 흡열피크를 확인할 수 없었으며, PVP K-30은 약 125 ℃ 부근의 넓은 범위에서 완만한 흡열피크가 나타남을 확인할 수 있었다. 제조된 고체분산체인 (b) 의 DSC 분석 결과에서 알 수 있듯이 아세클로페낙, 고분자 및 계면활성화제가 분무 건조과정을 통해 특유의 결정성을 잃고 무정형으로 변한 것을 확인할 수 있었다.
- (b) 는 PVP와 Pol로서 PVP는 회절피크가 나타나지 않음으로써 무정형 임을 알 수 있었고 PVF는 23º부근에서 회절피크가 형성함을 확인할 수 있었다. (c)는 제조된 고체분산체로서 회절피크가 나타나지않음으로써 무정형임을 확인할 수 있었다.
- 따라서, 본 연구를 통하여 분무 건조를 통한 고분자와 약물의 비율 조성으로 인해 시판제형보다 우수한 약물의 용출률 및 고분자와 약물의 비율이 융출률에 미치는 상관관계를 얻을 수 있었다.
- 난용성 약물의 용해도를 증가시키기 위해 나노고체분산체를 제조하여 아세클로페낙의 표면적 을 증가시켰다. 고체분산체의 형태학적 특성은 SEM, DSC 및 XRD를 통해 결정형 상태의 아세클로페낙이 무정형에 가까운 상태로 변화하였음을 확인할 수 있었고, 고체분산체 내부에 포접된 나노사이즈의 아세클로페낙의 입도는 입도분석기를 통해서 확인할 수 있었다 그리고, FTTR을 통해 아세클로페낙과 PVT-K30과의 수소 결합을 통한 염이 형성하는 것을 관찰하였다. 제조된 고체분산체는 생체 외 방출거동을 통하여 기존의 시판제인 에어탈정® 보다 더 높은 용출률을 보임을 관찰하였다.
- 고체분산체의 형태학적 특성은 SEM, DSC 및 XRD를 통해 결정형 상태의 아세클로페낙이 무정형에 가까운 상태로 변화하였음을 확인할 수 있었고, 고체분산체 내부에 포접된 나노사이즈의 아세클로페낙의 입도는 입도분석기를 통해서 확인할 수 있었다 그리고, FTTR을 통해 아세클로페낙과 PVT-K30과의 수소 결합을 통한 염이 형성하는 것을 관찰하였다. 제조된 고체분산체는 생체 외 방출거동을 통하여 기존의 시판제인 에어탈정® 보다 더 높은 용출률을 보임을 관찰하였다.
- 이러한 결과를 토대로 분무 건조공정을 통해 높은 용출률을 갖는 약제학적 경구제형의 가능성을 확인할 수 있었다.
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