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문제 정의
- 한국은 비교적 순수한 단일민족으로서 외국의 연구에서처럼 다민족 다인종을 대상으로 한 다층화된 대상군 연구에 비해 비교적 균일화된 유전연관연구의 집단비교가 가능할 것으로 생각된다. 본 연구는 국내 뚜렛장애 아동을 대상으로 한 유전연합연구이며 환아의 부모가족군과 일반 아동을 대조군으로 하여 각각 비교 연구함으로써, 대조군선정을 달리함으로서 나타날 수 있는 오류를 줄이고자 하였다. 둘째로 본 연구에서는 ADHD가 함께 공존하고 있는 환아의 비율이 높았다.
- 본 연구에서는 과연 과거 Karayiorgou 등'»의 연구에서 보고된 것처럼 낮은 COMT 활성도를 가진 대립유전자가 뚜렛장애와 관련성을 갖은 지의 여부를 확인해보고자 하였으며, 뚜렛장애에서의 COMT 유전자 다형성의 연관성을 가족기반 연관성 연구 및 정상대조군 대조연구를 통하여 알아봄으로써, 이 유전자 다형성이 뚜렛장애와 관련이 있는지를 보고자 하였다.
제안 방법
- COMT의 VNTR Vall58Met 다형성 위치를 Nlalll 효소로 자르기 위해 PCR 산물 30 “L, 15unit Nlalll (Promega, U.S.A), 10 x Nlalll 효소 완충액 4“L, 0.1mg/mL BSA 1.5 “L, 증류수로 전체 양을 40 “L가 되도록 채웠다.
- PCR로 증폭된 생성물은 15% Acrylamaid gel에서 200 Volt에서 1시간 30분간 전기 영동을 하고, Ethidium bromide 용액에 염색한 후 UV light하에서 Gel-doc™(Bio-Rad, U.S.A) 으로 사진을 촬영하였다.
- 대상환아군과 환아 각각의 부모를 대상으로 전주 정맥에서 4~8mL의 말초 혈액을 EDTA tube에 채취하였으며 -20℃ 에 냉동보관하였다. 이를 녹인후 10, 000~13, 000rpm에서 1분간 원심분리한 후 용해 완충액를 넣고 65℃에서 10분간 배양하였다.
- 모든 대상 환자와 보호자들에게는 본 연구의 취지에 대해서 충분한 설명을 하였으며 서면동의를 받은 경우를 대상으로 하였고, 연구 방법에 대하여 병원 의료윤리위원회의 심사 및 승인을 받았다. 모든 대상 환아들은 소아정신과 의사에 의하여 DSM-IV25) 에따른 임상적 진단을 받았으며, 소아 임상심리 전문가가 종합심리 평가를 시행하였다.
- YGTSS 및 CGI는 국내에서도 표준화 과정을 거쳐 신뢰도와 타당도가 입증된 평가도구이다. 보호자와 환자가 외래를 방문할 때마다 소아정신과 전문의 혹은 정신과 전공의가 어머니와 환아를 각각 개인 면담하여 틱 증상과 부작용의 정도를 평가하였다.
대상 데이터
- 2005년 3월부터 2008년 3월까지 OO대학교 병원 정신과에 내원하여 뚜렛장애로 진단받은 아동 총 72명을 대상군으로 하였다. 이중에서 부모님의 채혈이 함께 가능하였던 45명의 아동에 대해서 82명의 부모님을 가족대조군 기반의 대상군으로 하였다.
- 하였다. 이중에서 부모님의 채혈이 함께 가능하였던 45명의 아동에 대해서 82명의 부모님을 가족대조군 기반의 대상군으로 하였다. 45가족 중에서 각각 trio는 27쌍 duo는 28쌍이었다.
- 45가족 중에서 각각 trio는 27쌍 duo는 28쌍이었다. 정상대조군은 100명으로 인구 20만명 정도의 소도시인 00시의 초등학생을 대상으로 수집되었으며 주로 도시지역 한 학교와 농촌지역 세학교에서 각각 수집되었다. 모든 대상 환자와 보호자들에게는 본 연구의 취지에 대해서 충분한 설명을 하였으며 서면동의를 받은 경우를 대상으로 하였고, 연구 방법에 대하여 병원 의료윤리위원회의 심사 및 승인을 받았다.
- 외래에서.진단되어진 아동 72명을 대상으로 시행하였으며 그 부모 82명 및 일반 아동 100명을 대조군으로 하였으나, 소수의 인원을 대상으로 하였으므로 통계적인 오차의 범위가 클 수 있다고 보여진다. 최근 외국에서는 수백 명 이상의 뚜렛 장애 아동을 대상으로 한 대규모의 다국적 연구가 실행 중에 있으나, 다인종 다민족으로 인한 다층화로 인하여 환자군의 표집에 어려움을 겪고 있다.
- 총 72명의 뚜렛장애아동을 대상으로 하였으며 6세에서 16세의 아동으로 평균연령은 9.57세로 나타났다. 이 중에서 남아는 61명(84.
- 제외하였다. 최종 연구 대상군에 포함된 환아 군은 만 6세에서 16세의 아동이었으며, 남아가 61명, 여아가 11명이었다.
데이터처리
- 다음으로 뚜렛장애 환아 72명과 일반 아동 대조군 100명을 대상으로 하여 유전형의 빈도 및 대립유전자의 빈도를 SPSS 15.0 프로그램을 이용하여 카이 검증으로 각각 비교하였다. 유의수준은 p<-05 미만으로 하였다.
- 유의수준은 p<-05 미만으로 하였다. 우선 뚜렛장애환아 45명과 채혈이 함께 이루어진 각 환아의 부모 82명을 대상으로 하여 유전형의 빈도 및 대립유전자의 빈도를 transmission disequilibrium test(TDT) 쯰를 수행하여서 transmitted 군과 not transmitted된 군에 따르는 대립유전자의 빈도를 FBAT 프로그램弗)을 이용하여 비교하였다.
이론/모형
- 모든 대상 환자의 임상증상은 예일 틱 평가척도(Yale Global Tic Severity Scale, YGTSS)2® 및 전반적 임상 인상척도(Clinical Global Impression, CGI)")를 이용하여 틱 증상을 평가하였다. YGTSS 및 CGI는 국내에서도 표준화 과정을 거쳐 신뢰도와 타당도가 입증된 평가도구이다.
성능/효과
- 저자는 이 연구에서 TDT를 시행하여 환아군과 부모대조군 간에서 비교한 결과는 유의한 차이가 나타나지 않았지만, 환아군과 정상 대조군 사이에서는 COMT 대립유전자 및 유전자형에 대해서 모두 유의한 차이가 나타났음을 보고한 바 있다. TDT 를 이용한 가족군과의 비교에서는 유의한 차이가 나타나지 않았지만 일반 대조군과의 비교에서 유의한 차이가 나타난 결과에 대하여 저자는 일반 대조군 연구가 가족군 연구에 비하여 통계적 검정력이 더 높을 수 있다는 점을 들었다. 우리나라와 같이 단일인종 단일민족의 경우에서는 방법적으로 가족 군 비교연구보다는 일반 대조군 비교연구가 더 좋은 결과를 나타낼 수 있음을 보여주는 결과라고 하겠다.
- 뚜렛장애군 72명과 일반 대조군 100명과의 COMT 대립유전자의 분포는 96 염기쌍(19.4 : 19.0%), 114 염기쌍 (80.6 : 81.0%)이었으며 COMT 유전자형의 분포는 Hardy-Weinberg Equilibrium°11 의한 기대값과 일치되는 소견을 보였다(%2=.01, df=l, p=.92).
- 뚜렛장애군 72명과 일반 대조군 100명과의 COMT의 유전자형은 96/96 염기쌍(2.8 : 5.0%), 96/114 염기쌍(33.3 : 28.0%), 114/114 염기쌍(63.9 : 67.0%)이었으며 COMT 유전자형의 분포는 Hardy-Weinberg Equilibrium에 의한기대값과 일치되는 소견을 보였다(%2=.963, df=2, p=.62).
- 뚜렛장애군 72명에서 COMT 유전자형에 따른 전반적 임상 인상척도 점수를 비교하였으며, 각각 96/96 염기쌍은 4.00 + .00, 96/114 염기쌍은 4.17±.70, 114/114 염기쌍은 3.86 ±.기로 나타났으며 세군 간의 유의한 차이는 나타나지 않았다(% 2=1.
- 부모로부터 환아로 전달된 대립 유전자군과 전달되지 않은 대립 유전자군은 96 염기쌍(43.5 : 56.5%), 114 염기쌍(56.5 : 43.5%) 이었으며 양군간의 유의한 빈도 분포 차이를 나타내지 않았다(;『=.78, df=l, p=.68).
- 또한 뚜렛장애군에서 우울 . 불안장애를 동반한 경우와 동반하지 않은 경우의 COMT 대립유전자의 분포는 각각 96/ 96 염기쌍(0 : 4.5%), 96/114 염기쌍(35.7 : 31.8%), 114/ 114 염기쌍(64.3 : 63.6%)으로 양군 간의 유의한 차이는 나타나지 않았다(%2=1.35, df=2, p=.51).
- 즉 지역과 인종의 차이에 의해서 대립유전자의 빈도가 크게 다를 수 있으며, 본 연구에서도 뚜렛장애 환아군 및 부모 군의 대립유전자 빈도는 타국에서 보고된 빈도와 상이 한 분포를 보였으나 동아시아의 분포와는 유사한 분포를 보였다. Ishiguro 등3De 정상인구에서 COMT의 대립유전자인 va- line과 methionine의 비율이 백인 인종에서는 50% 대 50% 인 반면 일본 민족의 경우에서는 69% 대 31%로 분포의 차이를 보이고 있다고 보고하였으며 본 연구에서도 valine의 비율이 환아군에서 80.
- 한편 2000년 이탈리아에서 Cavallini 등劫은 연령, 성별, 발병연령, 틱장애 혹은 강박 장애의 가족력 등의 역학적 변인을 교정한 30명의 남성 뚜렛장애와 22명의 여성 뚜렛장애를 대상으로 하였으며 일반대조군으로 남성 24명과 여성 39명을 대상으로 하였으나 장애 군과 대조군 간에 유의한 차이를 발견하지 못하였다. 총 52명의 뚜렛환자에서 강박장애를 동반한 경우는 53.8%, 강박 장애의 가족력이 있는 경우는 40.4%, 틱장애의 가족력이 있는 경우는 63.5%이었는데' 이러한 동반 질환 혹은 가족력을 가진 경우와 그렇지 않은 단순한 뚜렛장애와의 비교에서도 모두 두 군 간에 유의한 차이를 발견하지 못하였다. 이 연구의 환자군 평균연령은 29.
후속연구
- 본 연구의 한계점으로는 첫째, 연구 대상 환아 수가 적다는 점을 들 수 있다. 외래에서.
- 있음을 지적한 바 있다. 즉 지역 및 인종의 차이에 의해 정상군에서도 대립유전자의 빈도가 크게 다를 수 있으며, 따라서 외국의 연구결과와는 별도로 국내에서도 유전자 다형성에 대한 환자군 및 정상군의 연관연구가 꼭 필요하겠다.
- 추후의 연구에서는 공존질환이 배제된 순수한 뚜렛 장애군, 성별에 따른 각각의 유전자 분포, 과다행동군 등의 아형군, 그리고 약물반응군에서처럼 세부화된 뚜렛 장애의 아형 집단에서의 연관연구를 기대한다.
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