홍삼사포닌 투여의 다낭성난소에 의한 불임 치료효과 및 기작연구 Studies on the Therapeutic Effect and Mechanism of Korean Red Ginseng Total Saponin on Infertility Caused by Polycystic Ovaries원문보기
사람에서의 PCO와 몇몇 측면에서 유사한, 실험적으로 유발된 다낭성난소(polycystic ovary, PCO)는 장기간 작용하는 estradiol valerate (EV)에 의해 유발된다. 랫드에서 스테로이드로 유발한 PCO 모델에서 홍삼 총사포닌의 역할에 대한 우리의 이전연구는 전침이 난소의 nerve growth factor (NGF) 농도를 조절하는 것을 검증하였다. 실제로 PCO와 관련된 난소 기능부전의 병리기전에서 신경성 요소의 관련성은 난소로의 교감신경유출(sympathetic outflow)의 증가로 인해 높아진다. 따라서 본 연구에서는 치료제로서의 GTS 투여가 PCO를 유발한 랫드에서 교감신경 활성을 조절할 것이라는 가설을 시험해보고자 하였다. 본 연구에서는 스테로이드로 유발한 PCO에 내재하고 있는 병태생리학적 과정과 연관된 NGF 단백질과 NGF mRNA를 분석함으로써 이루어졌다. PCO가 유발된 랫드에서 EV 대조군은 oil 대조군과 비교하였을 때 유의적으로 높은 NGF mRNA의 발현을 나타내었으며, GTS 투여군은 EV 대조군에 비해 유의적으로 낮은 NGF mRNA의 발현을 나타내었다. 그러나 NGF 단백질은 oil 대조군에 비해 EV 대조군과 GTS 투여군에서도 유의적인 변화를 발견할 수 없었다. 이러한 결과는 EV가 설치류에서 낭종 형성과 무배란을 유발하는 병리학적 단계의 구성요소일 수 있는 난소의 신경향성 단계(neurotrophic state)를 조절한다고 생각할 수 있다.
사람에서의 PCO와 몇몇 측면에서 유사한, 실험적으로 유발된 다낭성난소(polycystic ovary, PCO)는 장기간 작용하는 estradiol valerate (EV)에 의해 유발된다. 랫드에서 스테로이드로 유발한 PCO 모델에서 홍삼 총사포닌의 역할에 대한 우리의 이전연구는 전침이 난소의 nerve growth factor (NGF) 농도를 조절하는 것을 검증하였다. 실제로 PCO와 관련된 난소 기능부전의 병리기전에서 신경성 요소의 관련성은 난소로의 교감신경유출(sympathetic outflow)의 증가로 인해 높아진다. 따라서 본 연구에서는 치료제로서의 GTS 투여가 PCO를 유발한 랫드에서 교감신경 활성을 조절할 것이라는 가설을 시험해보고자 하였다. 본 연구에서는 스테로이드로 유발한 PCO에 내재하고 있는 병태생리학적 과정과 연관된 NGF 단백질과 NGF mRNA를 분석함으로써 이루어졌다. PCO가 유발된 랫드에서 EV 대조군은 oil 대조군과 비교하였을 때 유의적으로 높은 NGF mRNA의 발현을 나타내었으며, GTS 투여군은 EV 대조군에 비해 유의적으로 낮은 NGF mRNA의 발현을 나타내었다. 그러나 NGF 단백질은 oil 대조군에 비해 EV 대조군과 GTS 투여군에서도 유의적인 변화를 발견할 수 없었다. 이러한 결과는 EV가 설치류에서 낭종 형성과 무배란을 유발하는 병리학적 단계의 구성요소일 수 있는 난소의 신경향성 단계(neurotrophic state)를 조절한다고 생각할 수 있다.
Experimental induction of polycystic ovary (PCO) resembling some aspects of human PCO syndrome was produced using the long-acting compound estradiol valerate (EV). Our previous study on the role of Korean red ginseng total saponins (GTS) in a steroid-induced PCO rat model demonstrated that electro-a...
Experimental induction of polycystic ovary (PCO) resembling some aspects of human PCO syndrome was produced using the long-acting compound estradiol valerate (EV). Our previous study on the role of Korean red ginseng total saponins (GTS) in a steroid-induced PCO rat model demonstrated that electro-acupuncture modulates nerve growth factor (NGF) concentration in the ovaries. In fact, the involvement of a neurogenic component in the pathology of PCO-related ovarian dysfunction is preceded by an increase in sympathetic outflow to the ovaries. In the present study, we tested the hypothesis that therapeutic GTS administration modulates sympathetic nerve activity in rats with PCO. This was done by analyzing NGF protein and NGF mRNA expression involved in the pathophysiological process underlying steroid-induced PCO. EV injection resulted in significantly higher ovarian NGF mRNA expression in PCO rats compared to control rats, and PCO ovaries were counteracted by GTS administration with significantly lower expression of NGF mRNA compared to EV treated ovaries. However, NGF protein was unaffected in both EV and GTS treated ovaries compared to control rats. These results indicate that EV modulates the neurotrophic state of the ovaries, which may be a component of the pathological process by which EV induces cyst formation and anovulation in rodents.
Experimental induction of polycystic ovary (PCO) resembling some aspects of human PCO syndrome was produced using the long-acting compound estradiol valerate (EV). Our previous study on the role of Korean red ginseng total saponins (GTS) in a steroid-induced PCO rat model demonstrated that electro-acupuncture modulates nerve growth factor (NGF) concentration in the ovaries. In fact, the involvement of a neurogenic component in the pathology of PCO-related ovarian dysfunction is preceded by an increase in sympathetic outflow to the ovaries. In the present study, we tested the hypothesis that therapeutic GTS administration modulates sympathetic nerve activity in rats with PCO. This was done by analyzing NGF protein and NGF mRNA expression involved in the pathophysiological process underlying steroid-induced PCO. EV injection resulted in significantly higher ovarian NGF mRNA expression in PCO rats compared to control rats, and PCO ovaries were counteracted by GTS administration with significantly lower expression of NGF mRNA compared to EV treated ovaries. However, NGF protein was unaffected in both EV and GTS treated ovaries compared to control rats. These results indicate that EV modulates the neurotrophic state of the ovaries, which may be a component of the pathological process by which EV induces cyst formation and anovulation in rodents.
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문제 정의
, 2005). 따라서 본 연구에서는 랫드에서 EV를 투여하여 PCO를 유발하였을 때 난소의 교감신경분포에 GTS의 투여가 미치는 영향과 NGF mRNA와 NGF 단백질의 발현 및 생성에 대해서도 알아보고자 하였다.
, 2000). 따라서 우리의 이전연구(Pak et al., 2005)에서는 NGF 발현에 대한 GTS 전처치의 역할에 대해 연구했던 반면 본 연구에서는 동일하게 EV로 유발시킨 랫드 PCO 모델에서 NGF 발현에 대해 GTS를 후처치 하였을 때의 역할에 대해 확증해보고자 하였다.
제안 방법
EV를 투여한 랫드의 난소 조직을 적출한 후 Tri reagent(MRC Inc, Montgomery Rd, CIN, USA)를 이용하여 총 RNA를 추출하였다. Superscript one-step reverse transcriptase (Invitrogen, USA)는 추출한 총 RNA 1 mg으로부터 cDNA를 합성하기 위해 사용되었고, Ex Taq polymerase (TaKaRa Korea, Seoul, KOR)를 이용하여 Rat NGF PCR 반응을 수행하였다.
55%). GTS는 생리식염수에 용해시켜 복강주사 하였다.
실험동물은 oil 대조군, EV 대조군 및 홍삼사포닌(GTS) 투여군으로 나누고 각 군마다 7마리씩 배치하였다. Oil 대조군은 sesame oil을 0.2 mL 근육 주사 하였고, EV 대조군은 estradiol valerate (EV)를 4 mg씩 근육주사 하였으며, GTS 투여군은 4 mg의 EV를 근육주사한 다음 60일 후 홍삼사포닌 100 mg/kg을 2일 간격으로 복강 내 주사하였으며 이를 60일 동안 실시하였다.
Rat NGF 특이적 프라이머인 F-5′-CTTCAGCATT CCCTTGACAC-3′, R-5′-TGAGCACACACACGCAGGC-3′, 크기: 592 bp (Lobos E et al., 2005)를 제작하여 PCR을 수행하였으며 PCR 반응 후 생산물은 ethidium bromide가 첨가된 1.5% 아가로스 겔에 전기영동 후 UV를 조사하여 확인하였다.
EV를 투여한 랫드의 난소 조직을 적출한 후 Tri reagent(MRC Inc, Montgomery Rd, CIN, USA)를 이용하여 총 RNA를 추출하였다. Superscript one-step reverse transcriptase (Invitrogen, USA)는 추출한 총 RNA 1 mg으로부터 cDNA를 합성하기 위해 사용되었고, Ex Taq polymerase (TaKaRa Korea, Seoul, KOR)를 이용하여 Rat NGF PCR 반응을 수행하였다. Rat NGF 특이적 프라이머인 F-5′-CTTCAGCATT CCCTTGACAC-3′, R-5′-TGAGCACACACACGCAGGC-3′, 크기: 592 bp (Lobos E et al.
모든 PCR 반응에서 초기 변성 온도와 마지막 신장 온도는 각각 94℃ 5분과 72℃ 5분으로 하였다. 각 밴드의 밀도 측정은 Science lab Image Gauge(FUJI FILM, JAP) 프로그램을 이용하여 수행하였다.
2 mL의 sesame oil (Sigma, USA)에 용해시켜 각 동물에 1회 근육주사 하였다. 그리고 7마리의 랫드는 대조군으로서 sesame oil 0.2 mL를 근육주사 하였다. PCO를 완전하게 유발시키기 위해 주사 60일 후에 실험을 시작하였다.
EV를 투여한 랫드의 난소 조직으로부터 NGF 단백질의 발현을 분석하기 위하여 면역학적 단백질 검출법을 사용하였다. 난소 조직은 150 mM NaCl, 1% NP-40, 50 mM Tris-Cl(pH 7.4), 2 mM Na3VO4, 2 mM Na4P2O7, 50 mM NaF, 2 mM EDTA (pH 7.4)와 단백질분해효소 억제제인 leupeptin과 aprotinin을 첨가한 NP-40 lysis buffer를 이용하여 총 단백질을 추출하였다. 추출한 단백질은 Dc Protein assay kit (BioRad Laboratories, USA)를 이용하여 30 mg 씩 같은 양을 정량하여 실험에 사용하였고 SDS 12%-polyacrylamide겔을 이용 전기영동을 통해 단백질을 분리했다.
핵이 있는 난모세포를 포함하는 난포를 계수한 후 전문적인 병리학자가 분석하였다. 난자 변성이나 과립막 세포의 농축이 하나라도 관찰되면 폐쇄난포로 분류하였으며, 그렇지 않으면 건강하다고 분류하였다. 또한 폐쇄 난포의 형태학적 특성을 과립막 세포 내에서 농축핵이 흩어져 있거나 기저막으로부터 과립막 세포층의 박리, 기저판 (basal lamina)의 균열 및 난포강 내 세포 잔여물의 존재로 하여 관찰하였다.
분리한 단백질은 nitrocellulose막으로 이동시킨 후, 5% skim milk in PBS-T를 이용하여 차단시켰고 PBS-T로 15분간 3번 세척 후, antirabbit NGF 항체(Abcam, UK)를 5% skim milk in PBS-T에1 : 2,500으로 희석하여 넣고 4℃에서 다음날까지 반응시켰다. 다음으로 PBS-T로 15분간 3번 세척하고 HRP (horseradish-peroxidase)가 붙어있는 goat-anti-rabbit 2차 항체(Santa cruz biotechnology Inc, USA)를 5% skim milk in PBS-T에1 : 10,000으로 희석하여 넣고 실온에서 1시간 동안 처리한 후 ECL (Amershamphamacia, UK)을 이용하여 발색시킨 후 현상하였다. 현상 후 나타난 단백질 밴드는 Science lab Image Gauge (FUJI FILM, JAP) 프로그램을 이용, anti-mouse β-actin 항체(Sigma, USA) 밴드를 대조군으로 하여 각 밴드의 밀도를 측정하여 정량하였다.
또한 적출된 난소를 동일한 고정액에 4℃에서 12시간 동안 고정시켰으며 파라핀 포매에 의해 4 μm 두께의 절편으로 제작하여 H&E염색을 실시하여 관찰하였다.
난자 변성이나 과립막 세포의 농축이 하나라도 관찰되면 폐쇄난포로 분류하였으며, 그렇지 않으면 건강하다고 분류하였다. 또한 폐쇄 난포의 형태학적 특성을 과립막 세포 내에서 농축핵이 흩어져 있거나 기저막으로부터 과립막 세포층의 박리, 기저판 (basal lamina)의 균열 및 난포강 내 세포 잔여물의 존재로 하여 관찰하였다.
박 등의 방법(Pak et al., 2005)에 준하여 EV 대조군과 GTS 투여군의 14마리 랫드에 4 mg의 EV (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)를 0.2 mL의 sesame oil (Sigma, USA)에 용해시켜 각 동물에 1회 근육주사 하였다. 그리고 7마리의 랫드는 대조군으로서 sesame oil 0.
본 실험은 전남대학교 동물실험윤리위원회의 승인 하에 표준작업지침서에 따라 수행되었으며 사육실 조건은 23±2℃, 50±5%의 상대습도와 12시간의 명암주기를 유지하고 물과 사료(삼양사료, 대전, 한국)는 자유롭게 섭취하도록 하였다. 실험동물은 oil 대조군, EV 대조군 및 홍삼사포닌(GTS) 투여군으로 나누고 각 군마다 7마리씩 배치하였다. Oil 대조군은 sesame oil을 0.
실험종료 시, 모든 랫드를 chloral hydrate (500 mg/kg)를 복강주사하여 전신마취를 실시한 후 난소를 적출하여 0.1 M sodium cacodylate buffer (pH 7.4)에 고정액 4% paraformaldehyde-4% sucrose를 처치하였다. 또한 적출된 난소를 동일한 고정액에 4℃에서 12시간 동안 고정시켰으며 파라핀 포매에 의해 4 μm 두께의 절편으로 제작하여 H&E염색을 실시하여 관찰하였다.
전기영동을 통한 PCR 생산물의 양은 시각화된 밴드의 밀도를 통해 정량하기 위해 GAPDH 프라이머 F-5′- CCATGGAGAAGGCTGGG-3, R-5′-CAAAGTTGTCATG GATGACC-3′, 크기: 199 bp를 대조군으로 이용하여 수행했다.
4)와 단백질분해효소 억제제인 leupeptin과 aprotinin을 첨가한 NP-40 lysis buffer를 이용하여 총 단백질을 추출하였다. 추출한 단백질은 Dc Protein assay kit (BioRad Laboratories, USA)를 이용하여 30 mg 씩 같은 양을 정량하여 실험에 사용하였고 SDS 12%-polyacrylamide겔을 이용 전기영동을 통해 단백질을 분리했다. 분리한 단백질은 nitrocellulose막으로 이동시킨 후, 5% skim milk in PBS-T를 이용하여 차단시켰고 PBS-T로 15분간 3번 세척 후, antirabbit NGF 항체(Abcam, UK)를 5% skim milk in PBS-T에1 : 2,500으로 희석하여 넣고 4℃에서 다음날까지 반응시켰다.
또한 적출된 난소를 동일한 고정액에 4℃에서 12시간 동안 고정시켰으며 파라핀 포매에 의해 4 μm 두께의 절편으로 제작하여 H&E염색을 실시하여 관찰하였다. 핵이 있는 난모세포를 포함하는 난포를 계수한 후 전문적인 병리학자가 분석하였다. 난자 변성이나 과립막 세포의 농축이 하나라도 관찰되면 폐쇄난포로 분류하였으며, 그렇지 않으면 건강하다고 분류하였다.
현상 후 나타난 단백질 밴드는 Science lab Image Gauge (FUJI FILM, JAP) 프로그램을 이용, anti-mouse β-actin 항체(Sigma, USA) 밴드를 대조군으로 하여 각 밴드의 밀도를 측정하여 정량하였다.
대상 데이터
4일 간격의 성주기를 보이며 체중이 190~210 g인 7주령의 암컷 Sprague-Dawley 랫드 21마리를 샘타코(오산, 한국)에서 구입하였고 실험실 환경적응을 위하여 1주간 예비사육 후 실험을 실시하였다. 본 실험은 전남대학교 동물실험윤리위원회의 승인 하에 표준작업지침서에 따라 수행되었으며 사육실 조건은 23±2℃, 50±5%의 상대습도와 12시간의 명암주기를 유지하고 물과 사료(삼양사료, 대전, 한국)는 자유롭게 섭취하도록 하였다.
GTS는 KT & G 중앙연구원(대전, 한국)에서 제공받았으며 다음과 같은 11가지 주된 배당체 및 ginsenoides를 포함하고 있었다; Rb1 (18.26%), Rb2 (9.07%), Rc (9.65%), Rd (8.24%), Re (9.28%), Rf (3.48%), Rg1 (6.42%), Rg2 (3.62%), Rg3 (4.7%), Ro (3.82%), Ra (2.91%) 및 다른 미미한 ginsenosides (20.55%).
데이터처리
수치는 평균±표준편차로 나타내었다.
측정된 항목의 결과에 대한 통계분석은 Student’s t test와 다중비교를 위한 Bonferroni 검정법을 사용하였다.
이론/모형
EV를 투여한 랫드의 난소 조직으로부터 NGF 단백질의 발현을 분석하기 위하여 면역학적 단백질 검출법을 사용하였다. 난소 조직은 150 mM NaCl, 1% NP-40, 50 mM Tris-Cl(pH 7.
성능/효과
1B). GTS 투여군의 폐쇄황체(corpora lutea)와 백체(corpora albicantia)의 수는 EV 대조군보다 유의적으로 많은 반면 낭포성 난포의 수는 더 적었다. 또한 EV 대조군에 비해 많은 수의 발육 중인 이차난포가 관찰되었다(Fig.
결론적으로, 본 연구에서 GTS의 투여는 난소 내 NGF mRNA의 농도를 유의적으로 감소시켰으며 이는 우리의 이전 연구에서 밝혔던 EV가 랫드에서 난소의 PCO 형태를 유발하며 난소에서의 교감신경의 활성을 조절한다는 결과를 지지해주었다. PCO의 유도를 위한 전달자는 난소 내의 NGF 발현에 의한 교감신경계의 과활성화였으며, GTS는 랫드에서 EV에 의해 유발된 PCO 모델에서 부분적으로 NGF 발현을 조절함을 확인할 수 있었다.
결론적으로, 본 연구에서 GTS의 투여는 난소 내 NGF mRNA의 농도를 유의적으로 감소시켰으며 이는 우리의 이전 연구에서 밝혔던 EV가 랫드에서 난소의 PCO 형태를 유발하며 난소에서의 교감신경의 활성을 조절한다는 결과를 지지해주었다. PCO의 유도를 위한 전달자는 난소 내의 NGF 발현에 의한 교감신경계의 과활성화였으며, GTS는 랫드에서 EV에 의해 유발된 PCO 모델에서 부분적으로 NGF 발현을 조절함을 확인할 수 있었다.
, 2004). 또한 현재의 랫드 PCO 모델에서 난소의 형태가 다발성 중간 크기의 폐쇄난포 및 동난포를 가지고 있음으로 인해 랫드 PCO 모델로서의 타당성을 확증하였다.
면역학적 단백질 검출법에 의해 NGF 단백질이 세 군 모두에서 발견되었으나 군들 사이에서의 NGF 단백질 발현은 유의성 있는 변화를 보이지 않았다(data not shown).
본 연구에서 난소 내 NGF mRNA의 발현은 EV 대조군보다 GTS 투여군에서 유의적으로 낮았다. 그러나 난소 내 NGF 단백질은 EV 대조군과 GTS 투여군에서 oil 대조군에 비해 유의적인 차이점을 발견할 수 없었다.
본 연구에서는 EV를 주사하여 PCO를 유발한 랫드에서 GTS의 투여가 난소의 NGF mRNA 농도를 유의적으로 감소시킴을 확인할 수 있었다. 이는 EV에 의해 유발된 교감 신경 자극의 과활성화가 NGF의 과형성과 함께 우리의 이전 연구에서 동일한 랫드 PCO 모델을 유발했을 때의 면역 조직학적 발현 결과와 관련되어 있다고 생각할 수 있다(Lee et al.
후속연구
, 2003). 따라서 차후에는 EV에 의해 유발된 PCO와 관련된 아드레날린 수용체와 뉴로트로핀 수용체와의 관계에 대한 연구가 필요할 것이다 (Manni et al., 2005).
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
현재 무엇이 관찰될 때, 다낭성난소증후군이라고 정의하고 있는가?
Stein과 Leventhal은 1935년 처음으로 무월경과 다낭성난소를 가지며 다모증과 비만을 동반하는 환자를 다낭성난소증후군(polycystic ovary syndrome, PCOS)이라 설명하였으며(Barria et al., 1993), 현재에 이르러서는 희발월경, 무월경 등과 같은 월경이상에 비만 및 다모증을 동반하며 안드로겐과다혈증, 초음파 등의 검사 시 다낭성난소가 관찰될 때 PCOS로 정의하고 있다(Brawer et al., 1986).
현재 사회에서의 비만의 증가에 따라 PCOS 또한 증가할 것이라 생각하는 근거는?
, 1986). 다낭성난소 증후군은 가임기 여성의 5~10%에서 나타나며(Chen, 1997) 특히 PCOS가 있는 성인 여성 중 50~60%에서 비만이 있다고 보고되었다(Franks, 1995). 따라서 현재 사회에서의 비만의 증가에 따라 PCOS 또한 증가할 것이라 생각되며 PCOS는 과지방증에 의한 인슐린저항성을 가질 뿐 아니라 PCOS 자체에 의한 내인성 인슐린저항성을 가진다고 보고 되고 있어(Brawer et al.
약용 허브와 홍삼사포닌의 기능은?
, 1997), 따라서 이러한 약물치료를 대체하거나 감소시킬 수 있는 대체치료법이 필요한 실정이다. 그 중 약용 허브와 홍삼사포닌(red ginseng total saponins, GTS)은 부분적으로 EV를 처치한 랫드의 난소에서 NGF의 양을 줄일 수 있다고 보고되고 있다(Lee et al., 2003; Pak et al.
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