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문제 정의
- 이에 저자는 수술적 절제 후 방사선 치료가 시행된 간문부 담도암 환자를 대상으로 생존율, 국소 제어율, 재발 양상, 부작용을 평가하여 수술 후 방사선 치료의 효과를 알아보고자 하였다.
제안 방법
- 모든 환자에서 삼차원 입체 조형 방사선 치료계획을 이용하여 수술 후 방사선 치료가 시행되었다. 15 MV X-선을 사용하여 1일 1.8 Gy 또는 2 Gy를 조사하였다. 총 방사선량은 주변의 정상 장기가 받는 방사선량을 고려하여 처방하였으며, 35∼61 Gy(중앙값, 59.
- 급성 치료 부작용은 방사선 치료 기간 중 주 1회 환자 진찰 후 기록된 차트 자료를 바탕으로 EORTC/RTOG Acute radiation morbidity scoring criteria ver. 3.0을 사용하여 평가하였다. 만성 치료 부작용은 치료 종료 후 3개월 이후의 진료 기록을 바탕으로 확인하였다.
- 재발 양상은 간 절제면과 담관장관 접합부, 간 문맥 부위의 재발, 주변 림프절이 재발된 경우를 국소재발로 정의하였다. 또한 환자의 계획용표적체적과 국소 재발 부위를 비교하여, 방사선 조사야 내의 재발인지 조사야 외의 재발인지를 분석하였다.
- 모든 환자에서 삼차원 입체 조형 방사선 치료계획을 이용하여 수술 후 방사선 치료가 시행되었다. 15 MV X-선을 사용하여 1일 1.
- 방사선 치료 후 생존 기간은 수술일로부터 사망일까지로 계산하였으며, 추적 관찰기간은 6∼45개월(중앙값, 14개월)이었다. 수술일로부터 국소 재발이 발생한 기간까지를 무국소진행기간으로 정의하였고, 수술일로부터 국소 재발 또는 전이가 발생한 기간까지를 무진행기간으로 계산하였다. 추적 관찰은 방사선 치료 종료 후 1개월부터 2년까지는 3개월 간격으로 그 이후부터는 6개월 간격으로 외래 추적 관찰하였다.
- 4 Gy)였다. 원발 종양이 있었던 부위와 간문맥 림프절, 간십이지장 림프절, 복강 축 림프절을 임상표적체적으로 하였으며 이에 1 cm의 여유를 더하여 계획용표적체적으로 정하였다. 완전 절제가 시행된 경우 총 45 Gy 또는 50 Gy를 조사받았고, 불완전 절제가 시행된 환자의 경우 원발 종양 부위에 5 Gy 또는 10 Gy를 추가로 조사받았다.
- 최초 재발 양상을 절제연 양성(R1, R2)인 환자와 음성(R0)인 환자군을 나누어 비교하여 보았다. 절제연 양성인 환자 29명 중 15명(52%)에서 국소 재발되었고, 절제연 음성인 환자 9명 중 3명(33%)에서 국소 재발되었으며, chisquare test 상 통계적인 차이는 없었다.
- 수술일로부터 국소 재발이 발생한 기간까지를 무국소진행기간으로 정의하였고, 수술일로부터 국소 재발 또는 전이가 발생한 기간까지를 무진행기간으로 계산하였다. 추적 관찰은 방사선 치료 종료 후 1개월부터 2년까지는 3개월 간격으로 그 이후부터는 6개월 간격으로 외래 추적 관찰하였다. 통계는 SPSS ver.
대상 데이터
- 1998년 1월부터 2008년 3월까지 서울아산병원에서 근치적 또는 고식적 절제술 후 방사선 치료를 시행 받은 총 39명의 환자 중 총 방사선 조사량이 30 Gy 이상이었던 38명의 환자를 대상으로 후향적으로 분석하였다.
- 동시항암화학방사선 치료를 시행받은 환자는 30명(79%)이었다. Capecitabine 1,650 mg/m2을 1일 2회 분할투여한 환자가 15명, Tegafur/uracil 300 mg/m2을 1일 1회 투여한 환자가 10명, 5-FU 375 mg/m2을 방사선 치료 기간 중 4주 간격으로 3일간 2회 투여한 환자가 5명이었다.
- 대상 환자들의 연령은 28∼72세(중앙 연령, 59세)였으며, 남자가 23명 여자가 15명이었다(Table 1).
데이터처리
- 추적 관찰은 방사선 치료 종료 후 1개월부터 2년까지는 3개월 간격으로 그 이후부터는 6개월 간격으로 외래 추적 관찰하였다. 통계는 SPSS ver. 12.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)를 이용하였고, 대상 환자의 생존율 분석은 Kaplan-Meier 법, 단변량 예후 인자 분석은 log-rank 법, 다변량 예후 인자 분석은 Cox 회귀분석을 사용하였다.
성능/효과
- R0 군과 R1 군의 전체 생존율을 비교하여 보았을 때, 2년 전체 생존율은 각각 69%, 41%였고 3년 전체 생존율은 34%, 20%였으나 통계적으로 의미 있는 차이는 없었다(Fig. 3, p=0.307).
- 다변량 분석을 시행한 결과, 종양의 분화도만이 전체 생존율에 유의한 영향을 미치는 예후 인자였다(p=0.003)(Table 4).
- 단변량 분석상 임파선 전이와 종양의 분화도가 전체 생존율에 유의한 예후 인자로 분석되었다(p=0.047, p=0.001)(Table 3). 수술 후 CA 19-9은 무국소진행 생존율에 유의한 예후 인자였다(p=0.
- 방사선 치료 후 생존 기간은 수술일로부터 사망일까지로 계산하였으며, 추적 관찰기간은 6∼45개월(중앙값, 14개월)이었다.
- 방사선량 조사가 55 Gy 미만이었던 환자 16명과 55 Gy 이상이었던 환자 22명의 3년 전체 생존율은 각각 28%, 32%로 통계적 의미는 없었으며(p=0.528), 무국소진행 중앙 생존기간은 각각 14.7개월, 15.6개월이었으나 역시 통계적 의미는 없었다(p=0.333).
- 본 연구에서 모든 환자들의 국소 재발 부위와 방사선 조사야를 비교 분석한 결과, 국소 재발이 발생한 18명 중 17명이 방사선 조사야 내의 국소 재발이었다. 이는 방사선 조사야의 설정은 적절하였으나 조사야 내에서의 국소 제어가 효과적이지 못하였음을 의미한다.
- 22,23) 반면 Glimelius 등24)은 90명의 담도암과 췌장암 환자를 대상으로 5-FU, leucovorin±etoposide와 보조요법을 비교하는 무작위 연구를 진행하여, 항암요법을 시행한 군이 보조요법만 시행한 군에 비하여 4개월의 생존기간 향상을 보고하였지만 객관적으로 측정 가능하지 않은 종양의 경우도 포함하였기 때문에 반응률은 보고되지 않았으며 췌장암 환자들이 포함되었기에 담도암에 대한 성적으로 해석하기에는 어려움이 따른다. 본 연구에서는 79%의 환자에서 동시항암화학요법이 사용되었고, 3년 생존율은 단독방사선치료군이 0%, 동시항암화학요법군은 35%로 나타나, 통계적인 차이는 없었으나(p=0.512) 방사선과 항암제의 복합치료가 좀 더 우수한 결과를 가져올 수 있다는 가능성을 보여주었다. 그러나 본 연구가 후향적 분석이기에 항암제를 사용한 환자 대상이 명확히 정해지지 않았고 항암요법도 다양하게 사용되었기에 항암제 치료의 역할을 객관적으로 평가하기는 어려웠다.
- 이는 수술 후 절제연 양성이지만 거시적인 잔류 병변이 아닌 미세 병변이 있는 환자에서는 부가적인 방사선 치료를 시행함으로써 완전 절제가 이루어진 환자와 대등한 치료 효과를 얻을 수 있었을 가능성, 또는 차이는 존재하지만 환자 수가 적어 통계적인 의미가 관찰되지 않았을 가능성을 시사한다. 본 연구에서는 거시 병변이 있었던 환자를 제외하고 R0인 환자 9명과 R1인 환자 25명을 비교하였을 때 국소재발률이 각각 33%와 52%, 3년 생존율이 34%와 20%로 나타나 통계적인 의미는 없지만(p=0.307) R0군에서 더 우수한 결과를 보였다. 이것은 환자 수가 적어 통계적 의미가 약했을 가능성이 큰 것으로 생각되며 위에 언급한 두 가지 가능성 중 두 번째 가능성에 보다 부합된다고 볼 수 있다.
- 본 연구에서는 기존의 연구들을 참고하여 55 Gy를 기준으로 생존율의 차이를 분석한 결과 3년 전체 생존율이 55 Gy 이상 조사받은 환자에서 더 높게 나타났으나(28% vs. 32%) 통계적인 의미는 없었으며 수술 중 방사선치료를 시행하지 않고 수술 후 외부 방사선 조사만 이루어진 까닭에 방사선량의 범위가 40∼61 Gy여서 방사선량에 따른 치료결과의 차이가 통계적인 의미를 가지기는 어려웠을 것으로 생각된다.
- 2%). 본 연구에서는 수술 단독군과의 비교가 이루어지지 않았고 기존의 연구들과 환자의 특성이 달라 치료 성적을 단순 비교할 수는 없었으나, 기존의 연구들에 비하여 생존율이 좋지 않았던 이유는 예후가 좋지 않은 간문부의 담도암만을 대상으로 하였으며 완전 절제된 경우(R0)가 24%에 불과하였던 점 등이 영향을 미쳤을 것으로 생각된다.
- 001)(Table 3). 수술 후 CA 19-9은 무국소진행 생존율에 유의한 예후 인자였다(p=0.009). 종양의 분화도, 혈관림프절 침범, 수술 후 CA 19-9은 무진행 생존율에 유의한 예후 인자로 나타났다(p=0.
- 이 중 근치적 절제 후 방사선 치료를 받은 군과 받지 않은 군을 비교하였을 때 양 군 모두 중앙생존기간은 20개월, 평균 생존 기간은 23.9±4.0 대 24.5±3.3개월로 통계적인 차이는 없었다.
- 만성 부작용으로는 2명의 환자에서 십이지장 출혈이 발생되었다. 이 환자들의 조사량은 분할선량 2 Gy로 총 방사선 조사량은 60 Gy였으며, 한 명의 환자에서는 십이지장 시작부에서부터 10 cm 길이에 걸쳐서 계획용표적체적에 십이지장이 포함되었고, 다른 한 명의 환자는 3 cm 길이에 걸쳐서 계획용표적체적에 십이지장이 포함되었다. 환자들은 수혈과 궤양에 대한 약물 치료 후에 회복되었다.
- 이러한 소견은 간외 담도암의 예후 인자에 대한 다변량 분석을 시행한 결과에서도 나타났는데 일반적으로 알려진 예후 인자들, 즉 수술 전 T병기, 임파선 전이, performance status, 종양의 위치, 수술적 절제의 정도 중에서4,13,17∼20) 가장 중요한 예후 인자로 생각되는 수술적 절제의 정도가 큰 의미를 가지지 못했고 종양의 분화도만이 생존율에 영향을 미치는 유의한 인자로 나타났다.
- 전체 환자 중 25명에서 치료 실패가 관찰되었고, 그 중 9명에서는 국소 재발만 나타났고 7명은 전이만 관찰되었으며 9명은 국소 재발과 전이가 동시에 나타났다(Table 2). 국소 재발을 보인 18명(47%) 중 11명의 환자는 간 절제면에서 재발하였고, 1명은 담관장관 접합부에서, 4명은 간문부에서 재발하였고, 담관장관 접합부와 주변 임파선에 동시에 재발한 환자가 1명, 간 절제면과 주변 임파선에 동시에 재발한 환자가 1명이었다.
- 1). 전체 환자의 3년 무국소진행 생존율(locoregional progression free survival)은 28%였고 3년 무진행 생존율(progression free survival)은 8%이었다(Fig. 2).
- 009). 종양의 분화도, 혈관림프절 침범, 수술 후 CA 19-9은 무진행 생존율에 유의한 예후 인자로 나타났다(p=0.025, p=0.031, p=0.017).
후속연구
- 가장 중요한 예후 인자로 생각되는 수술적 절제의 정도가 큰 의미를 가지지 못했고 종양의 분화도만이 생존율에 영향을 미치는 유의한 인자로 나타났다. 그러나 본 연구는 환자 수가 적고 후향적 연구라는 제한점이 있어 이것을 의미 있는 결과로 객관화하기는 어렵다.
- 따라서 방사선량을 증가시키거나 방사선 민감제를 사용함으로써 국소 제어율을 높이는 시도가 필요하지만 방사선량을 증가시킬 경우 십이지장과 같은 주변 정상 장기에 조사되는 방사선량도 증가되기 때문에 부작용이 함께 증가될 수 있다. 따라서 세기 변조 방사선 치료나 영상 유도 방사선 치료 등을 이용하여 계획용표적체적의 준비여유를 줄인다면 부작용 문제를 좀 더 개선할 수 있지 않을까 기대한다. 또한 본 연구의 결과가 기존의 보고들에 비하여 비록 성적이 뛰어나지는 않으나 후향적 연구이며 포함된 환자들의 수술 특성을 고려할 때 완전절제 후 시행되는 순수한 의미의 보조적 방사선치료라기 보다는 불완전절제 후의 방사선치료의 결과 분석이 되었을 가능성이 높다고 해석된다.
- 따라서 세기 변조 방사선 치료나 영상 유도 방사선 치료 등을 이용하여 계획용표적체적의 준비여유를 줄인다면 부작용 문제를 좀 더 개선할 수 있지 않을까 기대한다. 또한 본 연구의 결과가 기존의 보고들에 비하여 비록 성적이 뛰어나지는 않으나 후향적 연구이며 포함된 환자들의 수술 특성을 고려할 때 완전절제 후 시행되는 순수한 의미의 보조적 방사선치료라기 보다는 불완전절제 후의 방사선치료의 결과 분석이 되었을 가능성이 높다고 해석된다.
- 본 연구에서는 완전 절제가 시행된 경우와 절제연 양성인 경우에서의 생존율이 유의한 차이를 보이지 않아 방사선 치료의 국소재발 억제 효과가 있었을 가능성을 시사하였으나, 환자수가 적고 수술 단독군과의 비교가 이루어지지 않아 결론을 내리기는 어려웠다. 또한 완전 절제 수술 후 방사선 치료를 시행한 군에서도 높은 국소 재발률을 보여, 향후 항암제와의 병용치료 및 정밀 방사선 치료 등을 통한 국소 제어율을 높이기 위한 연구가 필요하다.
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